超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型

1.本发明涉及生物技术领域，具体地说，是一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型。


背景技术：

2.在精准医学和信息化的双重时代背景下，利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，并结合临床、行为、生理和环境参数等信息进行大数据分析，指导个体化治疗已成为大势所趋。目前，相关研究者已建立许多预测模型用于预测肿瘤行为事件、手术并发症及患者预后。serenari等基于肝脏硬度测量建立了综合并发症指数(comprehensive complication index，cci)预测肝细胞癌肝切除术后严重并发症的发生(auc＝0.797)(serenari m，han k-h，ravaioli f，et al.a nomogram based on liver stiffness predicts postoperative complications in patients with hepatocellular carcinoma[j].j hepatol，2020，73(4)：855-62.)。一项基于fdg pet/ct代谢参数建立的cplcp模型能够精准预测肝细胞癌肝移植受者的肿瘤复发率，且不同时间点的auc值均高于米兰标准和ucsf标准。此外，公开号为cn113930495a的专利申请基于药物代谢酶和转运体(dmet)plus芯片，筛选影响他克莫司代谢的药物基因组标志物，并结合临床特征建立预测他克莫司初始剂量的预测模型，指导肝移植术后他克莫司的个体化用药。
[0003]
然而，迄今为止尚无针对肝细胞癌肝移植术后免疫抑制剂疗效的预测模型。本团队旨在填补这一研究领域的空白，精准指导肝细胞癌肝移植术后免疫抑制剂的选择，具有极大的临床和研究意义。
[0004]
近年来，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mtor)抑制剂如西罗莫司和依维莫司被推荐用于肝细胞癌肝移植术后，同时发挥抗排斥和抗肿瘤作用。silver研究发现，肝细胞癌肝移植后西罗莫司使用大于3个月的患者术后5年生存率显著高于小于3个月组患者(80％vs 67％)，并推荐mtor抑制剂作为肝细胞癌肝移植术后受者首选免疫抑制剂。mtor是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节细胞生长、增殖、代谢和血管生成等过程，以mtor复合物1(mtorc1)和mtor复合物2(mtorc2)的催化亚基形式存在，接收上游胰岛素、营养物质和生长因子等信号后，通过调控蛋白质合成来促进细胞的增殖、生长和能量代谢等。申请人所在团队分析了240例肝细胞癌肝移植患者免疫抑制剂方案与预后的关系，发现高危复发的患者可以从西罗莫司免疫抑制方案中显著获益，而低危复发的患者无明显获益(ling s，feng t，zhan q，et al.sirolimus-based immunosuppression improves outcomes in liver transplantation recipients with hepatocellular carcinoma beyond the hangzhou criteria[j].ann transl med，2020，8(4)：80.)。
[0005]
部分肝细胞癌肝移植受者无法从术后服用西罗莫司中显著获益。结节性硬化症蛋白复合物1(tuberous sclerosis complex 1，tsc1)作为mtor信号通路的负性调控因子，是重要的肿瘤抑制蛋白。申请人所在团队前期发现肿瘤组织中tsc1低表达的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者能从术后西罗莫司中获得生存益处(总体生存率：p＝0.006；无复发生存
