一种药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是一种临床上应用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状的药物。其主要成分为对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏。其中对乙酰氨基酚具有解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴奋药，能增强对乙酰氨基酚的解热镇痛效果，并能减轻其他药物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能竞争性阻断h1受体而产生抗过敏作用，同时还可消除或减轻鼻塞、打喷嚏、流鼻涕以及各种过敏症状，并具有镇静作用。
3.因药物自身的一些副作用和生产工艺的限制，使得临床用药受到一定影响。
4.对乙酰氨基酚结构中有酰胺基，易水解，压片过程中易产生黏性物质，造成压片困难。且对乙酰氨基酚由于温度、湿度、光照等环境条件的变化会产生各类降解产物，如对氨基酚、醋酸等物质，导致制剂的有关物质增多，容易产生不良反应。尤其是对氨基酚，其为对乙酰氨基酚的毒性降解产物，对人体有着严重的蓄积毒性。
5.马来酸氯苯那敏在处方中含量少，其在处方中的含量与对乙酰氨基酚的比例为1:250，现有的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂小剂量成分很难达到含量均匀度合格状态，影响药物效果，产生不良反应。
6.现有的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂存在溶出性能差、生物利用度低、起效慢的问题，直接影响临床疗效。
7.现有技术公开的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂，辅料种类多，成本高。


技术实现要素：

8.本技术要解决的技术问题是提供一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，其稳定、含量均匀且溶出度高。
9.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
10.一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4500-5500份、咖啡因250-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂30-240份、填充剂500-1300份、崩解剂150-450份。
11.本发明所述的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，进一步为含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4600-5400份、咖啡因280-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂144-240份、填充剂640-1200份、崩解剂170-400份。
12.作为本发明的一种优选，含有对乙酰氨基酚4800-5200份、咖啡因280-320份、马来
酸氯苯那敏19-21份、黏合剂160-220份、填充剂720-1100份、崩解剂200-250份。
13.本发明所述的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，进一步含有润滑剂，优选含有润滑剂为20-50份，更进一步优选为润滑剂为30-40份。
14.所述的药物组合物，进一步含有药学上可接受的辅料，。
15.所述的药物组合物，优选进一步为口服固体药物组合物，进一步可以制备为口服固体制剂，更进一步为片剂。
16.本发明所述的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，所述咖啡因为无水咖啡因或咖啡因一水合物。
17.本发明所述的药物组合物，其中，黏合剂选自纤维素衍生物、聚维酮中的一种或多种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖和甘露醇中的一种或多种；崩解剂选自纤维素衍生物、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种；所述咖啡因为无水咖啡因或咖啡因一水合物。
18.进一步的，本发明所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是选自低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
19.作为本发明的一个实施方案，黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和羟丙纤维素中的一种或多种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖和甘露醇中的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种。
20.进一步的，作为本发明的实施例，黏合剂选自羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，填充剂选自微晶纤维素、淀粉或糊精，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉。
21.更进一步的，本发明所述的药物组合物，其中黏合剂选自羟丙纤维素，填充剂选自微晶纤维素，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；或者黏合剂选自羟丙甲纤维素，填充剂选自乳糖，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，润滑剂选自滑石粉；或者黏合剂选自聚维酮；填充剂选自甘露醇，崩解剂选自交联聚维酮，润滑剂选自滑石粉。
22.作为本发明的一种优选，所述的咖啡因为咖啡因一水合物，其重量按无水咖啡因折算。
