一种阿齐沙坦的药物组合物的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片剂及其制备方法。


背景技术：

2.阿齐沙坦（azilsartan）是一种治疗高血压症的血管紧张素ii受体拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素ii与血管平滑肌at1受体的结合而阻断血管紧张素ii的收缩血管作用，从而产生降压作用。阿齐沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂（acei）类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床疗效显著。
3.阿齐沙坦几乎不溶于水，在水中的溶解度小于9μg/ml，难溶性药物在制成药物制剂时，往往需要特殊的处理，提高其体外的溶出速度，保证药物在血液中能达到有效浓度来实现所期望的临床疗效。
4.中国发明专利cn103260605b公开了采用固体分散体技术制备阿齐沙坦组合物的方法。将原料与载体在甲醇中溶解，减压干燥后得到固体分散体粉末，然后与药学上可接受的稀释剂、崩解剂、粘合剂中混合得到相应的组合物。此方法提高了药物在ph4.5介质中的溶出，但是此方法使用到有机溶剂并且工艺比较繁琐，车间大生产危险系数高。
5.中国专利cn104523632a公开了一种利用固体分散技术与增溶剂和吸附剂结合的方法制备阿齐沙坦片剂。将阿齐沙坦溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入聚维酮进行制备，由于二乙二醇单乙基醚是高沸点非常用药用辅料，易导致产品中的溶剂残留，带来安全性问题。
6.中国发明专利cn102895205a公开了一种阿齐沙坦的药物组合物，药物预先微粉化（d90≤12um）与相应辅料混合，粉末直接压片。采用微粉化技术，虽然降低药物粒径，可以提高药物的溶出速度，但是微粉化过程可能会对晶型造成破坏，导致杂质增加（lipeng sui在j.chin.pharm.sci.2014,23(5),302-305指出）。同时，微粉化的原料在贮存过程中，颗粒之间容易团聚，粒径变大，导致不同批次原料之间粒径差异增大，从而影响崩解、溶出度和生物利用度。
7.以上方案均通过对主药进行预处理或与其它组分形成固体分散体的技术来制备阿齐沙坦制剂，虽然能够提高阿齐沙坦的溶出度，但固体分散技术容易导致药物理化性质发生较大改变，可能导致药物在体内的吸收速度过快，造成过度降压与加重不良反应，且药效维持时间较短。单纯对药物微粉化又容易出现药物稳定性不佳的问题。
8.对于高血压病人，提高药物的体内吸收率只是一个方面，还需要采用特定的制剂手段来控制药物的均匀释放，才能实现服药后血压的稳定控制。
9.因此，迫切需要寻找一种既能保证体内药物匀速释放，又能具有优良稳定性的阿齐沙坦片制备方法。


