一种具有高效和立体专一性的4

一种具有高效和立体专一性的4
′‑
硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学药物合成技术领域，具体地，涉及一种具有高效和立体专一性的4
′‑
硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.核苷类似物是一种常见的化学治疗药物，主要用于抗病毒、抗肿瘤和抗菌等，其药物作用机制是通过模拟原始嘌呤或嘧啶核苷功能从而干扰或阻断病原体代谢通路。尽管核苷类似物作为化疗药物已经有广泛应用，但局限于较低的细胞摄取、较少的转化为活性三磷酸代谢物、体内快速的降解以及细胞耐药性的发展等因素。因此，持续开发新一代核苷类似物的制备方法，将有效克服以往的不利因素并为抗病原体提供新的化学药物治疗方法。
[0003]4′‑
硫代核苷是一种呋喃糖环中氧原子被硫取代的结构，自从上个世纪六十年代被发现以来就引起学术界和工业界的重要关注。利用生物电子等排原理，硫原子取代传统核苷类似物中呋喃糖环上的氧原子，将能改变糖环的空间构型，从而使4
′‑
硫代核苷获得更好的生物活性。此外，硫代半胺缩醛糖苷键还具有更好的水解稳定作用。下图中的分子代表了硫代核苷领域的一些关键成就。
[0004][0005]
但是，目前4
′‑
硫代核苷的合成方法仍然十分有限，且大多数方法并不高效，合成步骤一般需要十步以上，有的甚至需要二十步。硫代核苷制备中首要问题是硫代呋喃糖的合成，硫代呋喃糖合成方法大多从天然戊糖出发，利用硫脲或者硫化钠通过糖环或糖链上的取代反应引入硫原子，中间过程还涉及多步保护基反应之后才得到硫代呋喃糖。硫代核苷碱基的引入有两种常见方法，一种是利用硅基化碱基与硫代糖苷反应；另一种是亚砜与相应的碱基发生pummerer反应。
[0006]
2000年matsuda教授报道了一种硫代糖苷的合成方法(j.am.chem.soc.2000,122,7233
–
7243.)，该方法是目前最为常见的硫代糖苷合成方法。它以全保护的核糖为原料，经过多步的官能团转化、保护基切换以及pummerer反应，最终以15步的总反应路线才得到目标产物。该方法存在步骤冗长、条件苛刻、操作困难等不足。基于硫代核苷的重要应用以及制备方法的诸多局限等因素，需要一种高效的、立体专一的4
′-硫代尿苷制备方法。


技术实现要素：

[0007]
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法。
[0008]
本发明的目的是通过以下方案实现的：
[0009]
本发明的第一方面提供一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，包括以下步骤：
[0010]
步骤1、将化合物3加入有机溶剂中，常温下加入碳酸钾后，经过开环再关环的串联反应得到化合物4
[0011]
步骤2、将化合物4加入有机溶剂中，常温下依次加入pmbzcl和吡啶，反应得到化合物5
[0012]
步骤3、将化合物5加入有机溶剂中，低温下用二异丁基氢化铝选择性还原甲酯基得到化合物6
[0013]
步骤4、将化合物6加入有机溶剂中，用氧化剂选择性氧化硫醚基得到化合物7
[0014][0015]
步骤5、将化合物7加入有机溶剂中，加入尿嘧啶、有机碱和tmsotf，通过pummerer反应得到化合物8
[0016]
步骤6、将化合物8加入水溶液中，常温下加入氢氧化钠溶液进行脱保护反应得到4-硫代尿苷化合物9
[0017]
优选地，所述化合物3通过以下步骤制备而成：
[0018]
步骤a、将化合物1和三苯基膦加入有机溶剂中，然后依次加入n-溴代丁二酰亚胺和硫代乙酸钾通过亲核取代反应选择性得到化合物2
[0019]
步骤b、将化合物2与对甲苯磺酰氯加入有机溶剂中，然后加入大位阻有机碱选择性地将离去基团引入到活性更高的2-位羟基得到化合物3
[0020]
优选地，所述步骤b中，有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；有机碱选自吡啶、三乙胺、dipea、dabco中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(1.2-2.0)。
[0021]