率：p＝0.046)。然而，tsc1高表达的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者术后服用西罗莫司，并不能延长生存率(ye q，ling s，jiang g，et al.sirolimus-based immunosuppression improves the prognosis of liver transplantation recipients with low tsc1/2 expression in hepatocellular carcinoma beyond the milan criteria[j].eur j surg oncol，2021，47(10)：2533-42.)。e2f7作为属于经典e2f转录因子家族的一员，在细胞周期、dna损伤修复、基因组稳定性方面具有重要的调节作用。在肝细胞癌中，e2f7的表达与患者预后呈负相关，e2f7可通过akt1/cyclin d1通路促进细胞周期进展及增殖活性。申请人所在团队先前的研究结果表明，e2f7低表达的肝细胞癌肝移植受者能从术后西罗莫司中获得总体生存率益处(p＝0.015)，而e2f7高表达的肝细胞癌肝移植受者并不能从术后西罗莫司中获益。并且e2f7/hif-1α反馈环可介导mtor抑制剂耐药(ling s，zhan q，jiang g，et al.e2f7 promotes mammalian target of rapamycin inhibitor resistance in hepatocellular carcinoma after liver transplantation[j].am j transplant，2022.)。
[0006]
关于超米兰标准的肝细胞癌肝移植术后西罗莫司疗效预测模型及其个体化应用目前还没见报道。


技术实现要素：

[0007]
申请人团队将基于先期的研究成果，联合e2f7和tsc1以及临床病理指标，构建超米兰标准的肝细胞癌肝移植术后西罗莫司的疗效预测模型，精准筛选西罗莫司受益人群，建立移植术后西罗莫司的个体化用药方案，指导临床精准用药。
[0008]
在浙江大学医学院附属第一医院和树兰(杭州)医院回顾性收集2015至2019年期间肝细胞癌肝移植受者的临床病理学资料和肝细胞癌标本。利用肝细胞癌标本进行免疫组化染色检测肝细胞癌组织中e2f7和tsc1的表达水平，并依据其表达水平构建免疫组化联合评分。根据不同免疫组化联合评分分成亚组，并进行kaplan-meier分析、单因素和多因素cox回归分析不同亚组中服用西罗莫司对超米兰标准肝细胞癌肝移植受者预后的影响。利用受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve，auc)和综合判别改善指数(integrated discrimination improvement，idi)，比较在单指标和免疫组化联合评分筛选出的西罗莫司受益人群中，西罗莫司对预后的区分度和预测结局变量发生的性能。
[0009]
本发明的具体技术方案如下：
[0010]
本发明提供了一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型，所述疗效预测模型以生物标志物e2f7和tsc1作为输入变量；所述疗效预测模型的公式为免疫组化联合评分，
[0011]
其中，免疫组化检测肝细胞癌组织样本，将肝细胞癌细胞蛋白染色，将蓝色为阴性染色定义为0分，浅黄色为弱阳性染色定义为1分，棕黄色为中阳性染色定义为2分，深棕色为强阳性染色定义为3分；对阳性细胞占组织的面积百分比评分时，阳性细胞面积占比＜25％定义为1分，25％≤阳性细胞面积占比＜50定义为2分，50％≤阳性面积占比＜75％定义为3分，阳性面积占比≥75％定义为4分；对染色强度的评分和对阳性细胞占组织的面积百分比评分的乘积作为免疫组化评分，评分大于等于8分的为高表达，小于等于8分的为低
表达；
[0012]
当生物标志物e2f7和tsc1均低表达时，免疫组化联合评分定义为0分；当生物标志物e2f7和tsc1二者中一个低表达，另一个高表达时，免疫组化联合评分定义为1分；当e2f7和tsc1二者均高表达时，免疫组化联合评分定义为2分；
[0013]
免疫组化联合评分得分为0-1分的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者服用西罗莫司的疗效效果好。
[0014]
本发明还提供了一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测装置，所述疗效预测装置包括：获取单元，用于获取待测样本中生物标志物e2f7和tsc1的数据；
[0015]
处理单元，用于将生物标志物e2f7和tsc1的数据输入预测模型中，获得待测样本的预测结果；
[0016]
所述预测模型为所述的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型；
[0017]