技术实现要素：

10.发明目的：提供一种既能保证体内药物匀速释放，又能具有优良稳定性的阿齐沙坦药物组合物。
11.申请人发现将阿齐沙坦加入由癸酸钠水溶液与甘油明胶形成的凝胶基质中，分散均匀后喷入到含有填充剂与微晶蜡的物料中进行制粒，干燥，再加入崩解剂与润滑剂，压片。能够明显改善阿齐沙坦在消化液中的溶解性，且能达到匀速释放的目标。
12.通过以人工胃液及人工肠液作为介质的体外溶出实验证实，该方案得到的片剂在消化液中的溶解性明显改善，且药物释放速度均一，基本能达到匀速释放的目标。通过加速试验证明适量微晶蜡的加入能够明显改善药物的稳定性。
13.分析其原理，可能为：癸酸钠作为一种肠道渗透促进剂及阴离子表面活性剂，具有很强的亲水性与润湿性，能够明显降低药物的疏水性，改变其在消化液中的溶解性，在水中与甘油明胶形成稳定的凝胶状态，与阿齐沙坦充分结合后，可以控制药物的释放速率，从而达到匀速释放的目标。而微晶蜡作为一种塑性材料，在制剂制备过程中可以降低机械力对主药的破坏，从而起到改善药物稳定性的作用。
14.本发明的技术方案是：一种阿齐沙坦组合物，含有阿齐沙坦20%，癸酸钠 6-10%，甘油明胶（以无水物计，下同）3-9%，填充剂40-62.5%，微晶蜡2-9%，交联聚维酮6-10%，硬脂酸镁0.5-2%。
15.本发明中的甘油明胶由20%甘油、2%明胶加水至100%，并加热形成。
16.本发明所述填充剂，选自乳糖-微晶纤维素复配物，甘露醇-微晶纤维素复配物。
17.本发明中需要用到纯化水作为溶剂，工艺过程中去除，不计入组合物成分。
18.优选的，本发明所述阿齐沙坦组合物，含有阿齐沙坦20%，癸酸钠7-9%，甘油明胶4-8%，填充剂46.8-57.2%，微晶蜡4-6%，交联聚维酮7-9%，硬脂酸镁0.8-1.2%。
19.优选的，本发明所述阿齐沙坦组合物，含有阿齐沙坦20%，癸酸钠8%，甘油明胶6%，填充剂52%，微晶蜡5%，交联聚维酮8%，硬脂酸镁1%。
20.本发明阿齐沙坦组合物的制备方法，包括如下步骤：第一步：将癸酸钠溶解于纯化水中，形成5%（w/w）癸酸钠水溶液，再将甘油明胶加入，搅拌成胶状液体；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的胶状液体中，使用均质机高速搅拌2min，转速10000r/min，使阿齐沙坦均匀分散，得到乳状液体；第三步：将填充剂与微晶蜡加入到流化床制粒机（制造商：重庆英格，型号：wbg-2g）中，设置进风温度60℃，风量40m
³
/h，雾化压力1.5mpa，进液速度12rpm，将第二步制得的乳状液体喷入流化床制粒机中，制得颗粒，要求颗粒水分≤1.5%；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；第六步：对颗粒进行压片，采用7mm浅凹冲模，片剂硬度40-60n。
实施例
[0021][0022]
按技术方案所述制备方法制备1000片，具体步骤如下。
[0023]
第一步：将癸酸钠溶解于纯化水中，形成5%（w/w）癸酸钠水溶液，再将甘油明胶加入，搅拌成胶状液体；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的胶状液体中，使用均质机高速搅拌2min，转速10000r/min，使阿齐沙坦均匀分散，得到乳状液体；第三步：将填充剂与微晶蜡加入到流化床制粒机（制造商：重庆英格，型号：wbg-2g）中，设置进风温度60℃，风量40m
³
/h，雾化压力1.5mpa，进液速度12rpm，将第二步制得的乳状液体喷入流化床制粒机中，制得颗粒，要求颗粒水分≤1.5%；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；第六步：对颗粒进行压片，采用7mm浅凹冲模，片剂硬度40-60n。
[0024]
实施例2：
[0025]
制备1000片制备方法参照实施例1。
[0026]
实施例3：
[0027]
制备1000片制备方法参照实施例1。
[0028]
实施例4：
[0029]
制备1000片制备方法参照实施例1。
[0030]
实施例5：
[0031]
制备1000片制备方法参照实施例1。
[0032]
对比例1：处方中无癸酸钠
[0033]
按如下方案所述制备方法制备1000片。
[0034]
第一步：将甘油明胶加入纯化水中，搅拌至分散均匀；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的含有甘油明胶液体中，使用均质机高速搅拌2min，转速10000r/min，使阿齐沙坦均匀分散，形成分散液；第三步：将填充剂与微晶蜡加入到流化床制粒机（制造商：重庆英格，型号：wbg-2g）中，设置进风温度60℃，风量40m
³
/h，雾化压力1.5mpa，将第二步制得的分散液喷入流化床制粒机中，制得颗粒，要求颗粒水分≤1.5%；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；第六步：对颗粒进行压片，采用7mm浅凹冲模，片剂硬度40-60n。
[0035]
对比例2：处方中无甘油明胶
[0036]
按如下方案所述制备方法制备1000片。
[0037]
第一步：将癸酸钠溶解于纯化水中，形成5%（w/w）癸酸钠水溶液；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的癸酸钠水溶液中，使用均质机高速搅拌2min，转速10000r/min，使阿齐沙坦均匀分散于癸酸钠水溶液中，形成分散液；第三步：将填充剂与微晶蜡加入到流化床制粒机（制造商：重庆英格，型号：wbg-2g）中，设置进风温度60℃，风量40m
³
/h，雾化压力1.5mpa，进液速度12rpm，将第二步制得的分散液喷入流化床制粒机中，制得颗粒，要求颗粒水分≤1.5%；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；第六步：对颗粒进行压片，采用7mm浅凹冲模，片剂硬度40-60n。
[0038]
对比例3：处方中无微晶蜡
[0039]
按如下方案所述制备方法制备1000片。
[0040]
第一步：将癸酸钠溶解于纯化水中，形成5%（w/w）癸酸钠水溶液，再将甘油明胶加入，搅拌成胶状液体；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的胶状液体中，使用均质机高速搅拌2min，转速10000r/min，使阿齐沙坦均匀分散，得到乳状液体；第三步：将填充剂加入到流化床制粒机（制造商：重庆英格，型号：wbg-2g）中，设置进风温度60℃，风量40m
³
/h，雾化压力1.5mpa，进液速度12rpm，将第二步制得的乳状液体喷入流化床制粒机中，制得颗粒，要求颗粒水分≤1.5%；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；第六步：对颗粒进行压片，采用7mm浅凹冲模，片剂硬度40-60n。
[0041]
对比例4：
[0042]
按技术方案所述制备方法制备1000片。
[0043]
对比例5：
[0044]
按技术方案所述制备方法制备1000片。
[0045]
试验例1：释放度研究分别测定实施例1-5及对比例1-5产品在人工胃液及人工肠液中的释放度，结果记录于表1。
[0046]
仪器名称：全自动溶出测试系统仪器品牌：sotax测试方法：参考美国药典溶出度测定法，流通池法，开环。
[0047]
溶出介质：人工胃液，人工肠液。
[0048]
人工胃液：取稀盐酸16.4ml，加水800ml与胃蛋白酶10g加水稀释至1000ml；其中稀盐酸是234ml浓盐酸加水稀释至1000ml，得9.5%~10.5%的稀盐酸。
[0049]
人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g加水500ml使溶解，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节ph至6.8；取胰酶10g，加水适量使溶解，加水稀释至1000ml,即得。
[0050]
取样时间：2h，4h，6h，8h，10h（人工胃液测试第1-2h，人工肠液测试第2-10h）。
[0051]
转速：50rpm。
[0052]
测试方法：hplc色谱法。
[0053]
检测波长：250nm。
[0054]
对照品溶液制备：精密称取阿齐沙坦对照品约10mg，置200ml量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
[0055]
表1实施例1-5及对比例1-5产品释放度检测结果
[0057]
图1 实施例1-5及对比例1-5产品释放度对比图表1数据与图1说明：采用本发明技术方案制备的实施例1-5的阿齐沙坦片在人工胃液与人工肠液中的释放行为基本呈线性状态，且最终释放完全；而对比例1无法无完全释放，对比例2、4、5所得阿齐沙坦片的释放行为均难以达到线性状态，而且存在释放不完全的问题。说明采用该技术方案中6-10%用量的癸酸钠，3-9%用量的甘油明胶的加入能够维持药物在人工胃液与人工肠液中的稳定释放，达到持久起效的目的。
[0058]
试验例2：稳定性研究将实施例1-5、对比例1-5产品分别铝塑包装，每个样品铝塑10板，包装规格12片/板，置于加速稳定性考察箱中，考察条件为温度40℃，湿度75%，分别于第1、2、3、6月末取样，每个时间点取样2板，测定有关物质（货架期标准要求总杂≤1.5%），结果见表2。
[0059]
表2 实施例1-5及对比例1-5产品总杂/%测定结果
[0060]
表2数据说明：在加速稳定性试验中，采用本发明技术方案制备的实施例1-5、对比例1-2产品有关物质增长速度均明显慢于对比例3-5产品，即实施例1-5、对比例1-2产品稳定性明显优于对比例3-5产品，说明采用该技术方案中2-9%用量范围微晶蜡的加入能够明显改善阿齐沙坦片的稳定性，减少药物降解产生的杂质对患者健康的的不良影响。