更优选地，所述步骤b中，有机溶剂为乙腈，有机碱为dabco，反应温度为常温；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2。
[0022]
优选地，所述步骤4中，氧化剂选自m-cpba、ncs、nbs、selectfluor、nfsi中的一种；有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；反应温度为0℃至50℃；化合物6与氧化剂的摩尔比为1：(1.0-1.5)。
[0023]
更优选地，所述步骤4中，氧化剂为nfsi，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为常温；化合物6与氧化剂的摩尔比为1：1。
[0024]
优选地，所述步骤5中，有机碱选自三乙胺、dipea中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物7与有机碱的摩尔比为1：(4.0-10)。
[0025]
更优选地，所述步骤5中，有机碱为dipea，反应温度为常温；化合物7与有机碱的摩尔比为1：8。
[0026]
本发明的第二方面提供一种4
′-硫代尿苷衍生物，结构式如下所示：
[0027][0028]
本发明的第三方面提供上述所述的4
′-硫代尿苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0029]
按照上述步骤1至步骤5制备得到化合物8；然后将化合物8加入有机溶剂中，常温下加入戴斯-马丁氧化剂反应得化合物10。
[0030]
本发明方法的合成路线如下：
[0031][0032]
本发明以较易获得的l-来苏糖酸-1,4-内酯(化合物1)为起始原料，在三苯基膦(pph3)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)和硫代乙酸钾(ksac)条件下，利用糖内酯中醇羟基空间位阻差异，通过硫代乙酰基负离子引发的亲核取代反应选择性得到单取代产物化合物2，收率为85％。该改进条件除了用固体硫代乙酸钾替代臭味强烈的液体硫代乙酸外，相比mitsunobu反应不用再额外加入偶氮酸酯活化剂，从而极大简化操作和纯化过程。接着在对甲苯磺酰氯和大位阻有机碱三乙烯二胺条件下，选择性地将离去基团引入到活性更高的2-位羟基。随后在碳酸钾和甲醇共同作用下，经过开环再关环的串联反应得到硫代糖化合物4。值得注意的是由于酯羰基α-位较活泼，得到的硫代糖4
′-位发生了构型翻转。
[0033]
将化合物4衍生后通过x-ray单晶衍射确定了硫代糖三个手性中心的立体化学。
[0034][0035]
为了立体选择性制备α-取代的糖苷，首先需要将硫代糖双羟基用对甲氧基苯甲酰基保护，然后在低温条件下用二异丁基氢化铝(dibal-h)选择性还原甲酯成低反应活性的羟甲基，接着在n-氟代双苯磺酰胺(nfsi)作用下选择性氧化硫醚得到亚砜化合物7，最后通过经典的pummerer反应引入尿嘧啶得到硫代核苷化合物8。在酰基邻位的参与下，化合物7通过pummerer反应可以立体专一的得到单一构型的硫代核苷化合物8，立体控制原理如下图所示：
[0036][0037]
得到的硫代核苷化合物8通过在氢氧化钠作用下很好的脱除酯基保护，此外，将化合物8用戴斯-马丁氧化剂氧化醇得到醛，实现后续硫代核苷的进一步衍生化和再引入侧链取代基。
[0038]
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
[0039]
1、本发明4
′-硫代尿苷的合成方法，步骤少、反应条件易操作，产率高，产物立体专一性强。
[0040]
2、本发明制备方法中，由于有邻位酯基的参与调控立体选择性，因此在pummerer反应中可以实现以高收率和高立体专一性得到硫代核苷。
[0041]
3、本发明制备方法中，得到的中间产物化合物8不仅能脱除保护基后得到4
′-硫代尿苷，还能将醇羟基氧化成醛基实现进一步衍生化和再引入侧链取代基，扩大本发明制备方法的应用范围，为更多的核苷类似物等化学治疗药物提供更简便的合成路线。
[0042]
4、本发明制备方法中，起始原料l-来苏糖酸-1,4-内酯较易获得，制备化合物2时，用固体硫代乙酸钾替代臭味强烈的液体硫代乙酸，而且相比mitsunobu反应不用再额外加入偶氮酸酯活化剂，极大简化操作和纯化过程。
附图说明
[0043]