23.本发明所述含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物，可以为口服固体药物组合物，进一步可以制备为口服固体制剂，更进一步为片剂。
24.本发明要解决的另一个技术问题是提供上述含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的药物组合物或片剂的制备方法。
25.为解决上述技术问题，本发明采用的制备方法，包括下述步骤：
26.(1)湿颗粒的制备：黏合剂溶液与马来酸氯苯那敏混合，混合后，进一步与对乙酰氨基酚、咖啡因、填充剂、30-60％用量的崩解剂混合，经湿法制粒制得湿颗粒；
27.(2)干燥、整粒：湿颗粒干燥，制得干颗粒，干颗粒与余量崩解剂混合并整粒；
28.(3)总混：加入余量成分混合。
29.具体而言，一种含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的
制备方法，其含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4500-5500份、咖啡因270-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂30-240份、填充剂500-1300份、崩解剂150-450份，具体步骤如下：
30.(1)湿颗粒的制备：黏合剂溶液与马来酸氯苯那敏混合，混合后，进一步与对乙酰氨基酚、咖啡因、填充剂、30-60％用量的崩解剂混合，经湿法制粒制得湿颗粒；
31.(2)干燥、整粒：湿颗粒干燥，制得干颗粒，干颗粒与余量崩解剂混合并整粒；
32.(3)总混：加入余量成分混合。
33.本发明所述的药物组合物的制备方法，所述黏合剂溶液的制备是以水作为溶剂，优选水1400-2100份，更优选为1600-1900份；所述步骤湿法制粒所得颗粒过18-24目筛制得湿颗粒；所述干燥为流化床干燥，干燥温度45-70℃，优选干颗粒含水量为1.5—3.0％；所述干颗粒与余量崩解剂混合后过16-24目筛整粒。
34.采用本发明的技术方案，使得本发明制备的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的组合物、片剂具有以下特点和有益效果：
35.对乙酰氨基酚对温度、湿度、光照等环境条件的变化而产生各类降解产物如对氨基酚、醋酸等物质，制剂的有关物质增多，容易产生不良反应，尤其是对氨基酚，对人体有着严重的蓄积毒性。本发明通过选用不同辅料组合物，或者改进干燥工艺采用流化床干燥，药物受热温度低、时间短，避免有关物质增多，提高临床用药安全性。另外，为进一步本发明的技术问题，本发明将含量很少的马来酸氯苯那敏溶解于纯化水中，再与粘合剂制成马来酸氯苯那敏活性粘合液，粘合液作为制剂制粒的粘合剂。增加了含量很少的马来酸氯苯那敏的均匀性，减少了因药物不均匀而引起的临床不良反应。
36.由于咖啡因一水合物在放置过程中相对不稳定易失水，本发明的药物组合物也可采用无水咖啡因进行，以提高制剂的稳定性。
37.本发明中崩解剂可按照一定比例采取内加和外加方式；进一步可通过原辅料过筛，控制原辅料粒径，均可提高了药物溶出度，使得生物利用度更高。
38.本发明通过设计并实验筛选了辅料种类、配比，不需进行多次包衣工序，操作步骤简单、使得生产过程质量稳定，生产效率提高，成本降低，适应大规模的工业化生产，同时增加了药物的稳定性和均匀性，减少了不良反应。
39.术语缩写：对乙酰氨基酚(apap)、对氯苯乙酰胺(pcaa)、咖啡因(caf)、马来酸氯苯那敏(cpm)、
40.cpm-nox结构式如下：
[0041][0042]
cpaa结构式如下：
[0043][0044]
mono-cpm结构式如下：
[0045]
具体实施方式
[0046]
以下实施例用于说明本发明，但并不对发明本身构成限制。
[0047]
实施例所述的咖啡因(一水合物)的重量为按一水合物计算投料。实施例用到的原辅料均为同一批次。
[0048]
实施例1
[0049]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量份的组合物制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、马来酸氯苯那敏2g、羟丙纤维素20g、微晶纤维素82g、交联羧甲纤维素钠23g、硬脂酸镁4g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0050]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0051]
原辅料过筛：对乙酰氨基酚，咖啡因(一水合物)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过筛100目。
[0052]
马来酸氯苯那敏活性粘合液制备：取马来酸氯苯那敏2g，加入175g纯化水中完全溶解后，再加入羟丙纤维素20g搅拌溶解，制得马来酸氯苯那敏活性粘合液，备用。
[0053]
湿法制粒、过筛：将对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、微晶纤维素82g、交联羧甲纤维素钠8g干混10-20分钟后，加入马来酸氯苯那敏活性粘合液搅拌均匀制得湿颗粒，湿颗粒过18-24目筛。
[0054]
干燥、整粒：设定流化床进气温度50℃，对上述过筛湿颗粒干燥50-70分钟，干燥过程中控制水分1.5-3％，得干颗粒，将交联羧甲纤维素钠15g与干颗粒混合过16-24目筛整粒。
[0055]
总混、压片：将上述整粒所得的干颗粒和硬脂酸镁4g混合均匀，压片，制得含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0056]
实施例2
[0057]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚510g、咖啡因(一水合物)32.5g、马来酸氯苯那
敏2.2g、羟丙甲纤维素16g、微晶纤维素81g、乳糖10g、交联羧甲纤维素钠21g、滑石粉3g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0058]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0059]
