甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用

1.本发明涉及医药领域，具体涉及甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用。


背景技术：

2.乐伐替尼(lenvatinib，乐卫玛)是一种多靶点受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，能够显著抑制血管内皮生长因子受体(vegfrs)、成纤维细胞生长因子受体(fgfrs)、血小板衍化生长因子受体(pdgfr)、ret受体及kit受体。目前，乐伐替尼是肝细胞癌的一线治疗药物，此外还可用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌，以及联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。
3.然而乐伐替尼可导致严重、致命的心功能障碍，3％的乐伐替尼治疗患者出现了充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭等3级或更高级别的心功能障碍(effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer in the phase iii select trial,j clin oncol,2017,35(23):2692-2699；lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer,n engl j med,2015,372(7):621-630)。乐伐替尼的心脏毒性限制了其在临床的长期安全应用，且目前缺乏有效的防治手段，临床上只能采取降低剂量或停药的方式，而这又延误了肿瘤患者的治疗。因此，寻找有效的治疗药物，对于乐伐替尼的临床安全有效广泛应用具有重要现实意义。
4.甲磺酸阿美替尼是新型第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)，临床上用于治疗egfr t790m突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，用药安全性较高，无心脏毒性风险(safety,efficacy,and pharmacokinetics of almonertinib(hs-10296)in pretreated patients with egfr-mutated advanced nsclc:a multicenter,open-label,phase 1trial.j thorac oncol,2020,15(12):1907-1918.)。目前尚无甲磺酸阿美替尼干预乐伐替尼诱发的心脏毒性的报道。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种能够用于缓解乐伐替尼用药所诱发的心脏毒性反应的药物，通过联合用药以减轻乐伐替尼单独用药引起的毒性副作用。
6.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
7.本发明提供了甲磺酸阿美替尼在制备预防或治疗乐伐替尼引发的心脏毒副作用的药物中的应用，所述甲磺酸阿美替尼的结构式如式(ⅰ)所示，
[0008][0009]
本发明经动物实验研究证明，甲磺酸阿美替尼对乐伐替尼诱导的心脏毒性具有显著的保护效果，可用于减轻乐伐替尼诱导的心脏毒性，从而扩大乐伐替尼的临床应用。
[0010]
进一步的，所述乐伐替尼引发的心脏毒副作用包括但不局限于心功能不全、心力衰竭、高血压。
[0011]
进一步的，甲磺酸阿美替尼缓解乐伐替尼引起的心脏体积减小和心脏脏器系数下降。
[0012]
进一步的，甲磺酸阿美替尼改善乐伐替尼引起的射血分数和左室短轴收缩率降低。
[0013]
进一步的，甲磺酸阿美替尼逆转乐伐替尼引起的心肌损伤。
[0014]
此外，研究表明甲磺酸阿美替尼单独给药以及与乐伐替尼合用对动物存活、心脏功能等情况无影响，说明甲磺酸阿美替尼作为保护剂是合理且安全的。
[0015]
本发明利用甲磺酸阿美替尼作为有效活性成分制备用于治疗乐伐替尼诱导的心脏毒性的药物，该药物含有药学有效剂量的甲磺酸阿美替尼。所述药物制剂形式为口服制剂。
[0016]
本发明研究表明，针对小鼠模型，药物中甲磺酸阿美替尼的有效给药剂量为1-40mg/kg。优选的，给药剂量为20mg/kg。
[0017]
本发明还提供了一种预防或治疗乐伐替尼诱导的心脏毒性的药物组合物，所述药物组合物包括有效剂量的甲磺酸阿美替尼和药学上可接受的辅料。
[0018]
所述药物组合物以甲磺酸阿美替尼为主要活性成分，添加药剂学上可接受的辅料制成，可按照药剂学上记载的制剂制备方法制成制剂。
[0019]
所述药物剂型为液体制剂或固体制剂，包括口服固体制剂、口服液体制剂。
[0020]
本发明还提供了一种抗肿瘤联合用药物，包括甲磺酸阿美替尼和药学上可接受的辅料形成的第一制剂，以及乐伐替尼和药学上可接受的辅料形成的第二制剂。将甲磺酸阿美替尼与乐伐替尼联合应用于肿瘤治疗。
[0021]
进一步的，甲磺酸阿美替尼和乐伐替尼的质量比为5：1。
[0022]
本发明还提供了所述的抗肿瘤联合用药物在制备治疗肝细胞癌、甲状腺癌和肾细胞癌药物中的应用。
[0023]
本发明具备的有益效果：
[0024]
