甘草多糖用于治疗癌因性疲乏及其药物制剂的制作方法

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甘草多糖用于治疗癌因性疲乏及其药物制剂。


背景技术：

2.癌因性疲乏(cancer-related fatigue，crf)是目前与癌症和癌症治疗相关的困扰癌症患者的最痛苦的症状之一，相较于其他症状更容易出现并且不易通过药物得到有效控制。crf患者可伴有疼痛、焦虑、抑郁、恶心、胸闷、睡眠差等不适，严重影响患者的生活质量、身心健康甚至个人社会功能，降低其对生存质量的满意度。glaus等人通过研究499例不同类型癌症患者，认为肺癌患者的癌因性疲乏程度最高。目前癌因性疲乏的机制尚未明确，有些建议可能的成因机制是肌肉代谢产物的在体内异常蓄积，细胞因子代谢平衡障碍，神经肌肉代谢失调，不正常的基因控制与表达，三磷酸腺苷合成不足，5-羟色胺失调，迷走神经传入的兴奋性异常，神经递质失调，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、昼夜节律、细胞因子失调等，但是目前仍未有充足证据证实上述的假设。在治疗上，西医采用药物治疗或非药物治疗，药物治疗多采用促红细胞生成素；抗抑郁药类药物，如：5-羟色胺再摄取抑制剂(帕罗西汀)；精神兴奋剂，如：哌甲脂；以及一种促进觉醒、非安非他明的精神兴奋剂-莫达非尼。研究显示上述药物对癌因性疲乏均有一定疗效，但其治疗机制以及不良反应有待进一步研究，故中医治疗在此类疾病的治疗方面疗效日益突出。张春阳、徐慧等人在对肺癌癌因性疲乏的患者中医证候分布及临床特点研究调查中发现：肺脾气虚是癌因性疲乏患者最为常见的类型。因此，开发一种能有效治疗癌因性疲乏的中药制剂显得至关重要。
3.发明专利申请cn109820908a公开了一种治疗恶性肿瘤患者癌因性疲乏的中药组合物，由以下组分组成：黄芪、党参或人参、炒白术、炙甘草、当归、陈皮、升麻、柴胡、红景天和仙鹤草。该发明的红景天扶正固体，补气养血，有抗疲劳和抗氧化的作用，仙鹤草可治疗肿瘤之血证、咳喘，对肿瘤患者久病体虚、气乏有效，红景天与仙鹤草配伍具有缓解疲劳之疗效，加入党参或人参补气健脾，补助人体之正气，炙甘草治疗倦怠乏力，炒白术健脾除湿，使运化有权，气血有源，黄芪与炒白术配伍，可补益脾气，与当归配伍可补气生血，升麻、柴胡疏肝解郁，陈皮理气健脾，诸药合用，肝脾并治疗，气血兼顾，用药周到，可治疗恶性肿瘤患者癌因性疲乏。但是该发明制备的中药组合物存在疗效差的问题。


技术实现要素：

4.有鉴于现有技术中治疗癌因性疲乏效果差的缺点，本发明所要解决的技术问题是提供一种效果好的甘草多糖用于治疗癌因性疲乏及其药物制剂。
5.甘草多糖是中药甘草中一种水溶性多糖类化合物，其分子量为7～12万，是甘草中重要的药用成分之一。
6.为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
7.一种甘草多糖药物胶囊，包括以下原料：甘草多糖、填充剂、稳定剂、崩解剂。
8.优选的，所述甘草多糖药物胶囊，包括以下重量百分比的原料：甘草多糖60～80％、填充剂10～30％、稳定剂1～3％、崩解剂1～10％。
9.本发明还公开一种甘草多糖药物胶囊的制备方法。
10.一种甘草多糖药物胶囊的制备方法如下：
11.步骤1、按重量百分比称取各原料，将稳定剂过筛，甘草多糖、填充剂和崩解剂过筛，备用；
12.步骤2、将甘草多糖、填充剂和崩解剂混合搅拌，用乙醇水溶液湿润，制软材，过筛制粒，得到湿颗粒；
13.步骤3、将湿颗粒干燥，过筛，得到干燥颗粒；
14.步骤4、将稳定剂加入到干燥颗粒中，搅拌，然后灌装到囊壳中，即得甘草多糖药物胶囊。
15.优选的，所述甘草多糖药物胶囊的制备方法如下：
16.步骤1、按重量百分比称取各原料，将稳定剂过100～120目筛，甘草多糖、填充剂和崩解剂过50～70目筛，备用；
17.步骤2、将甘草多糖、填充剂和崩解剂混合搅拌10～40min，搅拌速度为100～500rpm，得到混合料，用20～40wt％乙醇水溶液湿润，制软材，过20～40目筛制粒，得到湿颗粒；
18.步骤3、将湿颗粒在35℃～60℃干燥，过20～50目筛，得到干燥颗粒；
19.步骤4、将稳定剂加入到干燥颗粒中，搅拌10～40min，搅拌速度为100～500rpm，然后灌装到囊壳中，每个囊壳的灌装量为0.3～0.5g，即得甘草多糖药物胶囊。
20.所述甘草多糖制备方法如下：
21.z1、甘草用水洗净，晾干后粉碎过40～100目筛，得到甘草原料；
22.z2、在步骤z1制备的甘草原料中加水煎煮2～4次，第一次加入甘草原料质量7～9倍的水煎煮2～4h，第二次加入甘草原料质量5～7倍的水煎煮2～4h，第三次加入甘草原料质量4～6倍的水煎煮1～3h，将煎煮液合并得到甘草提取液；
23.z3、将步骤z2制备的甘草提取液进行真空浓缩，浓缩至相对密度25℃为1.05～1.07g/cm3，得浓缩液；
24.z4、在步骤z3制备的浓缩液中加入质量为3倍的90～98wt％乙醇水溶液，静置20～48h，收集沉淀物；
25.z5、将步骤z4制备的沉淀物采用喷雾干燥，喷雾干燥进风温度160～180℃，出风温度70～90℃，得到干燥物；
26.z6、将步骤z5制备的干燥物粉碎过60～100目筛，得到甘草多糖。
27.优选的，所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糖粉中的至少一种。