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
[0044]
图1为化合物2的氢谱；
[0045]
图2为化合物2的碳谱；
[0046]
图3为化合物3的氢谱；
[0047]
图4为化合物3的碳谱；
[0048]
图5为化合物4的氢谱；
[0049]
图6为化合物4的碳谱；
[0050]
图7为化合物6的氢谱；
[0051]
图8为化合物6的碳谱；
[0052]
图9为化合物7的氢谱；
[0053]
图10为化合物7的碳谱；
[0054]
图11为化合物8的氢谱；
[0055]
图12为化合物10的氢谱；
[0056]
图13为化合物4衍生后的x-ray单晶衍射图。
具体实施方式
[0057]
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0058]
基于硫代核苷的重要应用以及制备方法的诸多局限等因素，本发明提供一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法。
[0059]
实施例1
[0060]
一种具有高效的、立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，包括以下步骤：
[0061]
(1)化合物2的制备
[0062]
无水无氧条件下，在100ml双口圆底烧瓶中将l-来苏糖酸-1,4-内酯(化合物1，1.48g,10.0mmol,1.0equiv.)和三苯基膦(3.93g,15.0mmol,1.5equiv.)溶于n,n-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，搅拌下依次加入n-溴代丁二酰亚胺(2.67g,15.0mmol,1.5equiv.)和硫代乙酸钾(1.71g,15.0mmol,1.5equiv.)。常温反应2小时，薄层色谱分析法监测反应进度。反应结束后用乙酸乙酯萃取，水多次洗涤有机相除去n,n-二甲基甲酰胺，最后一次用饱和食盐水洗涤有机相除去多余的水。萃取完成后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏旋干溶液，再用硅胶柱层析方法进一步纯化得到目标产品化合物2(1.69g，收率为82％)。如图1所示，氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cd3od)δ＝4.52(d,j＝4.8hz,1h),4.44(td,j＝7.2,2.8hz,1h),4.34(dd,j＝4.8,2.8hz,1h),3.38
–
3.25(m,1h),3.25(dd,j＝13.6,6.5hz,1h),2.38(s,3h)ppm。如图2所示，碳谱数据如下：
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ＝196.8,177.5,81.2,72.4,71.2,30.5,28.8ppm.hrms(esi):calcd.for c7h
10
nao5s
+
[m+na]
+
229.0141,found 229.0137。
[0063]
(2)化合物3的制备
[0064]
由于化合物2有两个裸露的活性相似的仲醇羟基，因此在化合物3的合成过程中存在官能团位置选择性的难题。本发明针对有机碱、溶剂、温度以及对甲苯磺酰氯当量等因素按照表1所示做了优化筛选实验，最终确定了在常温条件下，以三乙烯二胺(dabco)为有机碱，乙腈作溶剂，1.2当量的对甲苯磺酰氯(tscl)为该反应的最佳条件。
[0065]
表1、化合物3反应条件的筛选实验
[0066]
序号有机碱溶剂温度tscl当量产率1吡啶乙腈25℃1.243％2三乙胺乙腈25℃1.256％3dipea乙腈25℃1.267％4dabco乙腈25℃1.288％
nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.98(t,j＝9.2hz,4h),6.94(dd,j＝8.8,3.8hz,4h),5.75(q,j＝5.6hz,1h),5.67(t,j＝4.8hz,1h),3.86(s,3h),3.85(s,3h),3.81(s,3h),3.35(d,j＝6.8hz,1h),3.45(dd,j＝11.7,5.6hz,1h),3.09(dd,j＝11.7,5.6hz,1h)ppm.
