一种仿酶催化氧化断裂叔胺C-N键的方法

一种仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法
技术领域
1.本发明涉及一种仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，属于化学与工程技术领域。


背景技术：

2.c-n键作为常见的化学键广泛分布在有机分子中，其活化与断裂一直是有机化学、有机金属化学和生物化学中的研究热点。例如蛋白质与氨基酸之间的相互转化离不开c-n键的形成与断裂，对人体生命活动具有重要作用。国内外对于c-n键构建研究较多，方法比较成熟。而由于氮原子含有孤对电子，电子云密度较大，c-n键的键长较短，不易被极化，反应活性较低，含氮基团较难离去，断裂c-n键是有机合成中的一大难题。目前对于c-n键断裂的研究主要集中于氧化断裂c-n键，包括过渡金属催化、强氧化剂氧化、光催化、生物酶催化等途径，寻找绿色、高效、适用性广的断裂途径一直是研究热点。
3.p450单加氧酶是一个具有催化氧化反应的酶家族，广泛存在于自然界动植物、微生物体内，在生物体内具有调节脂溶性维生素，药物代谢等功能。被报道用于多种反应，如杂原子脱烷基、硫氧化、酰胺及半缩醛的形成、c-h羟基化、c-h氨基化等。虽然酶催化具有作用温和、选择性高的优势，但也限制了其在更广泛条件下的应用，而且大部分p450酶依赖昂贵的nadph等辅酶发挥作用，这些都限制了其实际规模化应用。p450酶的活性中心是明确的以fe为金属中心的卟啉结构，科研工作者以此为启发，将目标转向了仿酶体系。仿p450酶金属卟啉催化剂已经被报道用于甲苯，乙苯，环己烷等饱和c-h键的氧化，烯烃氧化以及环氧化等反应。因此，从催化氧化的角度，设计廉价金属为活性中心，利用卟啉取代基调控催化剂活性，以氧气为氧化剂，有望建立一种绿色、高效的仿酶催化断裂叔胺c-n键的新方法。