技术特征：
1.一种阿齐沙坦的药物组合物,其特征在于含有阿齐沙坦20%，癸酸钠6-10%，甘油明胶3-9%，填充剂40-62.5%，微晶蜡2-9%，交联聚维酮6-10%，硬脂酸镁0.5-2%。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿齐沙坦组合物，含有阿齐沙坦20%，癸酸钠7-9%，甘油明胶4-8%，填充剂46.8-57.2%，微晶蜡4-6%，交联聚维酮7-9%，硬脂酸镁0.8-1.2%。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿齐沙坦组合物，含有阿齐沙坦20%，癸酸钠8%，甘油明胶6%，填充剂52%，微晶蜡5%，交联聚维酮8%，硬脂酸镁1%。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于甘油明胶由20%甘油、2%明胶加水至100%，并加热形成。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂，选自乳糖-微晶纤维素复配物，甘露醇-微晶纤维素复配物。6.制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于：第一步：将癸酸钠溶解于纯化水中，形成癸酸钠水溶液，再将甘油明胶加入，搅拌成胶状液体；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的胶状液体中，使用均质机高速搅拌使阿齐沙坦均匀分散，得到乳状液体；第三步：将填充剂与微晶蜡加入到流化床制粒机，将第二步制得的乳状液体喷入流化床制粒机中，制得颗粒；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，混合均匀；第六步：对颗粒进行压片。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：第一步：将癸酸钠溶解于纯化水中，形成5%（w/w）癸酸钠水溶液，再将甘油明胶加入，搅拌成胶状液体；第二步：将阿齐沙坦加入第一步制得的胶状液体中，使用均质机高速搅拌2min，转速10000r/min，使阿齐沙坦均匀分散，得到乳状液体；第三步：将填充剂与微晶蜡加入到流化床制粒机中，设置进风温度60℃，风量40m
³
/h，雾化压力1.5mpa，进液速度12rpm，将第二步制得的乳状液体喷入流化床制粒机中，制得颗粒，要求颗粒水分≤1.5%；第四步：颗粒使用1.0mm孔径筛网整粒；第五步：将交联聚维酮和硬脂酸镁加入到整粒后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；第六步：对颗粒进行压片，采用7mm浅凹冲模，片剂硬度40-60n。

技术总结
本发明涉及一种阿齐沙坦药物组合物及其制备方法，具体含有阿齐沙坦20%，癸酸钠6-10%，甘油明胶3-9%，填充剂40-62.5%，微晶蜡2-9%，交联聚维酮6-10%，硬脂酸镁0.5-2%。本发明的阿齐沙坦药物组合物既能保证体内药物匀速释放，同时又具有优良稳定性，实现服药后血压的稳定控制。制。制。


技术研发人员：杨德斌 张友凯 郝宪宵
受保护的技术使用者：迪沙药业集团有限公司
技术研发日：2023.04.20
技术公布日：2023/7/18