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.5,164.8,164.4,163.2,163.1,131.4,130.5,120.6,120.2,112.7,112.2,77.6,76.5,62.4,55.8,54.3,51.3,43.5ppm.esi-ms m/z 447(m+h
+
)。
[0073]
(5)化合物6的制备：
[0074]
无水无氧条件下，在100ml双口圆底烧瓶中将原料5(0.89g,2.0mmol,1.0equiv.)溶于20ml二氯甲烷溶液中，0℃下缓慢加入二异丁基氢化铝(1.20ml,2m,2.4mmol,1.2equiv.)反应1小时，然后逐渐升到室温。反应结束后用适量酒石酸钾钠溶液淬灭反应，再用100ml乙酸乙酯萃取反应体系，依次用水(2
×
20ml)和饱和食盐水(20ml)洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后柱层析纯化得到淡黄色油状产物化合物6(0.47g,收率为56％)。如图7所示，氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.96(t,j＝9.3hz,4h),6.90(dd,j＝8.8,3.8hz,4h),5.73(q,j＝5.6hz,1h),5.66(t,j＝4.9hz,1h),3.84(s,3h),3.83(s,3h),3.62(q,j＝5.5hz,1h),3.42(dd,j＝11.7,5.7hz,1h),3.08(dd,j＝11.7,5.6hz,1h),2.69(s,1h)ppm。如图8所示，碳谱数据如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝165.8,165.2,163.9,163.7,131.9,131.8,121.6,121.4,113.7(2c),78.9,78.2,63.5,55.4,51.3,32.5ppm.esi-ms m/z 419(m+h
+
).
[0075]
(6)化合物7的制备
[0076]
化合物7是由含四氢噻吩环的化合物6氧化得到的亚砜类结构，该化合物制备过程中的难点是产物容易被过度氧化得到砜。因此，本发明针对氧化剂、溶剂、温度以及氧化剂当量等因素按照表2所示进行了优化筛选实验，最终确定了在常温条件下二氯甲烷作溶剂，1.0当量的nfsi为氧化剂是该反应的最佳条件。
[0077]
表2、化合物7反应条件的筛选实验
[0078]
序号氧化剂溶剂温度氧化剂当量产率1m-cpba二氯甲烷25℃1.065％2ncs二氯甲烷25℃1.042％3nbs二氯甲烷25℃1.032％4selectfluor二氯甲烷25℃1.071％5nfsi二氯甲烷25℃1.080％6nfsi乙腈25℃1.064％
7nfsi二氯甲烷25℃1.568％8nfsi二氯甲烷0℃1.070％9nfsi二氯甲烷50℃1.052％
[0079]
优化条件下的化合物7制备方法如下：
[0080]
敞口反应条件下，在100ml单口圆底烧瓶中将原料6(0.84g,2.0mmol,1.0equiv.)溶于20ml二氯甲烷溶液中，常温下加入n-氟代双苯磺酰胺(0.63ml,2.0mmol,1.0equiv.)，继续反应1小时。反应结束后用100ml乙酸乙酯萃取反应体系，依次用水(2
×
20ml)和饱和食盐水(20ml)洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后柱层析纯化得到产物化合物7(0.69g,收率为80％)。如图9所示，氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.00(d,j＝8.7hz,2h),7.94(d,j＝8.8hz,2h),6.91(t,j＝8.5hz,4h),6.33
–
6.20(m,1h),5.70(t,j＝6.3hz,1h),4.34(dd,j＝11.9,3.9hz,1h),4.23
–
4.10(m,1h),3.85(s,3h),3.83(s,3h),3.61(dd,j＝13.7,6.1hz,1h),3.40
–
3.16(m,2h)ppm。如图10所示，碳谱数据如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝165.1,164.7,164.3,164.2,132.2,132.1,120.6,120.5,114.0,113.9,73.8,70.7,67.9,58.8,55.5,55.4ppm.esi-ms m/z435(m+h
