一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂。


背景技术：

2.高血压是一种由多种复杂因素共同导致的疾病,它的发生和持续与血容量、心脏功能、血管张力等多方面因素的有关,目前临床应用的降压药物作用机制也各不相同，而通常一种降压药物只能响到高血压的部分机制,其降压作用有一定局限性。近年来，无论是国际还是国内高血压指南，均一致推荐起始spc(新型单片联合制剂)治疗，因其可简便、高效地解决高血压管理面临的联合治疗和依从性两大关键问题。《2018欧洲心脏病学会(esc)/欧洲高血压学会(esh)指南》推荐：两药联合的spc为所有高血压患者的起始治疗优选方案。
3.我国高血压患病人数多而控制率低，为实现血压达标，大多数患者需要联合用药，但依从性与用药数量及用药次数成反比。调查发现，我国高血压药物治疗面临联合用药率低(仅30％)且依从性差的严峻问题。尽管spc治疗可带来多重获益，并为众多权威指南一致推荐，但我国高血压患者spc使用率却不足10％。临床应对此给予高度关注，spc使用现状亟需改善。
4.目前市场上有数种用于治疗高血压和心绞痛的含有钙通道阻滞剂(“钙拮抗剂”)和血管紧张素ⅱ受体拮抗剂的固定组合，诸如含有氨氯地平和缬沙坦或氨氯地平和阿齐沙坦的片剂。
5.阿齐沙坦(azilsartan)，化学名为2-乙氧基-1-[[2
’‑
(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-羧酸，具有式i所示结构，属于血管紧张素ⅱ受体拮抗剂。
[0006][0007]
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，具有式i1所示结构，属于钙通道阻滞剂，可选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞。
[0008][0009]
2014年3月，由日本武田药品工业株式会社开发的阿齐沙坦氨氯地平片在日本获
准上市，商品名为用于治疗高血压。对该复方进行研究发现,阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平二者本身均较为稳定，但是二者混合得到的复合制剂的稳定性差。


技术实现要素：

[0010]
(一)要解决的技术问题
[0011]
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，药剂通过设置两个以上独立的机构分别用于分别存放氨氯地平和阿齐沙坦的机构，隔绝二者的接触，提高药剂稳定性；
[0012]
相应地，本发明还提供上述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其通过直压法和分开添加粘合剂的方式，提高氨氯地平和阿齐沙坦溶出度，并能减少杂质的发生，提高贮存稳定性。
[0013]
(二)技术方案
[0014]
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
[0015]
第一方面，本发明实施例提供一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，其特征在于，其包括两个以上相互独立的机构，所述机构设有氨氯地平类药物、阿齐沙坦类药物的其中一种药物；
[0016]
所述氨氯地平类药物为氨氯地平或/和其药学上可接受的盐；
[0017]
所述阿齐沙坦类药物为阿齐沙坦或/和其药学上可接受的盐。
[0018]
可选地，所述机构为可容置所述药物的胶囊，或所述药物与辅料制成的一体式结构。
[0019]
可选地，药剂，其为两个以上相互独立的机构由内到外依次紧密连接形成的多层结构。
[0020]
可选地，两个机构的接触面积与药剂的体积比为12～17∶100。
[0021]
可选地，药剂为圆柱体，并且底面直径为9mm，高度为4～6mm。
[0022]
可选地，药剂体积小于500mm3，优先小于450mm3,且更优选小于420mm3。
[0023]
可选地，两个机构之间设有隔层。
[0024]
可选地，隔层主要为以下一种或两种以上组分的组合制备而成：羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、钛白粉、滑石粉。
[0025]
第二方面，本发明还提供一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0026]
s1将氨氯地平类药物与第一辅料制成第一混合料；
[0027]
s2将阿齐沙坦类药物与第二辅料在流化床制粒过程中喷入第一粘合剂制得颗粒；将所制得颗粒粉碎后加入包含有第二粘合剂的第三辅料混合均匀制得第二混合料；
[0028]
s3将第一混合料通过直压方法制得第一机构，将第二混合料通过压片机使其包覆在第一机构外侧形成第二机构；
[0029]
或
[0030]