28.优选的，所述的稳定剂选自滑石粉、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
29.优选的，所述的崩解剂选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的至少一种。
30.优选的，所述乙醇水溶液是混合料质量的20～40wt％。
31.所述甘草多糖药物制剂在用于治疗癌因性疲乏中的应用。
32.本研究以恶性肿瘤所致癌因性疲乏患者为对象，观察甘草多糖胶囊对恶性肿瘤癌因性疲乏、生化指标、免疫功能改善情况，及甘草多糖胶囊治疗恶性肿瘤患者癌因性疲乏的
安全性，从而探讨甘草多糖胶囊对恶性肿瘤癌因性疲乏的作用、疗效及安全性，为中医治疗癌因性疲乏提供一些理论依据和临床数据支持，为日后进一步开展随机、双盲、安慰剂对照的临床研究提供参考数据，为临床治疗crf提供思路。
33.甘草多糖药物制剂，其主要成份为甘草多糖。祖国医学中甘草具“益气补中，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性”之功。临床前药理研究表明：甘草多糖药物制剂对体液免疫功能、细胞免疫功能及非特异性免疫功能有明显的提高作用，同时有一定的抵抗细菌和病毒感染的能力。毒理学试验表明甘草多糖药物制剂无明显毒副反应。
34.本发明还公开一种甘草多糖药物片剂的制备方法。
35.一种甘草多糖药物片剂的制备方法如下，以重量份计：
36.将80～100份阿洛糖、1～5份辛烯基琥珀酸淀粉酯、1～5份二氧化硅和1～5份白陶土一起干燥粉碎后过0.5～2mm筛，然后加入700～900份甘草多糖和80～150水混合均匀，在压片装置内使用5～10
×
10～30mm冲压机，制成重量为0.5～2份的甘草多糖药物片剂。
37.本发明还公开一种甘草多糖药物颗粒剂的制备方法。
38.一种甘草多糖药物颗粒剂的制备方法如下，以重量份计：
39.将40～60份甘草多糖、80～120份β-环糊精混合后，碾磨至粉状，将400～600份乳糖加到上述微粉中，继续碾磨至粉状，过100～300目筛，得到混合粉，将5～20份低取代羟丙基纤维素过50～200目筛，然后加入混合粉中，再加入0.1～0.3份甜菊糖，混合均匀，加入250～350份40～80wt％乙醇水溶液制软材，10～30目筛制粒，50～80℃干燥，再过40～60目筛，得到甘草多糖药物颗粒剂。
40.本发明还公开一种甘草多糖口服液的制备方法。
41.一种甘草多糖口服液的制备方法如下，以重量份计：
42.在300～500份水中加入40～50份蔗糖、10～30份果胶、10～20份海藻多糖与40～60份甘草多糖在50～70℃下超声震荡2～5h，超声功率为200～400w，超声频率40～60khz，冷却至5～15℃过夜，得到混合液口服液备用；在混合液口服液中加入3～8份复合维生素、1～5份复合矿物质与0.5～2份柠檬汁，混合均匀后加入100～300份水，灌装，120～150℃下灭菌10～50min，得到甘草多糖口服液。
43.进一步优选的，所述甘草多糖药物胶囊的制备方法如下，以重量份计：
44.步骤1、将1～3份滑石粉过100～120目筛，60～80份甘草多糖、5～10份羟丙基纤维素和15～25份改性填料过50～70目筛，备用；
45.步骤2、将甘草多糖、改性填料和羟丙基纤维素混合搅拌10～40min，搅拌速度为100～500rpm，用20～40份20～40wt％乙醇水溶液湿润，制成软材，过20～40目筛制粒，得到湿颗粒；
46.步骤3、将湿颗粒在35℃～60℃干燥，过20～50目筛，得到干燥颗粒；
47.步骤4、将步骤1中过筛的滑石粉加入到干燥颗粒中，搅拌10～40min，搅拌速度为100～500rpm，然后灌装到囊壳中，每个囊壳的灌装量为0.3～0.5g，即得甘草多糖药物胶囊。
48.所述改性填料的制备方法如下，以重量份计：
49.s1、将0.5～2份氢氧化钠、5～15份玉米淀粉和3～8份3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入4～8份水中，在2～6℃下搅拌5～15min，然后加热到70～90℃并保持2～6h，加入15
～25份70～85wt％乙醇水溶液终止反应，离心收集沉淀，用70～85wt％乙醇水溶液洗涤1～3次，在40～70℃下干燥4～8h，得到预处理物；
50.s2、将3～8份食用膨润土加入到200～300份水中，在100～300rpm搅拌下加入0.5～2份步骤s1制备的预处理物，在40～70℃下保持2～6h，12000～18000rpm离心3～8min，收集固体，用水洗涤1～3次，在40～70℃下干燥至恒定重量，研磨，并通过120～180μm筛进行筛分，得到后处理物；
51.s3、将步骤s2制备的后处理物加入40～60份水中，100～300rpm搅拌下加入1～3份海藻酸钠，继续搅拌5～15min，形成混合物，将混合物滴入80～120份0.2～0.8mol/l氯化钙水溶液中，100～500rpm搅拌10～50min，得到混合液；
52.s4、将混合液通过冷冻/解冻处理2～8个循环，最后解冻后，12000～18000rpm离心3～8min，收集固体，用水冲洗，然后-10～-30℃冷冻干燥，得到改性填料。
53.与现有技术相比，本发明的有益效果：