所述预测结果为超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测结果。
[0018]
本发明还提供了一种用于预测超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效的产品，包括检测生物标志物e2f7和tsc1表达量的试剂。
[0019]
所述试剂包括与所述生物标志物e2f7和tsc1基因特异性结合的引物或探针；与所述生物标志物e2f7和tsc1蛋白特异性结合的抗体、肽、适配体或化合物。所述产品包括试剂盒、核酸膜条或芯片。
[0020]
本发明还提供了一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测系统，所述疗效预测系统包括所述的产品，所述疗效预测系统还包括根据生物标志物e2f7和tsc1的表达量计算肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测结果的计算装置。
[0021]
具体的，所述计算肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测结果包括免疫组化联合评分，
[0022]
其中，免疫组化检测肝细胞癌组织样本，将肝细胞癌细胞蛋白染色，将蓝色为阴性染色定义为0分，浅黄色为弱阳性染色定义为1分，棕黄色为中阳性染色定义为2分，深棕色为强阳性染色定义为3分；对阳性细胞占组织的面积百分比评分时，阳性细胞面积占比＜25％定义为1分，25％≤阳性细胞面积占比＜50定义为2分，50％≤阳性面积占比＜75％定义为3分，阳性面积占比≥75％定义为4分；对染色强度的评分和对阳性细胞占组织的面积百分比评分的乘积作为免疫组化评分，评分大于等于8分的为高表达，小于等于8分的为低表达；
[0023]
当生物标志物e2f7和tsc1均低表达时，免疫组化联合评分定义为0分；当生物标志物e2f7和tsc1二者中一个低表达，另一个高表达时，免疫组化联合评分定义为1分；当e2f7和tsc1二者均高表达时，免疫组化联合评分定义为2分；
[0024]
免疫组化联合评分得分为0-1分的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者服用西罗莫司的疗效效果好。
[0025]
本发明还提供了一种用于预测西罗莫司治疗效果的方法，使用所述超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型进行预测。
[0026]
本发明的有益效果：
[0027]
(1)本发明首次对中国超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者肝细胞癌组织的生物标志物表达水平对西罗莫司疗效的影响进行了深入、全面的评估。发现肝细胞癌组织e2f7和tsc1蛋白的表达水平与移植术后西罗莫司的疗效显著相关，有望成为西罗莫司疗效预测的蛋白标志物。因此，本发明还提供了肝细胞癌组织生物标志物e2f7和tsc1免疫组化联合评分，并将其纳入西罗莫司疗效评价体系。
[0028]
(2)基于本发明可制定肝细胞癌肝移植受者术后西罗莫司个体化用药方案，使用药指导系统更加精准。特别是精准筛选西罗莫司受益人群，并建议此人群术后服用西罗莫司。这将显著降低移植术后肿瘤的复发风险和保护肾功能，延长受者的预后。
附图说明
[0029]
图1为移植受者的筛选流程图。
[0030]
图2为对受者肝细胞癌标本进行免疫组化染色检测e2f7和tsc1的表达水平图。
[0031]
图3为西罗莫司对预后的kaplan-meier生存分析图。其中，a为e2f7低表达的移植受者；b为e2f7高表达的移植受者。
[0032]
图4为西罗莫司对预后的kaplan-meier生存分析图。a为tsc1低表达的移植受者；b为tsc1低表达的移植受者。
[0033]
图5为西罗莫司对预后的kaplan-meier生存分析图。a为免疫组化联合评分为0分的移植受者；b为免疫组化联合评分为1分的移植受者。
[0034]
图6为西罗莫司对预后的kaplan-meier生存分析图。a为免疫组化联合评分为0至1分的西罗莫司组移植受者与免疫组化联合评分为0至2分的对照组移植受者相比较；b为免疫组化联合评分为2分的西罗莫司组移植受者与免疫组化联合评分为0至2分的对照组移植受者相比较。
[0035]
图7为分别在e2f7、tsc1低表达以及免疫组化联合评分为0至1分的移植受者中，描绘不同时间点下，西罗莫司预测预后的受试者工作特征曲线。
[0036]