技术实现要素：

4.本发明针对现有叔胺c-n键断裂困难、反应条件苛刻的问题，提供一类p450酶来源的仿酶催化剂，于温和条件断裂叔胺c-n键的新方法。
5.本发明的技术方案：
6.本发明的目的之一是提供一种仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，该方法具体为：将叔胺底物溶于溶剂中，并将催化剂、助催化剂、氧化剂加入反应体系中，加热反应，得到仲胺产物。
7.进一步限定，叔胺底物为n-苄基修饰的叔胺化合物。
8.更进一步限定，叔胺底物为1-苄基哌啶、1-苄基吗啉、1-苄基-四氢吡咯、9-苄基咔唑或n,n-二甲基苄胺。
9.进一步限定，溶剂为二甲亚砜、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水中一种或几种混合。
10.进一步限定，溶剂与叔胺底物的体积质量比为5ml：(0.05～0.15)g。
11.进一步限定，仿酶催化剂为卟啉的金属络合物，结构如下：
[0012][0013]
式中，x为-br、-cl、-ocf3、-f、-och3、-oph、-h、-cooch3、-cf3；m为fe
2+
或mn
2+
。
[0014]
进一步限定，助催化剂为n-羟基邻苯二甲酰亚胺(nhpi)、n,n
’‑
二羟基均苯四甲酸二胺(ndhpi)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)中的一种或几种混合。
[0015]
进一步限定，氧化剂为过氧化氢、氧气、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸叔丁酯、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种混合。
[0016]
进一步限定，催化剂、助催化剂、氧化剂和底物的物质的量之比(0.001～0.010)：(0.01～0.25)：(0.02～2)：1。
[0017]
进一步限定，反应温度为40～100℃，时间为1～48h。
[0018]
进一步限定，仲胺产物为咔唑。
[0019]
进一步限定，反应结束后取反应液10ul加入到990ul乙腈中，然后使用有机滤膜去除不溶物，得到稀释100倍的待检测产率样品。
[0020]
本发明提供了利用仿酶催化剂催化叔胺c-n键断裂的方法，具体将芳基叔胺类底物加入溶剂后，分别加入fe卟啉类仿酶催化剂、助催化剂、氧化剂，升温反应断裂c-n键，生成苯甲醛等芳基脱出副产物与仲胺产物，实现c-n键选择性断裂，解决了现有断裂叔胺c-n键困难，反应条件苛刻的问题。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0021]
(1)本发明选取芳基叔胺类化合物为原料，利用廉价金属fe、mn为卟啉活性中心，转化氧气为过氧结构与四价fe、mn的络合物；利用nhpi等助催化剂活化底物n-亚甲基为自由基；二者协同作用下生成苯甲醛等苄基氧化产物，实现c-n键的选择性断裂，生成咔唑等仲胺产物。
[0022]
(2)本发明利用催化氧化体系，采用绿色的氧气、过氧化氢等氧化剂即可实现c-n键断裂，无需高锰酸钾等传统氧化剂，且催化效率是其7倍以上，具有绿色高效的特点。
附图说明
[0023]
图1为仿酶催化剂的化学结构示意图；
[0024]
图2为原料9-苄基咔唑的液质检测结果；
[0025]
图3为实施例4得到的反应液的液质检测结果(m+h
+
＝168)
[0026]
图4为咔唑标品的液相检测结果(保留时间为5.118min)；
[0027]
图5为实施例4得到的反应液的液相检测结果(保留时间为5.170min)。
具体实施方式
[0028]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0029]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0030]
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0031]
实施例1
[0032]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入二氯甲烷(5ml)。
[0033]
步骤2：称取fe-pp-ocf3(1mg，0.001mmol)、nhpi(15mg，0.09mmol)、过氧苯甲酸叔丁酯(194mg，1mmol)，升高反应温度至40℃，反应24h后中止反应。
[0034]
fe-pp-ocf3制备方法：
[0035]
将吡咯(0.067mol)和对甲氧基苯甲醛(0.067mol)混合于丙酸(200ml)中回流10h，然后将反应液冷却至室温。将沉淀过滤后，用甲醇与乙酸乙酯的混合溶液(v：v＝4：1)洗涤，然后在烘箱中干燥，得pp-ocf3。
[0036]
称取pp-ocf3(1mmol)、fecl2·
4h2o(12.8mmol)，混合于dmf(100ml)中，加热回流6h。反应液冷却至室温，加入蒸馏水(150ml)，将沉淀过滤，用蒸馏水(50ml)洗涤两次，沉淀溶于三氯甲烷，用1m hcl洗1次，水洗2次，有机层用无水mgso4干燥，蒸干得fe-pp-ocf3。
[0037]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为5.5％。
[0038]
对比例1：
[0039]
0℃条件下于20ml瓶中加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，四乙基溴化铵(116.5mg，0.555mmol)，溶于二氯甲烷(10ml)，将高锰酸钾(158mg，1mmol)与无水碳酸钠(50mg)分六批加入(每隔10min加入一批，1h加完)，40℃反应24h，液相测定咔唑产率为0.7％。
[0040]
对比实施例1和对比例1的数据可知，仿酶催化剂fe-pp-ocf3催化下的c-n键断裂体系，能够有效提高c-n键断裂产物咔唑的产率，具有催化叔胺c-n键断裂活性。
[0041]
实施例2：
[0042]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入三氯甲烷(5ml)。
[0043]
步骤2：称取fe-pp-ocf3(1mg，0.001mmol)、nhpi(15mg，0.09mmol)、过氧苯甲酸叔丁酯(194mg，1mmol)，升高反应温度至40℃，反应24h后中止反应。
[0044]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为7.9％。
[0045]
实施例3：
[0046]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入三氯甲烷(5ml)；
[0047]
步骤2：称取fe-pp-ocf3(1mg，0.001mmol)、nhpi(15mg，0.09mmol)、过氧苯甲酸叔丁酯(194mg，1mmol)，升高反应温度至60℃，反应24h后中止反应
[0048]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为14.7％。
[0049]
实施例4：
[0050]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入三氯甲烷(5ml)；
[0051]
步骤2：称取fe-pp-ocf3(1mg，0.001mmol)、ndhpi(22mg，0.09mmol)、过氧苯甲酸叔丁酯(194mg，1mmol)，升高反应温度至60℃，反应24h后中止反应
[0052]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为19.1％。
[0053]
本实施例反应液液质检测结果和液相检测结果如图3和图5所示，咔唑标品的液相检测结果如图4所示，原料9-苄基咔唑的液质检测结果如图2所示。
[0054]
实施例5：
[0055]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入三氯甲烷(5ml)。
[0056]
步骤2：称取fe-pp-f(0.74mg，0.001mmol)、ndhpi(22mg，0.09mmol)、过氧苯甲酸叔丁酯(194mg，1mmol)，升高反应温度至60℃，反应24h后中止反应。
[0057]
fe-pp-f制备方法：
[0058]
将吡咯(0.067mol)和对氟苯甲醛(0.067mol)混合于丙酸(200ml)中回流10h，然后将反应液冷却至室温。将沉淀过滤后，用甲醇与乙酸乙酯的混合溶液(v：v＝4：1)洗涤，然后在烘箱中干燥，得pp-f。
[0059]
称取pp-ocf3(1mmol)、fecl2·
4h2o(12.8mmol)，混合于dmf(100ml)中，加热回流6h。反应液冷却至室温，加入蒸馏水(150ml)，将沉淀过滤，用蒸馏水(50ml)洗涤两次，沉淀溶于三氯甲烷，用1m hcl洗1次，水洗2次，有机层用无水mgso4干燥，蒸干得fe-pp-f。
[0060]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为19.8％。
[0061]
实施例6：
[0062]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入二氯乙烷(5ml)；
[0063]
步骤2：称取fe-pp-f(0.74mg，0.001mmol)、nhpi(15mg，0.09mmol)、30％过氧化氢溶液(113mg，1mmol)，升高反应温度至80℃，反应24h后中止反应
[0064]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为22.4％。
[0065]
实施例7：
[0066]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加
入三氯甲烷(5ml)；
[0067]
步骤2：称取fe-pp-f(0.74mg，0.001mmol)、tempo(15mg，0.09mmol)、过氧苯甲酸叔丁酯(194mg，1mmol)，升高反应温度至60℃，反应24h后中止反应
[0068]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为15.2％。
[0069]
实施例8：
[0070]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入三氯甲烷(5ml)。
[0071]
步骤2：称取fe-pp-oph(1mg，0.001mmol)、nhpi(15mg，0.09mmol)、30％过氧化氢溶液(113mg，1mmol)，升高反应温度至60℃，反应24h后中止反应。
[0072]
fe-pp-oph制备方法：
[0073]
将吡咯(0.067mol)和对苯氧基苯甲醛(0.067mol)混合于丙酸(200ml)中回流10h，然后将反应液冷却至室温。将沉淀过滤后，用甲醇与乙酸乙酯的混合溶液(v：v＝4：1)洗涤，然后在烘箱中干燥，得pp-oph。
[0074]
称取pp-ocf3(1mmol)、fecl2·
4h2o(12.8mmol)，混合于dmf(100ml)中，加热回流6h。反应液冷却至室温，加入蒸馏水(150ml)，将沉淀过滤，用蒸馏水(50ml)洗涤两次，沉淀溶于三氯甲烷，用1m hcl洗1次，水洗2次，有机层用无水mgso4干燥，蒸干得fe-pp-ocf3。
[0075]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为17.2％。
[0076]
实施例9：
[0077]
步骤1：室温搅拌条件下，于25ml茄形瓶中，加入9-苄基咔唑(129mg，0.5mmol)，加入三氯甲烷(5ml)；
[0078]
步骤2：称取fe-pp-oph(1mg，0.001mmol)、nhpi(15mg，0.09mmol)，过氧苯甲酸叔丁酯(97mg，0.5mmol)，氧气球条件下，升高反应温度至60℃，反应24h后中止反应
[0079]
步骤3：取10ul反应液稀释至990ul乙腈中，通过有机滤膜去除不溶物，液相测定咔唑产率为20.2％。
[0080]
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明精神和范围内，都可以做各种的改动与修饰，因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