54.1)本发明通过对甘草多糖进行复配制备成甘草多糖药物制剂，对体液免疫功能、细胞免疫功能及非特异性免疫功能有明显的提高作用，同时有一定的抵抗细菌和病毒感染的能力。毒理学试验表明甘草多糖药物制剂无明显毒副反应。
55.2)本发明制备的甘草多糖药物制剂可改善患者体力状况。
56.3)本发明制备的甘草多糖药物制剂在治疗癌因性疲乏(肺脾气虚证)患者的过程中，可以显著改善患者的神疲乏力、咳嗽咳痰、少气懒言、面色淡白、自汗、纳少、腹胀、气短、排便无力、大便异常的肺脾两虚症状，尤其在改善患者神疲乏力、少气懒言、面色淡白、自汗、气短症状具有显著的统计学差异。
57.4)本发明制备的甘草多糖药物制剂可以调节免疫细胞的表达水平，增加机体的免疫能力，从而改善患者的疲乏症状。
58.5)本发明制备的甘草多糖药物制剂改善肿瘤患者疲乏症状及中医肺脾气虚症状方面有明显的作用，在躯体、角色、情绪、社会功能领域，疲乏、疼痛方面在神疲乏力、咳嗽咳痰、少气懒言、面色淡白、自汗、纳少、腹胀、气短、排便无力、大便异常方面具有一定的功效。
59.6)本发明制备的改性填料有利于甘草多糖的填充包覆，增加甘草多糖药物胶囊的稳定性和包埋率。
具体实施方式
60.主要物质来源：
61.甘草多糖：华肽生物科技(陕西)有限公司，货号：htsw-dt0193，含量≥80％％。
62.低取代羟丙基纤维素：河南林梵生物科技有限公司，型号：sh-lh22。
63.复合维生素：河南寒月生物科技有限公司，型号：食品级，货号：o445。
64.复合矿物质：山东创天生物科技有限公司，货号：5016，型号：食品级。
65.囊壳：宁波健安进生物科技有限公司，型号：0#。
66.食用膨润土：石家庄金洪矿产品有限公司，货号：633-6。
67.实施例1
68.一种甘草多糖药物胶囊的制备方法如下：
69.步骤1、将2kg滑石粉过100目筛，70kg甘草多糖、8kg羟丙基纤维素和20kg玉米淀粉
过60目筛，备用；
70.步骤2、将甘草多糖、淀粉和羟丙基纤维素混合搅拌30min，搅拌速度为300rpm，用30kg 30wt％乙醇水溶液湿润，制成软材，过30目筛制粒，得到湿颗粒；
71.步骤3、将湿颗粒在40℃干燥，过30目筛，得到干燥颗粒；
72.步骤4、将步骤1中过筛的滑石粉加入到干燥颗粒中，搅拌30min，搅拌速度为300rpm，然后灌装到囊壳中，每个囊壳的灌装量为0.4g，即得甘草多糖药物胶囊。
73.所述甘草多糖制备方法如下：
74.z1、甘草用水洗净，晾干后粉碎过50目筛，得到甘草原料；
75.z2、在步骤z1制备的甘草原料中加水煎煮三次，第一次加入甘草原料质量8倍的水煎煮3h，第二次加入甘草原料质量6倍的水煎煮3h，第三次加入甘草原料质量5倍的水煎煮2h，将三次煎煮液合并得到甘草提取液；
76.z3、将步骤z2制备的甘草提取液进行真空浓缩，浓缩至相对密度25℃时为1.06g/cm3，得浓缩液；
77.z4、在步骤z3制备的浓缩液中加入质量为3倍的95wt％乙醇水溶液，静置24h，收集沉淀物；
78.z5、将步骤z4制备的沉淀物采用喷雾干燥，喷雾干燥进风温度170℃，出风温度80℃，得到干燥物；
79.z6、将步骤z5制备的干燥物粉碎过80目筛，得到甘草多糖。
80.测试例1～9采用本发明实施例1制备的甘草多糖药物胶囊进行测试。
81.测试例1
82.血常规测试
83.本研究所纳入的33例crf患者中，23例为女性，10例为男性，其中55～65岁之间为15例，65～75岁为11例，35～45岁为3例，45～55岁为4例，其中乳腺癌11例，肠癌6例，肺癌5例，宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌各2例，b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病各1例。
84.收入患者均予本发明制备的甘草多糖药物制剂口服。每次4粒，每日2次，均于早晚餐前半小时口服。根据患者一般情况给予基础对症治疗，并在必要时给予抗炎、止痛、化痰、止呕等对症治疗。连续服药观察4周(分别于治疗开始前及治疗4周后观察并记录)。
85.血常规测试：取治疗前后患者的血清进行血常规测试，观察治疗前后wbc、rbc、hgb、hct、mcv、皮质醇、肝肾功能、心肌酶、便常规等指标变化。测试结果见表1。
86.表1：血常规测试结果
[0087][0088]
治疗前血小板(plt)为(216.24
±
54.249)
×
109/l，治疗后plt为(222.48
±
59.535)
×
109/l；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-0.917，p＝0.359(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前红细胞(rbc)为(4.47
±
0.317)
×
10
12
/l，治疗后rbc为(4.51
±
0.301)
×
10
12
/l；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-0.643，p＝0.520(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前血红蛋白(hgb)为(135.39
±
10.000)g/l，治疗后hgb为(136.48
±