图8为肝细胞癌肝移植受者术后西罗莫司的个体化方案。
具体实施方式
[0037]
实施例1
[0038]
1资料
[0039]
1.1临床资料
[0040]
纳入2015年1月至2019年12月浙江大学医学院附属第一医院和树兰(杭州)医院的149例肝细胞癌肝移植受者。
[0041]
1.2纳入标准
[0042]
(1)18岁以上患者；
[0043]
(2)首次接受肝脏移植的患者；
[0044]
(3)移植术后生存≥30天；
[0045]
(4)门静脉癌栓程式分期为1-2期且afp≤100ng/ml。
[0046]
1.3排除标准
[0047]
(1)多器官联合移植；
[0048]
(2)西罗莫司使用初始时间在死亡前30天内；
[0049]
(3)西罗莫司使用初始时间在肝细胞癌复发前30天内或复发后；
[0050]
(4)移植术后病理诊断为非肝细胞癌；
[0051]
(5)临床资料信息不完整。
[0052]
1.4伦理声明
[0053]
均获得所有供体和受体本人或者亲属知情同意。该研究获得了浙江大学医学院附属第一医院和树兰(杭州)医院伦理委员会的批准。实验按照《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准执行。
[0054]
移植受者的筛选流程图如图1所示。
[0055]
2方法
[0056]
2.1干预
[0057]
所有患者都接受了原位肝移植，在切除原有肝脏后，在受者的解剖位置放置一个健康的肝脏。肝移植患者的抗排斥方案包括以西罗莫司为基础的免疫抑制方案和不含西罗莫司的免疫抑制剂方案。
[0058]
在所有移植受者中，巴利昔单抗(20mg)在手术前2小时内和手术后第4天定期给药。术中给予甲基泼尼松龙(500mg)。在术后早期实施了基于他克莫司/环孢菌素a+麦考酚酯(不含西罗莫司)的免疫抑制方案。在西罗莫司组中，西罗莫司通常在移植后30-45天施用，因为它可能不利于伤口愈合。西罗莫司的血药浓度稳定在4-10ng/ml。在西罗莫司起始时，钙调神经磷酸酶抑制剂(cni)剂量减少到一半，并在达到西罗莫司目标水平时撤回。对照组继续给予他克莫司/环孢菌素a，并根据肝功能和血液免疫抑制剂浓度调整剂量。两组都使用霉酚酸酯。
[0059]
2.2数据和样本收集
[0060]
在术前记录受试者的人口学、体重、身高、bmi指数、西罗莫司使用时间等基本信息，血红蛋白(hb)、白蛋白(alb)、总胆红素(tb)、甲胎蛋白(afp)、国际标准化比值(inr)、meld评分、child-pugh评分等实验室生化指标。并在移植术后获取肝脏标本，受体肝组织取自移植时切除的病变肝脏。记录肝脏病理诊断信息，如肿瘤最大直径、肿瘤结节数目、肿瘤直径总和、血管侵犯、淋巴结转移等。供体肝组织来源于肝脏病理检查，这是评价供肝质量的常规手段。
[0061]
2.3免疫组化联合评分
[0062]
首先，将移植术后获取的肝细胞癌组织标本，制作成直径为2mm的组织芯片。利用免疫组化染色的方法，对肝细胞癌组织芯片进行染色、封闭、脱水、封片、扫描，并用olympus image viewer软件观察。设置深棕色为强阳性(3分)，棕黄色为中阳性(2分)，浅黄色为弱阳性(1分)，蓝色为阴性(0分)，同时计算各个组织的强阳性、中阳性、弱阳性及阴性的面积。面积占比分为＜25％(1分)，25％≤面积占比＜50％(2分)，50％≤面积占比＜75％(3分)和≥75％(4分)4个等级。免疫反应评分(irs)反应组织蛋白表达强度。通过将4个分级的染色强度与4个分级的阳性细胞百分比相乘来测定irs。因此，获得了从0至12分的irs评分。将e2f7和tsc1的irs评分＜8分，分别定义为低表达；将e2f7和tsc1的irs评分≥8分，分别定义为高表达。当e2f7和tsc1均低表达时，免疫组化联合评分定义为0分；当e2f7和tsc1二者其一低表达，另一高表达时，免疫组化联合评分定义为1分；当e2f7和tsc1二者均高表达时，免疫组
化联合评分定义为2分。
[0063]
2.4 kaplan-meier生存分析及模型开发
[0064]
对e2f7和tsc1不同表达水平以及不同免疫组化联合评分的超米兰标准肝细胞癌肝移植受者进行kaplan-meier生存分析。对不同人群，分别分析西罗莫司对预后的影响，并绘制kaplan-meier生存曲线，精确筛选出西罗莫司受益人群。并对不同免疫组化联合评分的超米兰标准肝细胞癌肝移植受者进行单因素和多因素cox回归分析，确定预后的独立预测因子。
[0065]
2.5模型评价
[0066]