原辅料过筛：对乙酰氨基酚，咖啡因(一水合物)、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛100目。
[0060]
马来酸氯苯那敏活性粘合液制备：取马来酸氯苯那敏2.2g，加入160g纯化水中完全溶解后，再加入羟丙甲纤维素16g搅拌溶解，制得马来酸氯苯那敏活性粘合液，备用。
[0061]
湿法制粒、过筛：将对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、微晶纤维素81g、乳糖10g、交联羧甲纤维素钠9g干混10分钟后，加入马来酸氯苯那敏活性粘合液搅拌均匀制得湿颗粒，湿颗粒过18目筛。
[0062]
干燥、整粒：设定流化床进气温度60℃，对上述过筛湿颗粒干燥50分钟，干燥过程中控制水分1.5-3％，得干颗粒，将交联羧甲纤维素钠12g与干颗粒混合过18目筛整粒。
[0063]
总混、压片：将上述整粒所得的干颗粒和滑石粉3g混合均匀，压片，制得含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0064]
实施例3
[0065]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g咖啡因(一水合物)32.5g、马来酸氯苯那敏2g、羟丙纤维素18g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠5g、交联羧甲纤维素钠20g、硬脂酸镁3g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0066]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0067]
原辅料过筛：对乙酰氨基酚，咖啡因(一水合物)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠分别过筛100目。
[0068]
马来酸氯苯那敏活性粘合液制备：取马来酸氯苯那敏2g，加入190g纯化水中完全溶解后，再加入羟丙纤维素18g搅拌溶解，制得马来酸氯苯那敏活性粘合液，备用。
[0069]
湿法制粒、过筛：将对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠5g、交联羧甲纤维素钠10g干混15分钟后，加入马来酸氯苯那敏活性粘合液搅拌均匀制得湿颗粒，湿颗粒过24目筛。
[0070]
干燥、整粒：设定流化床进气温度55℃，对上述过筛湿颗粒干燥60分钟，干燥过程中控制水分1.5-3％，得干颗粒，将交联羧甲纤维素钠10g与干颗粒混合过24目筛整粒。
[0071]
总混、压片：将上述整粒所得的干颗粒和硬脂酸镁3g混合均匀，压片，制得含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0072]
实施例4
[0073]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、马来酸氯苯那敏2g、羟丙纤维素22g、微晶纤维素82g、交联羧甲纤维素钠25g、滑石粉5g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0074]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备
方法如下：
[0075]
原辅料过筛：对乙酰氨基酚，咖啡因(一水合物)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过筛100目。
[0076]
马来酸氯苯那敏活性粘合液制备：取马来酸氯苯那敏2g，加入175g纯化水中完全溶解后，再加入羟丙纤维素20g搅拌溶解，制得马来酸氯苯那敏活性粘合液，备用。
[0077]
湿法制粒、过筛：将对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、微晶纤维素93g、交联羧甲纤维素钠11g干混20分钟后，加入马来酸氯苯那敏活性粘合液搅拌均匀制得湿颗粒，湿颗粒过18目筛。
[0078]
干燥、整粒：设定流化床进气温度65℃，对上述过筛湿颗粒干燥55分钟，干燥过程中控制水分1.5-3％，得干颗粒，将交联羧甲纤维素钠14g与干颗粒混合过20目筛整粒。
[0079]
总混、压片：将上述整粒所得的干颗粒和滑石粉5g混合均匀，压片，制得含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0080]
实施例5
[0081]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、马来酸氯苯那敏2g、羟丙纤维素19g、微晶纤维素91g、乳糖10g、交联羧甲纤维素钠36g、硬脂酸镁4g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0082]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0083]
原辅料过筛：对乙酰氨基酚，咖啡因(一水合物)、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛100目。
[0084]
马来酸氯苯那敏活性粘合液制备：取马来酸氯苯那敏2g，加入200g纯化水中完全溶解后，再加入羟丙纤维素17g搅拌溶解，制得马来酸氯苯那敏活性粘合液，备用。
[0085]
湿法制粒、过筛：将对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、微晶纤维素91g、乳糖10g、交联羧甲纤维素钠20g干混15分钟后，加入马来酸氯苯那敏活性粘合液搅拌均匀制得湿颗粒，湿颗粒过20目筛。
[0086]
干燥、整粒：设定流化床进气温度55℃，对上述过筛湿颗粒干燥70分钟，干燥过程中控制水分1.5-3％，得干颗粒，将交联羧甲纤维素钠16g与干颗粒混合过20目筛整粒。
[0087]
总混、压片：将上述整粒所得的干颗粒和硬脂酸镁4g混合均匀，压片，制得含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0088]