9.994)g/l；采用配对样本t检验，t(32)＝0.867，p＝0.392(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前后淋巴细胞计数(ly)均不符合正态分布，采用m(p25，p75)描述，即治疗前ly为1.65(1.405，2.100)
×
109/l，治疗后ly为1.82(1.520，2.185)
×
109/l；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-2.136，p＝0.033(p《0.05)，差异有统计学意义。治疗前白细胞(wbc)为5.77(4.765，6.58)
×
109/l，治疗后wbc为5.81(4.855,7.155)
×
109/l；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-1.841，p＝0.066(p》0.05)，差异无统计学意义
[0089]
测试例2
[0090]
c反应蛋白(crp)测试
[0091]
取治疗前后患者的血清进行c反应蛋白(crp)测试，测试结果见表2。
[0092]
表2：c反应蛋白(crp)测试结果
[0093][0094]
治疗前后c反应蛋白(crp)均不符合正态分布，采用m(p25，p75)描述，即治疗前crp为3.36(1.485，5.425)mg/l，治疗后crp为3.18(2.160，5.420)mg/l；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-0.670，p＝0.503(p》0.05)，差异无统计学意义。
[0095]
测试例3
[0096]
免疫测试
[0097]
取治疗前后患者的血清进行免疫测试，观察治疗前后总t细胞、cd3+、cd4+、cd8+等
淋巴细胞亚群血清水平的变化，并计算治疗前后cd4+/cd8+比值变化。测试结果见表3。
[0098]
表3：免疫测试结果
[0099][0100][0101]
治疗前总t淋巴细胞绝对数目(cd3
+
#)为(902.33
±
308.394)/μl，治疗后cd3
+
#为(979.91
±
328.849)/μl；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-2.001，p＝0.045(p《0.05)，差异有统计学意义。治疗前淋巴细胞绝对数目(lym#)为(1258.70
±
366.188)/μl，治疗后lym#为(1364.97
±
362.763)/μl；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-1.983，p＝0.047(p《0.05)，差异有统计学意义。治疗前辅助t淋巴细胞绝对数目(cd4
+
#)为(513.88
±
196.431)/μl，治疗后cd4
+
#为(553.82
±
199.609)/μl；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-1.867，p＝0.062(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前抑制t淋巴细胞百分比(cd8
+
％)为(30.15
±
9.304)％，治疗后cd8
+
％为(29.63
±
8.873)％；差值不符合正态分布，采用wilcoxon符号秩检验，z＝-0.170，p＝0.865(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前辅助t淋巴细胞百分比(cd4
+
％)为(41.49
±
11.813)％，治疗后cd4％为(41.24
±
11.375)％；差值符合正态分布，采用配对样本t检验：t(32)＝0.363，p＝0.719(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前后总t淋巴细胞百分比(cd3
+
％)均不符合正态分布，采用m(p25，p75)描述，即治疗前cd3
+
％为74.11(62.77，81.61)，治疗后cd3
+
％为73.74(64.39，80.24)；采用wilcoxon符号秩检验，z＝-0.608，p＝0.544(p》0.05)，差异无统计学意义。治疗前抑制t淋巴细胞绝对数目(cd8
+
#)为336(274，446.5)/μl，治疗后cd8
+
#为376(285，496.5)/μl；采用wilcoxon符号秩检验，z＝-1.412，p＝0.158(p》0.05)，差
c30)评分
[0124]
eortc qlq-c30是欧洲癌症研究治疗组织(european organization for research and treatment)系统开发的用来测定癌症病人生命质量的核心量表。该问卷共30个条目包含5个功能量表(躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能)和1个整体生活质量量表，其中有3个条目(过去1周内是否需要休息；是否感到很虚弱；是否感到很累)用于测量疲乏，每条分4级，一点也不计1分，非常计4分，得分越高表明疲乏越重。测试结果见表8。
[0125]
表8：治疗前后kps评分分布(例)
[0126][0127][0128]