技术特征：
1.一种仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，将叔胺底物溶于溶剂中，并将催化剂、助催化剂、氧化剂加入反应体系中，加热反应，得到仲胺产物。2.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，叔胺底物为n-苄基修饰的叔胺化合物，具体的为1-苄基哌啶、1-苄基吗啉、1-苄基-四氢吡咯、9-苄基咔唑或n,n-二甲基苄胺。3.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，溶剂为二甲亚砜、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水中一种或几种混合。4.根据权利要求1或3所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，溶剂与叔胺底物的体积质量比为5ml：(0.05～0.15)g。5.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，仿酶催化剂为卟啉的金属络合物，结构如下：式中，x为-br、-cl、-ocf3、-f、-och3、-oph、-h、-cooch3、-cf3；m为fe
2+
或mn
2+
。6.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，助催化剂为nhpi、ndhpi、tempo中的一种或几种混合。7.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，氧化剂为过氧化氢、氧气、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸叔丁酯、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种混合。8.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，催化剂、助催化剂、氧化剂和底物的物质的量之比(0.001～0.010)：(0.01～0.25)：(0.02～2)：1。9.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，反应温度为40～100℃，时间为1～48h。10.根据权利要求1所述的仿酶催化氧化断裂叔胺c-n键的方法，其特征在于，仲胺产物为咔唑。

技术总结
本发明公开了一种仿酶催化氧化断裂叔胺C-N键的方法，属于化学与工程技术领域。本发明以芳基叔胺类化合物为原料，利用廉价金属Fe、Mn为卟啉活性中心，转化氧气为过氧结构与四价Fe、Mn的络合物；利用NHPI等助催化剂活化底物N-亚甲基为自由基；二者协同作用下生成苯甲醛等苄基氧化产物，实现C-N键的选择性断裂，生成咔唑等仲胺产物。本发明解决了现有断裂叔胺C-N键困难，反应条件苛刻的问题，有效提高C-N键断裂产物咔唑的产率，同时采用绿色的氧气、过氧化氢等氧化剂即可实现C-N键断裂，具有绿色温和的特点。温和的特点。温和的特点。


技术研发人员：咸漠 徐超 姜龙 张群
受保护的技术使用者：中国科学院青岛生物能源与过程研究所
技术研发日：2023.03.27
技术公布日：2023/7/21