本发明提供了甲磺酸阿美替尼应用于制备治疗乐伐替尼心脏毒性制剂的新用途，提供了一种能够有效治疗乐伐替尼诱发的心脏毒性的药物，减轻肿瘤患者由于乐伐替尼使用带来的心脏损伤，且无明显毒副作用，安全性较高，很大程度上扩大了乐伐替尼的临床使用。
附图说明
[0025]
图1为实施例1中小鼠模型体重称量结果。
[0026]
图2为实施例1中小鼠模型心重/体重比情况，其中(a)为小鼠心脏实物图，(b)为心重/体重比统计结果。
[0027]
图3为实施例1中小鼠模型超声心动图检测结果，其中(a)为超声心动图，(b)为左心室射血分数(ejection fraction,ef)，(c)为左室短轴缩短率(fractional shortening,fs)。
[0028]
图4为小鼠心肌损伤标记物ldh检测结果。
[0029]
图5为小鼠血清中肝脏损伤标记物谷草转氨酶检测结果。
具体实施方式
[0030]
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，不用来限制本发明的适用范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
[0031]
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
[0032]
甲磺酸阿美替尼，分子量621.75，分子式c
30h35
n7o2·
ch4so3，结构式为：
[0033][0034]
实施例1
[0035]
1、动物实验
[0036]
40只c57bl/6小鼠，随机分为4组，分别为对照组、乐伐替尼组、甲磺酸阿美替尼组、乐伐替尼+甲磺酸阿美替尼合用组，每组10只，以灌胃的方式给药。
[0037]
乐伐替尼组：给与乐伐替尼β-环糊精水溶液，给药剂量为4mg/kg，每日给药一次。
[0038]
甲磺酸阿美替尼组：给与甲磺酸阿美替尼β-环糊精水溶液，给药剂量为20mg/kg，每日给药一次。
[0039]
乐伐替尼+甲磺酸阿美替尼合用组：给与乐伐替尼和甲磺酸阿美替尼混合的β-环糊精水溶液，乐伐替尼的给药剂量为4mg/kg，甲磺酸阿美替尼的给药剂量为20mg/kg，每日给药一次。
[0040]
对照组：给与同等体积的20％β-环糊精水溶液。
[0041]
连续给药6周后，使用超声心动图检测各组小鼠的心脏功能。使用眼眶采血方式，检测血清中心肌损伤标记物乳酸脱氢酶(ldh)值，随后处死小鼠，剖取心脏，称重，考察脏器指数。
[0042]
2、实验结果
[0043]
2.1小鼠体重
[0044]
对小鼠体重进行称量，结果参见图1。结果显示，单独给予乐伐替尼的小鼠体重为
26.02
±
1.66g，对照为27.27
±
1.03g。而合用甲磺酸阿美替尼为25.18
±
1.87g，与对照相比无明显差异(p＝0.3222)，与单独给予乐伐替尼相比亦无明显差异(p＝0.9679)。表明合用甲磺酸阿美替尼与乐伐替尼无明显毒性，安全性较高。
[0045]
2.2心重/体重比(hw/bw)
[0046]
用解剖显微镜对心脏进行拍照，结果参见图2。结果显示单独给予乐伐替尼的小鼠相较于空白对照心脏变小，心重/体重比(hw/bw)出现下降(4.23
±
0.18vs 4.74
±
0.18)，与对照相比具有显著性差异(p＝0.0003)；而合用甲磺酸阿美替尼后小鼠心脏恢复正常大小，心脏脏器系数得到改善(4.59
±
0.07vs 4.23
±
0.18)，与乐伐替尼单用相比具有显著性差异(p＝0.0103)。
[0047]
上述结果说明甲磺酸阿美替尼可以缓解乐伐替尼引起的小鼠心脏体积减小和心脏脏器系数下降的现象。
[0048]
2.3左心室射血分数(ejection fraction,ef)和左室短轴缩短率(fractional shortening,fs)
[0049]
超声心动图检测参见图3，结果显示乐伐替尼组小鼠的ef值和fs值分别为(45.20
±
3.85％)和(22.19
±
2.18％)，明显低于溶剂对照组的ef值(71.30
±
7.01％)和fs值(40.68
±
6.18％)，结果具有显著性差异(p《0.0001，p《0.0001)，说明乐伐替尼可引起小鼠心功能下降。而合用甲磺酸阿美替尼组的小鼠ef值(67.19
±
6.56％)和fs值(37.09
±
5.00％)回升至正常范围，并且具有显著性差异(p《0.0001，p《0.0001)，说明乐伐替尼诱导的心功能降低在合用甲磺酸阿美替尼后得到改善。
[0050]
2.4心肌损伤标记物乳酸脱氢酶(ldh)值
[0051]
对小鼠血清中心肌损伤标记物ldh值进行检测，结果参见图4。结果显示，单独给予乐伐替尼的小鼠ldh值为610.80
±
103.97u/l，与对照的419.00
±
13.46u/l相比显著增加(p＝0.0013)，说明乐伐替尼可引起小鼠心肌损伤。而合用甲磺酸阿美替尼后下降至489.00
±
26.93u/l(p＝0.0411)，表明合用甲磺酸阿美替尼可逆转乐伐替尼引起的心肌损伤。
[0052]
2.5谷草转氨酶
[0053]
对小鼠血清中肝脏损伤标记物谷草转氨酶(ast)值进行检测，结果参见图5。结果显示，单独给予乐伐替尼的小鼠ast值为162.46
±
33.60u/l，与对照的109.26
±
25.72u/l相比显著增加(p＝0.0016)，说明乐伐替尼可引起小鼠肝脏损伤。而合用甲磺酸阿美替尼后下降至128.44
±
11.44u/l(p＝0.0278)，表明合用甲磺酸阿美替尼可逆转乐伐替尼引起的肝脏损伤，进一步表明合用甲磺酸阿美替尼与乐伐替尼无明显毒性，安全性较高。