+
)。
[0081]
(7)化合物8的制备：
[0082]
化合物8是通过pummerer反应制备得到的，本发明针对有机碱、有机碱当量和温度等因素，按照表3所示进行了优化筛选实验，最终确定了在常温条件下二氯甲烷作溶剂，8.0当量的dipea作有机碱是该反应的最佳条件。
[0083]
表3、化合物8反应条件的筛选实验
[0084]
序号有机碱有机碱当量温度产率1吡啶8.025℃0％2三乙胺8.025℃45％3dipea8.025℃57％4dipea8.00℃48％5dipea8.050℃32％6dipea4.025℃35％7dipea10.025℃55％
[0085]
优化条件下的化合物8制备方法如下：
[0086]
无水无氧条件下，在100ml双口圆底烧瓶中将尿嘧啶(0.10g,1.0mmol,2.0equiv.)溶于20ml甲苯溶液中，常温下加入n,n-二异丙基乙胺(0.35ml,2.0mmol,4.0equiv.)和tmsotf(0.70ml,4.0mmol,8.0equiv.)搅拌10分钟，再加入10ml二氯甲烷助溶，继续搅拌约15分钟至反应体系澄清，然后将化合物7(0.22g,0.5mmol)溶于10ml二氯甲烷缓慢加入到上述反应体系，继续反应0.5小时，最后再缓慢加入用甲苯溶液稀释的剩下一半n,n-二异丙基乙胺(0.35ml,2.0mmol,4.0equiv.)到反应体系再反应2小时。反应结束后用冰水和饱和
nahco3溶液淬灭反应，然后用150ml乙酸乙酯萃取反应体系，依次用水(2
×
10ml)和饱和食盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化，得到淡黄色油状产物化合物8(0.15g,收率为57％)。如图11所示，氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.26(s,1h),7.92(d,j＝8.6hz,4h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),6.89(dd,j＝8.7,5.6hz,4h),6.32(d,j＝6.2hz,1h),5.92(t,j＝6.8hz,1h),5.86(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),5.72(t,j＝7.3hz,1h),3.97(dd,j＝7.3,4.5hz,1h),3.89-3.92(m,2h)，3.88(s,3h),3.86(s,3h)，2.68(br,1h)ppm。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝165.5,165.1,162.8,158.9,157.6,150.6,141.2,132.3,131.4,120.6,120.2,114.4,113.5,104.1,79.0,75.6,63.7,61.1,55.5,52.3,34.7ppm.esi-ms m/z 529(m+h
+
)。
[0087]
(8)化合物9的制备：
[0088]
常规反应条件下，在50ml单口圆底烧瓶中将化合物8(0.10g,0.2mmol,1.0equiv.)溶于10ml水溶液中，常温下加入氢氧化钠稀溶液2ml，继续反应2小时。反应完成后用稀盐酸中和反应体系至弱碱性，减压浓缩后硅胶柱层析纯化，得到产物化合物9(35mg,收率为68％)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ＝8.04(d,j＝8.2hz,1h),5.90(d,j＝6.2hz,1h),5.75(t,j＝6.8hz,1h),4.06(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),3.80
–
3.95(m,2h),3.58
–
3.65(m,2h)ppm。
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ＝166.8,153.7,143.4,103.7,82.5,76.9,64.5,63.8,53.3ppm.esi-ms m/z 261(m+h
+
).