在功能领域方面，治疗前后5个功能领域评分经s-w正态性检验，均不符合正态分布(p《0.05)，故对治疗前后数据进行配对样本秩和检验，经检验，在躯体、角色、情绪、社会功能领域差异均具有统计学意义(p《0.05)；在认知功能领域差异无统计学意义(p》0.05)。在主要症状领域方面，治疗前后3个主要症状领域评分经s-w正态性检验，均不符合正态分布(p《0.05)，故对治疗前后数据进行配对样本秩和检验，经检验，在疲乏、疼痛方面差异均
具有统计学意义(p《0.05)，在恶心呕吐领域差异无统计学意义(p》0.05)。在单项症状领域方面，治疗前后6个单项症状领域评分经s-w正态性检验，均不符合正态分布(p《0.05)，故对治疗前后数据进行配对样本秩和检验，经检验，在呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻、经济困难方面均具有统计学意义(p《0.05)。在总体生活质量方面，治疗前后评分差值经s-w正态性检验，不符合正态分布(p《0.05)，故对治疗前后数据进行配对样本秩和检验，治疗前后差异具有统计学意义(p《0.05)。
[0129]
测试例8
[0130]
医证候评分
[0131]
根据2002年人民卫生出版社《中医诊断学》及2014年人民卫生出版社《恶性肿瘤中医诊疗指南》为依据，结合天津中医药大学第二附属医院呼吸科及肿瘤科专家的意见，纳入肺脾气虚症状：神疲乏力，咳嗽咳痰，或痰稀，少气懒言，面色淡白或萎黄，自汗，纳少，腹胀，气短，浮肿，排便无力，大便异常，舌淡胖，或舌边齿痕，苔薄白，脉虚，或脉沉细，脉细弱，脉沉迟。用药前后各记录1次。根据以上肺脾气虚常见症状和体征按轻、中、重分为3级(参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》2002版)。轻、中、重3级分别记为+、++、+++，(+)记为1分，无症状记0分。测试结果见表9。
[0132]
表9：治疗前后kps评分分布(例)
[0133]
症状例数治疗前治疗后z值p值神疲乏力332(1，2)1(1，1)-4.1850.000咳嗽咳痰331(0，1)0(0，1)-2.7140.007少气懒言331(1，1)1(0，1)-3.6060.000面色淡白332(1，2)1(1，1)-4.6900.000自汗331(1，2)1(0，1)-4.0820.000纳少331(0，1)0(0，1)-2.6730.008腹胀330(0，1)0(0，1)-2.5170.012气短331(1，2)1(0，1)-4.0250.000排便无力330(0，1)0(0，0)-2.1210.034大便异常330(0，1)0(0，0)-2.5300.011恶心呕吐330(0，0)0(0，0)-0.5770.564浮肿330(0，1)0(0，1)-1.0000.317总分3312(10，15.5)8(6，10)-4.9510.000
[0134]
分别对治疗前、治疗后证候总分及各症状(神疲乏力、咳嗽咳痰、少气懒言、面色淡白、自汗、纳少、腹胀、气短、排便无力、大便异常、恶心呕吐、浮肿)评分的差值进行s-w检验，均不符合正态分布(p《0.05)。经配对秩和检验，治疗后较治疗前证候总分及各症状评分降低，在神疲乏力、咳嗽咳痰、少气懒言、面色淡白、自汗、纳少、腹胀、气短、排便无力、大便异常方面差异具有统计学意义(p《0.05)；在恶心呕吐、浮肿方面差异无统计学意义(p》0.05)。
[0135]
测试例9
[0136]
安全性评估
[0137]
本研究过程中未观察到严重不良反应事件发生。监测心电图、血、便、常规、肝肾功能等均正常，未发生明显变化。
[0138]
综上所述，本研究中，治疗后piper、bfi、qlq-c30评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(p《0.05)，表明甘草多糖可有效改善肿瘤患者疲乏症状。
[0139]
kps评分即患者体力状况评分，分值越高，体力状况越好。本研究在治疗4周后，治疗后较前kps评分显著升高，差异具有统计学意义(p《0.05)，结果表明，甘草多糖胶囊可改善患者体力状况。
[0140]
与治疗前相比，治疗后的中医肺脾气虚证候评分较前改善，差异具有统计学意义(p《0.05)，说明在治疗癌因性疲乏(肺脾气虚证)患者的过程中，甘草多糖可以显著改善患者的神疲乏力、咳嗽咳痰、少气懒言、面色淡白、自汗、纳少、腹胀、气短、排便无力、大便异常的肺脾两虚症状，尤其在改善患者神疲乏力、少气懒言、面色淡白、自汗、气短症状具有显著的统计学差异。
[0141]
经治疗，血常规中的淋巴细胞(ly)计数(p＝0.033)、免疫指标中的总t淋巴细胞绝对数目cd3+#(p＝0.045)和淋巴细胞绝对数目lym#(p＝0.047)均较治疗前改善，差异具有统计学意义(p《0.05)，说明甘草多糖胶囊可以调节免疫细胞的表达水平，增加机体的免疫能力，从而改善患者的疲乏症状。
[0142]
祖国医学中甘草具“益气补中，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性”之功，现代药理学证明甘草多糖具有增强机体免疫力的作用。小样本临床观察试验从改善肿瘤患者疲乏症状及中医肺脾气虚症状方面有明显的作用，需要进一步大样本，多中心，随机，双盲试验进行验证及讨论。
[0143]
实施例2