技术特征：
1.甲磺酸阿美替尼在制备预防或治疗乐伐替尼引发的心脏毒副作用的药物中的应用，其特征在于，所述甲磺酸阿美替尼的结构式如式(ⅰ)所示，2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乐伐替尼引发的心脏毒副作用包括心功能不全、心力衰竭、高血压。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，甲磺酸阿美替尼缓解乐伐替尼引起的心脏体积减小和心脏脏器系数下降。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，甲磺酸阿美替尼改善乐伐替尼引起的射血分数和左室短轴收缩率降低。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，甲磺酸阿美替尼逆转乐伐替尼引起的心肌损伤。6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂。7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为液体制剂或固体制剂。8.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括甲磺酸阿美替尼和药学上可接受的辅料形成的第一制剂，以及乐伐替尼和药学上可接受的辅料形成的第二制剂。9.如权利要求8所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于，甲磺酸阿美替尼和乐伐替尼的质量比为5：1。10.如权利要求8或9所述的抗肿瘤联合用药物在制备治疗肝细胞癌、甲状腺癌、肾细胞癌药物中的应用。

技术总结
本发明公开了甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用，属于医药技术领域。本发明针对乐伐替尼引发的心脏毒性，提供了一种有效的乐伐替尼心脏毒性治疗药物。本发明实验研究证明，甲磺酸阿美替尼对乐伐替尼诱导的心脏毒性具有显著的保护效果，结合甲磺酸阿美替尼治疗减轻乐伐替尼诱导的心脏毒性，因此，甲磺酸阿美替尼可用于制备治疗乐伐替尼心脏毒性的药物，具有良好的开发前景。具有良好的开发前景。具有良好的开发前景。


技术研发人员：徐志飞 何俏军 杨波 罗沛华
受保护的技术使用者：浙江大学智能创新药物研究院
技术研发日：2023.04.17
技术公布日：2023/7/21