[0089]
实施例2
[0090]
一种4
′-硫代尿苷衍生物的制备方法，包括以下步骤
[0091]
(1)化合物8的制备
[0092]
参见实施例1中的制备方法。
[0093]
(2)化合物10的制备：
[0094]
无水无氧条件下，在50ml双口圆底烧瓶中将化合物8(0.10g,0.2mmol,1.0equiv.)溶于10ml二氯甲烷溶液中，常温下加入戴斯-马丁氧化剂(0.17g,0.4mmol,2.0equiv)，继续反应2小时。反应完成后用60ml乙酸乙酯萃取反应体系，依次用水(2
×
10ml)和饱和食盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化，得到淡黄色油状产物化合物10(55mg,收率为52％)。如图12所示，氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.50(d,j＝2.2hz,1h),δ＝8.25(s,1h),7.90(d,j＝8.6hz,4h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),6.85(dd,j＝8.8,5.6hz,4h),6.30(d,j＝6.2hz,1h),5.92(t,j＝6.8hz,1h),5.86(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),5.70(t,j＝7.4hz,1h),4.02(dd,j＝7.4,4.5hz,1h),3.85(s,3h),3.84(s,3h)ppm。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝198.8,165.9,165.6,164.3,163.4,162.2,150.8,140.8,130.6,130.4,120.6,120.1,114.3,112.2,101.2,79.2,72.1,62.9,56.3,55.4,
51.7ppm.esi-ms m/z 527(m+h
+
)。
[0095]
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本技术的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

技术特征：
1.一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、将化合物3加入有机溶剂中，常温下加入碳酸钾后，经过开环再关环的串联反应得到化合物4步骤2、将化合物4加入有机溶剂中，常温下依次加入pmbzcl和吡啶，反应得到化合物5步骤3、将化合物5加入有机溶剂中，低温下用二异丁基氢化铝选择性还原甲酯基得到化合物6步骤4、将化合物6加入有机溶剂中，用氧化剂选择性氧化硫醚基得到化合物7步骤5、将化合物7加入有机溶剂中，加入尿嘧啶、有机碱和tmsotf，通过pummerer反应得到化合物8步骤6、将化合物8加入水溶液中，常温下加入氢氧化钠溶液进行脱保护反应得到4
′-硫代尿苷化合物92.根据权利要求1所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述化合物3通过以下步骤制备而成：
步骤a、将化合物1和三苯基膦加入有机溶剂中，然后依次加入n-溴代丁二酰亚胺和硫代乙酸钾通过亲核取代反应选择性得到化合物2步骤b、将化合物2与对甲苯磺酰氯加入有机溶剂中，然后加入大位阻有机碱选择性地将离去基团引入到活性更高的2-位羟基得到化合物33.根据权利要求2所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤b中，有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；有机碱选自吡啶、三乙胺、dipea、dabco中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(1.2-2.0)。4.根据权利要求3所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤b中，有机溶剂为乙腈，有机碱为dabco，反应温度为常温；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2。5.根据权利要求1所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤4中，氧化剂选自m-cpba、ncs、nbs、selectfluor、nfsi中的一种；有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；反应温度为0℃至50℃；化合物6与氧化剂的摩尔比为1：(1.0-1.5)。6.根据权利要求5所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤4中，氧化剂为nfsi，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为常温；化合物6与氧化剂的摩尔比为1：1。7.根据权利要求1所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤5中，有机碱选自三乙胺、dipea中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物7与有机碱的摩尔比为1：(4.0-10)。8.根据权利要求7所述的一种具有高效和立体专一性的4
′-硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤5中，有机碱为dipea，反应温度为常温；化合物7与有机碱的摩尔比为1：8。9.一种4
′-硫代尿苷衍生物，其特征在于，结构式如下所示：10.一种如权利要求9所述的4
′-硫代尿苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照权利要求1中步骤1至步骤5制备得到化合物8；然后将化合物8加入有机溶剂中，常
温下加入戴斯-马丁氧化剂反应得化合物10。

技术总结
本发明提供了一种具有高效和立体专一性的4


技术研发人员：徐小波 闫乐玉 孙鑫 王胜强 晏一凡 李名钊 邹友
受保护的技术使用者：黄淮学院
技术研发日：2023.03.14
技术公布日：2023/7/21