本文使用两种方法对基于e2f7或tsc1或免疫组化联合评分构建的西罗莫司疗效预测模型进行了评价。首先，利用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，roc)下面积(area under the curve，auc)评价模型对训练集和验证集移植受者预后优劣的区分能力。
[0067]
2.6统计分析
[0068]
采用单因素和多因素cox回归分析研究术前临床因素和术后病理信息与移植受者预后的相关性。采用r软件进行统计学分析。p＜0.05为有统计学意义。
[0069]
3结果
[0070]
3.1临床信息
[0071]
收集移植受者术前28天内的临床资料，包括性别、体重、西罗莫司使用时间和生化指标如afp等，以及病理指标如肿瘤最大直径等。一共纳入149受者，均值年龄52.29岁(42.59-61.99岁)，其中包含139名男性和10名女性；平均随访时间为1020.8天。表1显示了西罗莫司组和对照组之间的临床基线资料平衡。
[0072]
表1 149例患者的基线资料
[0073]
[0074][0075]
注：bmi，体重质量指数。
[0076]
3.2免疫组化联合评分与西罗莫司获益程度的相关性
[0077]
图2显示了肝细胞癌组织e2f7和tsc1免疫组化染色情况。38名受者免疫组化联合评分为0分，61名受者免疫组化联合评分为1分，50名受者免疫组化联合评分为2分。e2f7筛选出60名西罗莫司受益人群(图3a-b)。tsc1筛选出77名西罗莫司受益人群(图4a-b)。
[0078]
图5显示了西罗莫司可显著改善联合评分为0分和1分移植受者的预后(p＝0.042；p＝0.026)；图6a显示了相较于联合评分为0至2分的对照组移植受者，联合评分为0-1分的西罗莫司组移植受者总体生存率更加(n＝199，p＝0.0048)。图6b显示了相较于联合评分为0至2分的对照组移植受者，联合评分为2分的西罗莫司组移植受者总体生存率无显著差异(n＝99，p＝0.84)。表2显示了在免疫组化联合评分为0至1分的移植受者中，西罗莫司、肿瘤分化程度和bmi指数是预后的独立预测因子。表3显示了在免疫组化联合评分为2分的移植受者中，仅肿瘤分化程度和bmi指数是预后的独立预测因子。
[0079]
表2对irs为0至1分的移植受者，进行总生存率相关的单因素和多因素cox回归分析
[0080][0081]
注：meld，终末期肝病模型；hr，风险比。
[0082]
表3对irs为2分的移植受者，进行总生存率相关的单因素和多因素cox回归分析
[0083][0084]
注：meld，终末期肝病模型；hr，风险比。
[0085]
3.3模型评价
[0086]
图7显示了不同时间点下，分别依靠e2f7和tsc1单指标以及免疫组化联合评分筛选出的西罗莫司受益人群中，西罗莫司预测预后的auc值无显著差异。相较于e2f7和tsc1，在免疫组化联合评分筛选得出的受益人群中，西罗莫司预测生存状态的综合判别改善指数分别提高了8.03％和0.4％(具体计算公式与方法参见网页：
[0087]“https://blog.csdn.net/fjsd155/article/details/87696981”)。
[0088]
3.4西罗莫司个体化应用方案
[0089]
图8显示为超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的个体化应用方案。基于上述结果，优先推荐免疫组化联合评分为0-1分的超米兰标准肝细胞癌肝移植受者术后服用西罗莫司；当免疫组化联合评分为2分时，不优先推荐术后服用西罗莫司。
[0090]
综上所述，相较于单指标e2f7和tsc1，免疫组化联合评分精准筛选出的西罗莫司受益人群分别提高了26.2％和14.8％，同时受益人群的预后无显著差异。

技术特征：
1.一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型，其特征在于，所述疗效预测模型以生物标志物e2f7和tsc1作为输入变量；所述疗效预测模型的公式为免疫组化联合评分，其中，免疫组化检测肝细胞癌组织样本，将肝细胞癌细胞蛋白染色，将蓝色为阴性染色定义为0分，浅黄色为弱阳性染色定义为1分，棕黄色为中阳性染色定义为2分，深棕色为强阳性染色定义为3分；对阳性细胞占组织的面积百分比评分时，阳性细胞面积占比＜25％定义为1分，25％≤阳性细胞面积占比＜50定义为2分，50％≤阳性面积占比＜75％定义为3分，阳性面积占比≥75％定义为4分；对染色强度的评分和对阳性细胞占组织的面积百分比评分的乘积作为免疫组化评分，评分大于等于8分的为高表达，小于等于8分的为低表达；当生物标志物e2f7和tsc1均低表达时，免疫组化联合评分定义为0分；当生物标志物e2f7和tsc1二者中一个低表达，另一个高表达时，免疫组化联合评分定义为1分；当e2f7和tsc1二者均高表达时，免疫组化联合评分定义为2分；免疫组化联合评分得分为0-1分的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者服用西罗莫司的疗效效果好。