实施例6
[0089]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因30g、马来酸氯苯那敏2g、淀粉30g、羧甲基淀粉钠30g、羟丙甲纤维素4g、糊精41g、硬脂酸镁4g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0090]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0091]
取处方量的对乙酰氨基酚、无水咖啡因和马来酸氯苯那敏与糊精、淀粉及内加部分羧甲基淀粉钠(40％)在湿法制粒机中混匀，加入3％羟丙甲纤维素水溶液制粒，将湿颗粒
经整粒后转移至流化床，在50℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠及硬酯酸镁，混匀，压片，即得。
[0092]
实施例7
[0093]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因一水合物32.5g、马来酸氯苯那敏2g、淀粉20g、羧甲基淀粉钠34g、羟丙甲纤维素10g、羟丙纤维素5g、糊精34g、滑石粉2g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0094]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0095]
取处方量的对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏与糊精、淀粉及内加部分羧甲基淀粉钠(30％)在湿法制粒机中混匀，加入2％羟丙甲纤维素与羟丙纤维素水溶液制粒，将湿颗粒经整粒后转移至流化床，在50℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠及滑石粉，混匀，压片，包装即得。
[0096]
实施例8
[0097]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因一水合物32.5g、马来酸氯苯那敏2g、微晶纤维素10g、淀粉30g、羧甲基淀粉钠36g、羟丙纤维素14g、糊精35g、滑石粉6g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0098]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0099]
取处方量的对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏与微晶纤维素、糊精、淀粉及内加部分羧甲基淀粉钠(40％)在湿法制粒机中混匀，加入1％羟丙纤维素水溶液制粒，将湿颗粒经整粒后转移至流化床，在60℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠及滑石粉，混匀，压片，即得。
[0100]
实施例9
[0101]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因一水合物32.5g、马来酸氯苯那敏2g、淀粉35g、羧甲基淀粉钠36g、羟丙甲纤维素14g、糊精20g、微晶纤维素5g、滑石粉1g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0102]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0103]
取处方量的对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏与微晶纤维素、糊精、淀粉及内加部分羧甲基淀粉钠(40％)在湿法制粒机中混匀，加入2％羟丙甲纤维素水溶液制粒，将湿颗粒经整粒后转移至流化床，在60℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠及滑石粉，混匀，压片，即得。
[0104]
实施例10
[0105]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因30g、马来酸氯苯那敏2g、淀粉40g、羧甲基淀粉钠30g、羟丙纤维素20g、糊精31g、硬脂酸镁1g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、
马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0106]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0107]
取处方量的对乙酰氨基酚、无水咖啡因和马来酸氯苯那敏与糊精、淀粉及内加部分羧甲基淀粉钠(35％)在湿法制粒机中混匀，加入6％羟丙纤维素水溶液制粒，将湿颗粒经整粒后转移至流化床，在50℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠及硬酯酸镁，混匀，压片，即得。
[0108]
实施例11
[0109]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因30g、马来酸氯苯那敏2g、淀粉40g、羧甲基淀粉钠30g、羟丙甲纤维素20g、糊精31g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0110]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0111]
取处方量的对乙酰氨基酚、无水咖啡因和马来酸氯苯那敏与糊精、淀粉及内加部分羧甲基淀粉钠(45％)在湿法制粒机中混匀，加入3％羟丙甲纤维素水溶液制粒，将湿颗粒经整粒后转移至流化床，在60℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得。
[0112]
对比例1