[0144]
一种甘草多糖药物片剂的制备方法如下：
[0145]
将91g阿洛糖、3g辛烯基琥珀酸淀粉酯、3g二氧化硅和3g白陶土一起干燥粉碎后过1mm筛，然后加入800g甘草多糖和100g水混合均匀，在压片装置内使用9
×
20mm冲压机，制成重量为1000mg的甘草多糖药物片剂。
[0146]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0147]
实施例3
[0148]
一种甘草多糖药物颗粒剂的制备方法如下：
[0149]
将50g甘草多糖、100gβ-环糊精混合后，碾磨至粉状，将500g乳糖加到上述微粉中，继续碾磨至粉状，过200目筛，得到混合粉，将10g低取代羟丙基纤维素过100目筛，然后加入混合粉中，再加入0.2g甜菊糖，混合均匀，加入300g 50wt％乙醇水溶液制软材，20目筛制粒，70℃干燥，再过50目筛，得到甘草多糖药物颗粒剂。
[0150]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0151]
实施例4
[0152]
一种甘草多糖口服液的制备方法如下：
[0153]
在400g水中加入45g蔗糖、20g果胶、15g海藻多糖与50g甘草多糖在60℃下超声震荡3h，超声功率为300w，超声频率50khz，冷却至10℃过夜，得到混合液口服液备用；在混合液口服液中加入5g复合维生素、3g复合矿物质与1g柠檬汁，混合均匀后加入200g水，灌装，145℃下灭菌40min，得到甘草多糖口服液。
[0154]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0155]
实施例5
[0156]
一种甘草多糖药物胶囊的制备方法如下：
[0157]
步骤1、将2kg滑石粉过100目筛，70kg甘草多糖、8kg羟丙基纤维素和20kg改性填料过60目筛，备用；
[0158]
步骤2、将甘草多糖、改性填料和羟丙基纤维素混合搅拌30min，搅拌速度为300rpm，用30kg 30wt％乙醇水溶液湿润，制成软材，过30目筛制粒，得到湿颗粒；
[0159]
步骤3、将湿颗粒在40℃干燥，过30目筛，得到干燥颗粒；
[0160]
步骤4、将步骤1中过筛的滑石粉加入到干燥颗粒中，搅拌30min，搅拌速度为300rpm，然后灌装到囊壳中，每个囊壳的灌装量为0.4g，即得甘草多糖药物胶囊。
[0161]
所述改性填料的制备方法如下：
[0162]
s1、将1g氢氧化钠、10g玉米淀粉和5g3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入6g水中，在4℃下搅拌10min，然后加热到80℃并保持4h，加入20g80wt％乙醇水溶液终止反应，离心收集沉淀，用80wt％乙醇水溶液洗涤3次，在60℃下干燥6h，得到预处理物；
[0163]
s2、将5g食用膨润土加入到250g水中，在200rpm搅拌下加入1g步骤s1制备的预处理物，在60℃下保持4h，15000rpm离心5min，收集固体，用水洗涤2次，在60℃下干燥至恒定重量，研磨，并通过150μm筛进行筛分，得到后处理物；
[0164]
s3、将步骤s2制备的后处理物加入50g水中，200rpm搅拌下加入2g海藻酸钠，继续搅拌10min，形成混合物，将混合物滴入100g0.5mol/l氯化钙水溶液中，300rpm搅拌30min，得到混合液；
[0165]
s4、将混合液通过冷冻/解冻处理5个循环，最后解冻后，15000rpm离心5min，收集固体，用水冲洗，然后-20℃冷冻干燥，得到改性填料。
[0166]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0167]
实施例6
[0168]
一种甘草多糖药物胶囊的制备方法与实施例1基本相同，唯一区别仅仅在于：所述改性填料的制备方法不一致。
[0169]
所述改性填料的制备方法如下：
[0170]
s1、将1g氢氧化钠、10g玉米淀粉和5g3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入6g水中，在4℃下搅拌10min，然后加热到80℃并保持4h，加入20g80wt％乙醇水溶液终止反应，离心收集沉淀，用80wt％乙醇水溶液洗涤3次，在60℃下干燥6h，得到预处理物；
[0171]
s2、将1g步骤s1制备的预处理物加入到250g水中，在60℃下保持4h，15000rpm离心5min，收集固体，用水洗涤2次，在60℃下干燥至恒定重量，研磨，并通过150μm筛进行筛分，得到后处理物；
[0172]
s3、将步骤s2制备的后处理物加入50g水中，200rpm搅拌下加入2g海藻酸钠，继续搅拌10min，形成混合物，将混合物滴入100g0.5mol/l氯化钙水溶液中，300rpm搅拌30min，得到混合液；
[0173]
s4、将混合液通过冷冻/解冻处理5个循环，最后解冻后，15000rpm离心5min，收集固体，用水冲洗，然后-20℃冷冻干燥，得到改性填料。
[0174]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0175]
实施例7
[0176]
一种甘草多糖药物胶囊的制备方法与实施例1基本相同，唯一区别仅仅在于：所述
改性填料的制备方法不一致。