将第二混合料通过直压方法制得第二机构，并将第一混合料通过压片机使其包覆在第二机构外侧形成第一机构。
[0031]
本发明中显著降低第一粘合剂的用量，并且将所制得颗粒粉碎后加入第二粘合剂
的方式可使其溶出效果更好，并能赋予其具有较好的保存稳定性。所述第一粘合剂的添加量为药剂重量的2～5％，第二粘合剂的添加量为药剂重量的5～10％。
[0032]
可选地，所述第一粘合剂为高取代羟丙纤维素与聚乙二醇的混合液，高取代羟丙纤维素的质量浓度为5～12％。
[0033]
可选地，所述第二粘合剂为高取代羟丙纤维素。
[0034]
可选地，所述第三辅料为低取代羟丙纤维素、高取代羟丙纤维素和微晶纤维素的混合物。
[0035]
可选地，高取代羟丙纤维素的分子量小于90000。
[0036]
上述高取代羟丙纤维素分子量小于90000能使所制得的药剂具有较好的溶出度，减少杂质发生，提高保存稳定性。
[0037]
可选地，步骤s2中，颗粒粉碎成的小颗粒物中，粒径小于90μm的小颗粒物的量在30％以下，粒径大于250μm以上的小颗粒物量在10％以下。
[0038]
可选地，粉碎使用锤式粉碎机粉碎，并且采用2.0mm筛网，2500转的转速，将流化床颗粒粉碎成上述粒径范围。在上述粒径范围内可以使得其在压片过程中的前、中、后期片剂中阿齐沙坦的含量达到98.0％-102.0％。
[0039]
可选地，第一粘合剂的添加量为药剂含量的2～5％，第二粘合剂的添加量为药剂含量的5～10％。
[0040]
可选地，第二辅料包括乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉。
[0041]
可选地，第一辅料包括无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅、红氧化铁和硬脂酸镁。
[0042]
可选地，第三辅料包括高取代羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁。
[0043]
(三)有益效果
[0044]
本发明的有益效果是：
[0045]
1.本发明的包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，通过设置相互独立的机构，用于放置氨氯地平类药物和阿齐沙坦类药物，减小了两类药物的接触面积，提高该药剂作为复方制剂的稳定性。
[0046]
2.本发明药剂的制备方法中，直压和流化床制粒的方法，不仅使得制备工艺简单，而且相对于其它方法其起到了增加稳定性，并且体外溶出更好的技术效果；
[0047]
其中，本发明以第一粘合剂和第二粘合剂分别在制粒和总混过程中加入可使体外溶出效果更好。
[0048]
此外，本发明在整粒时采取了锤式粉碎的方式，不仅保证了颗粒具有良好的流动性，也完美的解决了压片过程颗粒分层导致药剂中阿齐沙坦的含量不足98.0％-102.0％的问题。
具体实施方式
[0049]
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
[0050]
本发明实施例中高高取代羟丙纤维素为纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4％
～77.5％，其性状为白色粉末，易溶于冷水，可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇，具有很好的惰性，不与药物发生反应，为性能优异的粘合剂。
[0051]
低取代羟丙纤维素含羟丙基7％～9％，具有很大的表面积和孔隙度，很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500％～700％，崩解后的颗粒也较细小，故有利于药物的溶出。主要作片剂崩解剂，特点是:易成型，适用性强，可增加片剂的硬度和外观，还能使片剂迅速崩解，且片剂长期保存崩解度不易受影响。
[0052]
本发明实施例1-12提供了包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂及其制备方法，药剂为氨氯地平和辅料制成的片芯层、阿齐沙坦和辅料制成的包覆于片芯层的壳层和包覆于壳层的外表面的包衣层而成；
[0053]
实施例1-12中片芯层、壳层和包衣层中各组分相应的重量份如表1所示；
[0054]
具体的制备方法为：
[0055]
s1片芯层的制备：使用60目筛，将相应重量份的苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、第一微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅、红氧化铁采用等量递加法过筛3次混合，加入相应重量份的第一硬脂酸镁混合3分钟得到第一混合料，将第一混合料采取粉末直接压片制得氨氯地平片芯层；
[0056]
s2壳层的制备：
[0057]