2.一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测装置，其特征在于，所述疗效预测装置包括：获取单元，用于获取待测样本中生物标志物e2f7和tsc1的数据；处理单元，用于将生物标志物e2f7和tsc1的数据输入预测模型中，获得待测样本的预测结果；所述预测模型为权利要求1所述的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型；所述预测结果为超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测结果。3.一种用于预测超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效的产品，其特征在于，包括检测生物标志物e2f7和tsc1表达量的试剂。4.如权利要求3所述的产品，其特征在于，所述试剂包括与所述生物标志物e2f7和tsc1基因特异性结合的引物或探针；与所述生物标志物e2f7和tsc1蛋白特异性结合的抗体、肽、适配体或化合物。5.如权利要求3或4所述的产品，其特征在于，所述产品包括试剂盒、核酸膜条或芯片。6.一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测系统，其特征在于，所述疗效预测系统包括权利要求3或4所述的产品，所述疗效预测系统还包括根据生物标志物e2f7和tsc1的表达量计算肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测结果的计算装置。7.如权利要求6所述的疗效预测系统，其特征在于，所述计算肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测结果包括免疫组化联合评分，其中，免疫组化检测肝细胞癌组织样本，将肝细胞癌细胞蛋白染色，将蓝色为阴性染色定义为0分，浅黄色为弱阳性染色定义为1分，棕黄色为中阳性染色定义为2分，深棕色为强阳性染色定义为3分；对阳性细胞占组织的面积百分比评分时，阳性细胞面积占比＜25％定义为1分，25％≤阳性细胞面积占比＜50定义为2分，50％≤阳性面积占比＜75％定义为3分，阳性面积占比≥75％定义为4分；对染色强度的评分和对阳性细胞占组织的面积百分比评分的乘积作为免疫组化评分，评分大于等于8分的为高表达，小于等于8分的为低表达；当生物标志物e2f7和tsc1均低表达时，免疫组化联合评分定义为0分；当生物标志物
e2f7和tsc1二者中一个低表达，另一个高表达时，免疫组化联合评分定义为1分；当e2f7和tsc1二者均高表达时，免疫组化联合评分定义为2分；免疫组化联合评分得分为0-1分的超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者服用西罗莫司的疗效效果好。8.一种用于预测西罗莫司治疗效果的方法，其特征在于，使用权利要求1所述超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型进行预测。

技术总结
本发明公开了一种超米兰标准的肝细胞癌肝移植受者西罗莫司的疗效预测模型，涉及生物技术领域。本发明发现肝细胞癌组织E2F7和TSC1蛋白的表达水平与移植术后西罗莫司的疗效显著相关，有望成为西罗莫司疗效预测的蛋白标志物。因此，本发明还提供了肝细胞癌组织生物标志物E2F7和TSC1免疫组化联合评分，并将其纳入西罗莫司疗效评价体系。基于本发明可制定肝细胞癌肝移植受者术后西罗莫司个体化用药方案，使用药指导系统更加精准。特别是精准筛选西罗莫司受益人群，并建议此人群术后服用西罗莫司。这将显著降低移植术后肿瘤的复发风险和保护肾功能，延长受者的预后。延长受者的预后。延长受者的预后。


技术研发人员：徐骁 张琳成 凌孙彬 詹启帆 叶茜薇 邵初晓 单巧南 许圣均
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：2023.03.02
技术公布日：2023/7/19