[0177]
所述改性填料的制备方法如下：
[0178]
s1、将1g氢氧化钠、10g玉米淀粉和5g3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入6g水中，在4℃下搅拌10min，然后加热到80℃并保持4h，加入20g80wt％乙醇水溶液终止反应，离心收集沉淀，用80wt％乙醇水溶液洗涤3次，在60℃下干燥6h，得到预处理物；
[0179]
s2、将5g食用膨润土加入到250g水中，在200rpm搅拌下加入1g步骤s1制备的预处理物，在60℃下保持4h，15000rpm离心5min，收集固体，用水洗涤2次，在60℃下干燥至恒定重量，研磨，并通过150μm筛进行筛分，得到后处理物；
[0180]
s3、将步骤s2制备的后处理物加入50g水中，200rpm搅拌10min，形成混合物，将混合物滴入100g0.5mol/l氯化钙水溶液中，300rpm搅拌30min，得到混合液；
[0181]
s4、将混合液通过冷冻/解冻处理5个循环，最后解冻后，15000rpm离心5min，收集固体，用水冲洗，然后-20℃冷冻干燥，得到改性填料。
[0182]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0183]
实施例8
[0184]
一种甘草多糖药物胶囊的制备方法与实施例1基本相同，唯一区别仅仅在于：所述改性填料的制备方法不一致。
[0185]
所述改性填料的制备方法如下：
[0186]
s1、将1g氢氧化钠、10g玉米淀粉和5g3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入6g水中，在4℃下搅拌10min，然后加热到80℃并保持4h，加入20g80wt％乙醇水溶液终止反应，离心收集沉淀，用80wt％乙醇水溶液洗涤3次，在60℃下干燥6h，得到预处理物；
[0187]
s2、将5g食用膨润土加入到250g水中，在200rpm搅拌下加入1g步骤s1制备的预处理物，在60℃下保持4h，15000rpm离心5min，收集固体，用水洗涤2次，在60℃下干燥至恒定重量，研磨，并通过150μm筛进行筛分，得到后处理物；
[0188]
s3、将步骤s2制备的后处理物加入50g水中，200rpm搅拌下加入2g海藻酸钠，继续搅拌10min，形成混合物，将混合物滴入100g0.5mol/l氯化钙水溶液中，300rpm搅拌30min，得到混合液；
[0189]
s4、将混合液15000rpm离心5min，收集固体，用水冲洗，然后-20℃冷冻干燥，得到改性填料。
[0190]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0191]
对比例1
[0192]
一种甘草多糖药物胶囊的制备方法与实施例1基本相同，唯一区别仅仅在于：所述改性填料的制备方法不一致。
[0193]
所述改性填料的制备方法如下：
[0194]
s1、将1g氢氧化钠、10g玉米淀粉和5g3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入6g水中，在4℃下搅拌10min，然后加热到80℃并保持4h，加入20g80wt％乙醇水溶液终止反应，离心收集沉淀，用80wt％乙醇水溶液洗涤3次，在60℃下干燥6h，得到预处理物；
[0195]
s2、将1g步骤s1制备的预处理物加入到250g水中，在60℃下保持4h，15000rpm离心5min，收集固体，用水洗涤2次，在60℃下干燥至恒定重量，研磨，并通过150μm筛进行筛分，得到后处理物；
[0196]
s3、将步骤s2制备的后处理物加入50g水中，200rpm搅拌10min，形成混合物，将混合物滴入100g0.5mol/l氯化钙水溶液中，300rpm搅拌30min，得到混合液；
[0197]
s4、将混合液通过15000rpm离心5min，收集固体，用水冲洗，然后-20℃冷冻干燥，得到改性填料。
[0198]
所述甘草多糖的制备方法与实施例1相同。
[0199]
测试例10
[0200]
稳定性测试
[0201]
贮藏稳定性，取本发明实施例1、实施例5～8和对比例1制备的甘草多糖药物胶囊分别在40℃条件下保存60d，采用紫外测定波长为488nm的吸光度，评价甘草多糖保留率。取3次测量平均值作为结果。测试结果见表10。
[0202]
表10：稳定性测试结果
[0203]
试验方案保留率/％实施例184.42实施例598.35实施例693.12实施例793.83实施例891.59对比例188.51
[0204]
测试例11
[0205]
包埋率测试
[0206]
取本发明实施例1、实施例5～8和对比例1制备的甘草多糖药物胶囊用10ml无水乙醇充分冲洗，4000r/min离心3min。测试表面未包埋甘草多糖含量w1；称取实施例1、实施例5～8和对比例1制备的甘草多糖药物胶囊，加水10ml，于研钵中充分研磨，并以无水乙醇定容至20ml，测试甘草多糖含量w2。
[0207]
甘草多糖药物胶囊包埋率λ＝(w
2-w1)/w2[0208]
取3次测量平均值作为结果。测试结果见表11。
[0209]
表11：包埋率测试结果
[0210]
试验方案包埋率λ/％实施例173.71实施例588.53实施例684.52实施例782.05实施例880.94对比例175.01
[0211]