s21使用60目筛，将相应重量份的阿齐沙坦、第二微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉过筛混合后，置于流化床制粒锅中，喷入相应重量份的第一高取代羟丙纤维素与第一聚乙二醇混合制得的第一粘合剂溶液进行流化床制粒，得到阿齐沙坦层的流化床颗粒；
[0058]
s22将流化床颗粒用锤式粉碎机2500转、2.0筛网粉碎后，再次加入使用60目筛过筛3次混合后的相应重量份的低取代羟丙纤维素、第二高取代羟丙纤维素(第二粘合剂)和第三微晶纤维素的混合物，混合20min，再加入第二硬脂酸镁混合3分钟，得第二混合物料；
[0059]
s23将第二混合料通过包芯片压片机使其包覆在氨氯地平片芯外侧形成阿齐沙坦壳层；
[0060]
s3将相应重量份的羟丙甲纤维素、第二聚乙二醇、二氧化钛和黄氧化铁的混合料在阿齐沙坦壳层外侧进行包衣形成包衣层，制得包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂。
[0061]
其中，包衣层的制备不是必须的。
[0062]
[0063][0064]
本发明实施例13-15提供了包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂及其制备方法，药剂为阿齐沙坦和辅料制成的片芯层、包覆于片芯层的外表面的隔离层和氨氯地平和辅料制成
的包覆于片芯层的壳层
[0065]
实施例13-15中片芯层、壳层和隔离层中各组分相应的重量份如表2所示；
[0066]
具体的制备方法为：
[0067]
s1片芯层的制备：
[0068]
s11使用60目筛，将相应重量份的阿齐沙坦、第一微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉过筛混合后，置于流化床制粒锅中，喷入相应重量份的第一高取代羟丙纤维素与第一聚乙二醇混合制得的第一粘合剂溶液进行流化床制粒，得到阿齐沙坦层的流化床颗粒；
[0069]
s12将流化床颗粒用锤式粉碎机2500转、2.0筛网粉碎后，再次加入使用60目筛过筛3次混合后的相应重量份的低取代羟丙纤维素、第二高取代羟丙纤维素(第二粘合剂)和第二微晶纤维素的混合物，混合20min，再加入第一硬脂酸镁混合3分钟，得第二混合物料；
[0070]
s13将第二混合料压片制得阿齐沙坦片芯；
[0071]
s14将相应重量份的羟丙甲纤维素与第二聚乙二醇的混合料在阿齐沙坦片芯外侧进行隔离层包衣；
[0072]
s2壳层的制备：使用60目筛，将相应重量份的苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、第三微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅、红氧化铁采用等量递加法过筛3次混合，加入相应重量份的第二硬脂酸镁混合3分钟得到第一混合料，将第一混合料通过包芯片压片机使其包覆在阿齐沙坦片芯外侧形成氨氯地平壳层，制得包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂。
[0073]
其中，隔离层的制备不是必须的。
[0074]
表2
[0075][0076]
对比例1
[0077]
其他组分和制备方法均同实施例1，不同点在于：对比例1的壳层组分和相应的重量份为表3所示，其中，第一高取代羟丙纤维素的添加量为25.7，而第二高取代羟丙纤维素elf的添加量为0。
[0078]
表3
[0079]
壳层各组分重量份阿齐沙坦20第二微晶纤维素8
乳糖119.95玉米淀粉35第一高取代羟丙纤维素elf25.7第一聚乙二醇7.7低取代羟丙纤维素13第二高取代羟丙纤维素elf0第三微晶纤维素19.4第二硬脂酸镁1.25
[0080]
对比例2
[0081]
其他组分和制备方法均同实施例1，不同点在于：对比例2中，第一高取代羟丙纤维素和第二高取代羟丙纤维素的型号均为jxf型号。
[0082]
其中，对比例2所用高取代羟丙纤维素jxf的分子量大于90000，实施例1所用的高取代elf羟丙纤维素分子量小于90000。
[0083]
试验一、将本发明实施例1-15和对比例1和2所得包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂进行比较溶出试验，测定阿齐沙坦在不同ph介质下(ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph5.8磷酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液)桨法-75rpm下的溶出曲线，其结果为表4-7(其中数值为溶出百分数)所示；测定氨氯地平在桨法75rpm下各介质中15分钟的溶出度，其结果如表8所示。
[0084]
其中，对照药物，为日本武田生产的片剂阿齐沙坦氨氯地平片。
[0085]
表4阿齐沙坦溶出结果(ph5.8磷酸盐缓冲液)
[0086]