[0113]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚500g、咖啡因一水合物32.5g、马来酸氯苯那敏2g、山梨醇64g、羧甲基淀粉钠34g、聚乙二醇4000为35g、滑石粉2g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0114]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0115]
取处方量的对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏与糊精、山梨醇及内加部分羧甲基淀粉钠(30％)在湿法制粒机中混匀，加入4％聚乙二醇4000水溶液制粒，将湿颗粒经整粒后转移至流化床，在50℃左右的热气流下干燥，控制最终颗粒水分在1.5％-3.5％，整粒后加入外加部分的羧甲基淀粉钠及滑石粉，混匀，压片，包装即得。
[0116]
对比例2
[0117]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂是由下述原料按所述重量制备而成：对乙酰氨基酚510g、咖啡因(一水合物)32.5g、马来酸氯苯那敏2.2g、羟丙甲纤维素8g、微晶纤维素81g、乳糖80g、交联羧甲纤维素钠40g、滑石粉3g。制成含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0118]
本实施例含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂的制备方法如下：
[0119]
原辅料过筛：对乙酰氨基酚，咖啡因(一水合物)、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛100目。
[0120]
马来酸氯苯那敏活性粘合液制备：取马来酸氯苯那敏2.2g，加入160g纯化水中完
全溶解后，再加入羟丙甲纤维素30g搅拌溶解，制得马来酸氯苯那敏活性粘合液，备用。
[0121]
湿法制粒、过筛：将对乙酰氨基酚500g、咖啡因(一水合物)32.5g、微晶纤维素81g、乳糖80g、交联羧甲纤维素钠5g干混10分钟后，加入马来酸氯苯那敏活性粘合液搅拌均匀制得湿颗粒，湿颗粒过18目筛。
[0122]
干燥、整粒：设定流化床进气温度60℃，对上述过筛湿颗粒干燥50分钟，干燥过程中控制水分1.5-3％，得干颗粒，将交联羧甲纤维素钠10g与干颗粒混合过18目筛整粒。
[0123]
总混、压片：将上述整粒所得的干颗粒和滑石粉3g混合均匀，压片，制得含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂1000片。
[0124]
实施例12
[0125]
按照实施例1-11的方法分别制备五批样品，每批取含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂10片，考察含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂中马来酸氯苯那敏的含量均匀度。
[0126]
根据中国药典2015年版四部含量均匀度检查的有关规定，以高效液相色谱法测定马来酸氯苯那敏的含量均匀度，结果见表1。
[0127]
其中，含量均匀度检测如下：取供试品10片(个)，照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量x，求其均值x和标准差s以及标示量与均值之差的绝对值a(a＝∣100-x∣)；如a+2.2s≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若a+s》15.0，则不符合规定；若a+2.2s》15.0，且a+s≤15.0，则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果，计算30片(个)的均值x、标准差s和标示量与均值之差的绝对值a；当a≤0.25l时，若a2+s2≤0.25l2，即供试品的含量均匀度符合规定；若a2+s2》0.25l2则不符合规定。当a＞0.25l时，若a+1.7s≤l，则供试品的含量均匀度符合规定；若a+1.7s＞l，则不符合规定。
[0128]
由表1结果可知，马来酸氯苯那敏含量的平均值很接近处方标示量，标准差结果为1.1～1.7，说明其含量结果离散程度低，同时，测试供试品10片时均为a+2.2s≤15.0。由此得出结论，本发明所述组合物解决了小剂量成分马来酸氯苯那敏分布均匀性不好的难题。本发明所得到的产品中马来酸氯苯那敏含量均匀度良好其方法操作工序简单，辅料种类少，能耗低，降低生产成本。
[0129]
实施例13：
[0130]
稳定性研究及溶出度测定
[0131]
根据《中国药典》2015年版药物稳定性研究指导原则，对实施例1-11方法制备的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂进行了加速6个月的稳定性研究(相对湿度75
±
5％、温度40℃
±
2℃放置)，分别对含量、有关物质(包括对氨基酚)和溶出度进行考察，并与市售制剂比较，得到结果见表2-6。
[0132]
同时对对比例1-2方法制备的含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂进行了加速1个月的稳定性研究(相对湿度75
±
5％、温度40℃
±
2℃放置)，分别对含量、有关物质(包括对氨基酚)和溶出度进行考察，并与市售制剂比较，得到结果见表8-9。
[0133]
由表2-7结果可知，本发明所述的药物组合物及制剂，经过6个月加速稳定性试验，对乙酰氨基酚和咖啡因、马来酸氯苯那敏的含量稳定，无明显变化，因此可以确保产品有效成分在长期储存过程中含量稳定，进而保证产品的药效。
[0134]
产品临床使用中产生的不良反应除了药物自身不可避免的副作用外，另外药物长期储存过程中降解产生杂质，增加了药物不良反应的发生概率。我们对含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂中有关物质进行了深入研究，本发明产品中已知杂质、未知杂质、总杂的含量得到严格控制。
[0135]
体外溶出度是评价药品药物固体制剂质量的一个指标，是一种有效模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体内试验方法。从上述溶出度数据可以看出，本发明所述的处方及能够极大提高产品的体外溶出及生物利用度，这对感冒用药来说是非常有利的。