从测试例10和测试例11的结果可以看出实施例5的保留率和包埋率最高，可能原因在于淀粉是一种多糖，食用膨润土对有机物的亲和力很弱，这是由于吸附在食用膨润土表面的阳离子在较强的水合作用下补偿了同构取代所产生的负电荷，但是淀粉的结合减少了阳离子的吸附，淀粉聚合物链上丰富的甲基和亚甲基也作为甘草多糖的疏水结合位点，导致吸附焓、熵和自由能增加，并能作为甘草多糖的载体，食用膨润土纳米片通过与淀粉聚
合物链表面阳离子结合后与海藻酸盐之间静电吸引，提高了分散性，增加了与甘草多糖的亲和性，用阳离子淀粉和3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵对食用膨润土进行有机改性，加入海藻酸盐是制备扩散释放剂型的可行方法，冷冻解冻的方法有利于改性填料孔隙的形成，进一步有利于甘草多糖的填充包覆，增加稳定性。

技术特征：
1.甘草多糖在制备治疗癌因性疲乏药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述癌因性疲乏为癌症或者癌症治疗导致的疲乏。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗癌因性疲乏药物包括60～80wt％甘草多糖。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗癌因性疲乏药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗癌因性疲乏药物为胶囊剂；制备方法为：将60～80wt％甘草多糖、10～30wt％填充剂、1～3wt％稳定剂、1～10％崩解剂混合均匀后通过常规的湿法制粒、干燥、整粒、填充得到胶囊剂，胶囊剂的灌装量为0.3～0.5g。6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗癌因性疲乏药物为片剂；制备方法为：将80～100重量份阿洛糖、1～5重量份辛烯基琥珀酸淀粉酯、1～5重量份二氧化硅和1～5重量份白陶土一起干燥粉碎后过筛，然后加入700～900重量份甘草多糖和80～150重量水混合均匀，采用常规压片工艺制成重量为0.5～2重量份的甘草多糖药物片剂。7.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗癌因性疲乏药物为颗粒剂；制备方法为：将40～60重量份甘草多糖、80～120重量份β-环糊精混合后，碾磨至粉状，将400～600重量份乳糖加到上述微粉中，继续碾磨至粉状，过筛，得到混合粉，将5～20重量份低取代羟丙基纤维素过筛，然后加入混合粉中，再加入0.1～0.3重量份甜菊糖，混合均匀，加入250～350重量份乙醇水溶液制软材，过筛制粒，干燥，再过筛，得到甘草多糖药物颗粒剂。8.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗癌因性疲乏药物为口服液；制备方法为：在300～500重量份水中加入40～50重量份蔗糖、10～30重量份果胶、10～20重量份海藻多糖与40～60重量份甘草多糖，超声震荡，冷却过夜，得到混合液口服液备用；在混合液口服液中加入3～8重量份复合维生素、1～5重量份复合矿物质与0.5～2重量份柠檬汁，混合均匀后加入100～300重量份水，灌装，灭菌，得到甘草多糖口服液。9.一种治疗癌因性疲乏的甘草多糖胶囊，其特征在于，制备方法如下：步骤1、按重量百分比称取各原料，将稳定剂过筛，甘草多糖、填充剂和崩解剂过筛，备用；步骤2、将甘草多糖、填充剂和崩解剂混合搅拌，用乙醇水溶液湿润，制软材，过筛制粒；步骤3、将湿颗粒干燥，过筛，得到干燥颗粒；步骤4、将稳定剂加入到干燥颗粒中，搅拌，然后灌装到囊壳中，即得甘草多糖药物胶囊。10.一种甘草多糖的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：z1、甘草用水洗净，晾干后粉碎过40～100目筛，得到甘草原料；z2、在步骤z1制备的甘草原料中加水煎煮2～4次，第一次加入甘草原料质量7～9倍的水煎煮2～4h，第二次加入甘草原料质量5～7倍的水煎煮2～4h，第三次加入甘草原料质量4～6倍的水煎煮1～3h，将煎煮液合并得到甘草提取液；z3、将步骤z2制备的甘草提取液进行真空浓缩，浓缩至相对密度25℃为1.05～1.07g/cm3，得浓缩液；z4、在步骤z3制备的浓缩液中加入质量为3倍的90～98wt％乙醇水溶液，静置20～48h，
收集沉淀物；z5、将步骤z4制备的沉淀物采用喷雾干燥，喷雾干燥进风温度160～180℃，出风温度70～90℃，得到干燥物；z6、将步骤z5制备的干燥物粉碎过60～100目筛，得到甘草多糖。

技术总结
本发明公开了一种甘草多糖用于治疗癌因性疲乏及其药物制剂，通过对甘草多糖进行复配制备成甘草多糖药物制剂。与现有技术相比，本发明制备的甘草多糖药物制剂对免疫功能有明显的提高作用，可改善患者体力状况，并在躯体、角色、情绪、社会功能领域，疲乏、疼痛方面在神疲乏力、咳嗽咳痰、少气懒言、面色淡白、自汗、纳少、腹胀、气短、排便无力、大便异常方面具有一定的功效，且无明显毒副反应。且无明显毒副反应。


技术研发人员：宋飞 刘伟
受保护的技术使用者：康奇（天津）生物技术股份有限公司
技术研发日：2023.04.11
技术公布日：2023/7/21