溶出时间(min)0510153060对照药物06.432.658.787.998.0实施例107.233.159.689.899.5实施例2016.747.265.490.2100.5实施例3036.275.390.798.298.9实施例4018.250.370.992.399.7实施例504.428.452.385.499.1实施例608.737.764.392.799.8实施例708.536.763.391.7100.2实施例805.117.843.378.797.6实施例908.133.760.289.799.8实施例1006.531.757.285.1100.7实施例1104.519.745.279.998.2实施例1207.334.160.491.1100.8实施例13012.454.785.499.798.9实施例14012.755.687.4100.399.8实施例15032.667.893.5100.6100.7对比例1029.252.872.493.799.7对比例203.121.248.581.399.5
[0087]
表5阿齐沙坦溶出结果(ph6.8磷酸盐缓冲液)
[0088]
溶出时间(min)0510153060对照药物013.364.092.598.799.8实施例1014.265.792.198.499.5实施例5010.256.784.794.399.5实施例6015.771.394.798.799.8实施例7015.671.794.399.1100.2实施例9015.170.994.598.399.4实施例10013.762.287.195.4100.1实施例12014.465.793.198.299.7对比例1043.984.793.798.7100.1对比例205.644.588.597.899.8
[0089]
表6阿齐沙坦溶出结果(ph1.2盐酸溶液)
[0090][0091][0092]
表7阿齐沙坦溶出结果(ph4.5醋酸盐缓冲液)
[0093]
溶出时间(min)0510153060对照药物00.86.110.214.316.4实施例100.75.910.314.216.3实施例500.75.49.713.615.9实施例601.06.710.914.916.7实施例700.86.310.414.316.2实施例900.96.510.915.116.9实施例1001.06.510.714.616.2实施例1201.26.910.614.916.5对比例105.710.211.514.316.1对比例200.86.310.314.116.6
[0094]
表8氨氯地平在各介质中的15分钟溶出结果
[0095][0096]
对照药物的溶出速率可以代表经过临床证明对人体副作用小且药效较好的溶出速率，偏离对照药物的溶出速率被认为对人体具有较大的潜在安全风险，或者药效较差。
[0097]
从表4～表5可以看出，在ph5.8、ph6.8条件下，实施例1、5、6、7、9、10、12的阿齐沙坦各时间点的溶出度均与对照药物相似，而对比例1、对比例2与对照药物各时间点的溶出度差距较大；
[0098]
由此可知：实施例1中，粘合剂高取代羟丙纤维素elf通过分开的方式(内加制粒与外加总混)加入，其各时间点的溶出度可与对照药物达到一致，而对比例1中一次性加入高取代羟丙纤维素elf的方式，会使溶出度受到显著影响，与对照药物的溶出度差异大；高取代羟丙纤维素jxf的制备的药剂亦不能改善溶出。
[0099]
表6～表7，在ph1.2、ph4.5条件下，阿齐沙坦60min内的溶出率较低，这与药物自身的溶解性受ph影响明显以及该药物的体内pk特性相关。实施例与对照药物在这两个ph条件下的溶出速率也达到了高度一致。
[0100]
从表8可以看出，在ph5.8、ph6.8、ph4.5、ph1.2多个介质中，各实施例和对照药物的氨氯地平溶出均满足15分钟累计溶出度大于85％，可以保证体内吸收和药效的发挥。
[0101]
试验二、将本发明实施例1-15和对比例1和2所得包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂在严苛的考察条件下(不带包装，裸片放置，40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％)放样考察稳定性，得到如表9所示。
[0102]
其中，对照药物，为日本武田生产的片剂阿齐沙坦氨氯地平片。
[0103]
表9对照药物、实施例、对比例杂质结果
[0104][0105][0106]
如表9所示，可以得到本发明实施例1-15，阿齐沙坦氨氯地平杂质可控制在较低水平。在严苛的考察条件下(不带包装，裸片放置，40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％)放样考察，实施例的杂质仍保持在较低水平，未见明显增长，与对照药物相比稳定性明显提升。
[0107]