[0136]
本实施例1-11制备得到的片剂，具有良好的含量均匀度、稳定性以及溶出效果，且数据呈现出大致相当的效果，特别的，在6个月加速稳定性结束后，对乙酰氨基酚有关物质中，含对氨基酚均≤0.10％；单个未知杂质均≤0.02％，杂质总和均≤0.16％。；咖啡因有关物质中，单个未知杂质均≤0.04％，杂质总和均≤0.10％；马来酸氯苯那敏有关物质中，含cpaa小于≤0.24％；含mono-cpm、cpm-nox均未检出，单个未知杂质均≤0.30％，杂质总和均≤1.8％。
[0137]
表1 含有对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏为活性成分的片剂中马来酸氯苯那敏的含量均匀度测定结果
[0138][0139]
表2实施例1批加速稳定性试验结果
[0140]
[0141][0142]
表3实施例2批加速稳定性试验结果
[0143][0144]
表4实施例3批加速稳定性试验结果
[0145][0146][0147]
表5实施例6批加速稳定性试验结果
[0148]
[0149][0150]
表6实施例7批加速稳定性试验结果
[0151][0152]
表7实施例8批加速稳定性试验结果
[0153][0154]
表8对比例1和对比例2批加速1月稳定性试验结果
[0155]

技术特征：
1.一种药物组合物，其特征在于含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4500-5500份、咖啡因250-340份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂30-240份、填充剂500-1300份、崩解剂150-450份。2.权利要求1-6所述的药物组合物，其特征在于含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4600-5400份、咖啡因280-330份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂144-240份、填充剂640-1200份、崩解剂170-400份。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有下述重量份的组分：对乙酰氨基酚4800-5200份、咖啡因280-320份、马来酸氯苯那敏19-21份、黏合剂160-220份、填充剂720-1100份、崩解剂200-250份。4.权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于进一步含有润滑剂，优选含有润滑剂为20-50份，更进一步优选为润滑剂为30-40份。5.权利要求1-4所述的药物组合物，进一步含有药学上可接受的辅料，优选进一步为口服固体药物组合物，进一步可以制备为口服固体制剂，更进一步为片剂。6.权利要求1-4所述的药物组合物，其特征在于黏合剂选自纤维素衍生物、聚维酮中的一种或多种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖和甘露醇中的一种或多种；崩解剂选自纤维素衍生物、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种；所述咖啡因为无水咖啡因或咖啡因一水合物。7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述纤维素衍生物是选自低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和羟丙纤维素中的一种或多种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖和甘露醇中的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种；进一步的，黏合剂选自羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，填充剂选自微晶纤维素、淀粉或糊精，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；或者黏合剂选自羟丙纤维素，填充剂选自微晶纤维素，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉；或者黏合剂选自羟丙甲纤维素，填充剂选自乳糖，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，润滑剂选自滑石粉；或者黏合剂选自聚维酮；填充剂选自甘露醇，崩解剂选自交联聚维酮，润滑剂选自滑石粉。9.权利要求1-2所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：(1)湿颗粒的制备：黏合剂溶液与马来酸氯苯那敏混合，混合后，进一步与对乙酰氨基酚、咖啡因、填充剂、30-60％用量的崩解剂混合，经湿法制粒制得湿颗粒；(2)干燥、整粒：湿颗粒干燥，制得干颗粒，干颗粒与余量崩解剂混合并整粒；(3)总混：加入余量成分混合。10.权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述黏合剂的制备是以水作为溶剂，优选水1400-2100份，更优选为1600-1900份；所述步骤湿法制粒所得颗粒过18-24目筛制得湿颗粒；所述干燥为流化床干燥，干燥温度45-70℃，优选干颗粒含水量为1.5—3.0％；所述干颗粒与余量崩解剂混合后过16-24目筛整粒。

技术总结
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有重量份的对乙酰氨基酚4500-5500份、咖啡因250-340份、马来酸氯苯那敏18-22份、黏合剂30-240份、填充剂500-1300份、崩解剂150-450份。本发明的药物组合物溶出度好，增加了药物的稳定性和均匀性，减少了不良反应，降低生产成本。降低生产成本。


技术研发人员：葛海涛 凌斌 孙健 冒金荣 陈月兰
受保护的技术使用者：苏中药业集团股份有限公司
技术研发日：2021.11.08
技术公布日：2023/7/20