试验三、将本发明实施例1的步骤s22中流化床颗粒用锤式粉碎机整粒，过筛采用不同转速、不同规格筛网处理，测定在压片过程中阿齐沙坦的含量、压片时物料流动性；以及流化床颗粒用整粒机改用锤式粉碎机，不同规格筛网处理，测定步骤s23压片过程中阿齐沙坦的含量、压片时物料流动性；结果如表10。
[0108]
表10实施例1不同粉碎及整粒方法的粒径分布及效果
[0109][0110]
如表10所示，本发明的实施例，阿齐沙坦壳层流化床颗粒在2.0mm的筛网，2500转的条件下，粉碎得到的颗粒，所得药剂中阿齐沙坦的含量能达到98.0-102.0％，且能保证压片时物料的流动性。
[0111]
由此说明，步骤s2中，粉碎使用锤式粉碎机粉碎，采用2.0mm筛网，2500转的转速，将流化床颗粒粉碎成如下粒径分布：90μm以下的不大于30％，且250μm以上不大于10％。在这个粒径范围内可以使得其在压片过程中的前、中、后期药剂中阿齐沙坦的含量达到98.0％-102.0％。
[0112]
其中，阿齐沙坦的含量计算方法如下所示：
[0113]
药剂中阿齐沙坦的含量＝(实际检测中阿齐沙坦的质量/实际药剂质量)/(理论上药剂的质量/理论上药剂质量)*100％。例如：理论上药剂的重量是300mg，理论上阿齐沙坦是20mg。但在实际压片时，由于设备的原因有偏差，制得的片剂片重范围可能在290～310mg，这样就会造成阿齐沙坦的含量在97％～103％之间。理论上，当含量达到98.0％以上，可以说明其损耗率几乎为零。
[0114]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，其特征在于，其包括两个以上相互独立的机构，所述机构设有氨氯地平类药物、阿齐沙坦类药物的其中一种药物；所述氨氯地平类药物为氨氯地平或/和其药学上可接受的盐；所述阿齐沙坦类药物为阿齐沙坦或/和其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，其特征在于：所述机构为可容置所述药物的胶囊，或所述药物与辅料制成的一体式结构。3.如权利要求1所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，其特征在于，其为两个以上相互独立的机构由内到外依次紧密连接形成的多层结构。4.如权利要求1所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：s1将氨氯地平类药物与第一辅料制成第一混合料；s2将阿齐沙坦类药物与第二辅料在流化床制粒过程中喷入第一粘合剂制得颗粒；将所制得颗粒粉碎后加入包含有第二粘合剂的第三辅料混合均匀制得第二混合料；s3将第一混合料通过直压方法制得第一机构，将第二混合料通过压片机使其包覆在第一机构外侧形成第二机构；或将第二混合料通过直压方法制得第二机构，并将第一混合料通过压片机使其包覆在第二机构外侧形成第一机构。5.如权利要求4所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其特征在于：所述第一粘合剂为高取代羟丙纤维素与聚乙二醇的混合液，高取代羟丙纤维素的质量浓度为5～12％。6.如权利要求4所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其特征在于：所述第二粘合剂为高取代羟丙纤维素。7.如权利要求5或6所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其特征在于：所述高取代羟丙纤维素的分子量小于90000。8.如权利要求4所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其特征在于：步骤s2中，颗粒粉碎成的小颗粒物中，粒径小于90μm的小颗粒物的量在30％以下，粒径大于250μm以上的小颗粒物量在10％以下。9.如权利要求4所述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其特征在于：所述第一粘合剂的添加量为药剂重量的2～5％，第二粘合剂的添加量为药剂重量的5～10％。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂和制备方法，药剂包括两个以上相互独立的机构，机构设有氨氯地平类药物、阿齐沙坦类药物的其中一种药物；氨氯地平类药物为氨氯地平或/和其药学上可接受的盐；阿齐沙坦类药物为阿齐沙坦或/和其药学上可接受的盐。制备方法为：将氨氯地平类药物与第一辅料制成第一混合料；将阿齐沙坦类药物与第二辅料在制粒过程中喷入第一粘合剂制得的颗粒粉碎后加入包含有第二粘合剂的第三辅料混合均匀制得第二混合料；将第二混合料和第一混合料压制成药剂。本发明设置相互独立的机构，减小两类药物接触面积提高稳定性。直压和流化床制粒的方法，使得制备工艺简单，使稳定性更好。性更好。


技术研发人员：尹九灵 朱润峰 王刚 褚襄萍 焦金红 许洁 王丹 杨学敏 周巧云 李洪明 张燕华 苏葳
受保护的技术使用者：福建广生堂药业股份有限公司
技术研发日：2022.12.20
技术公布日：2023/7/21