一种右旋兰索拉唑的药物组合物、其制备方法及应用与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种右旋兰索拉唑的药物组合物、其制备方法及应用。


背景技术：

2.兰索拉唑是第二个上市的质子泵制剂，与其他质子泵抑制剂同属苯并咪唑类，但因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30％，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。武田制药公司研制开发了口服右旋兰索拉唑控释胶囊，1992年在日本首次上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食道炎、卓-艾综合征。但是对于上述患者通常存在吞咽困难，消化道出血，特别是对于出血严重的患者，不适宜口服用药，后来武田制药公司又开发了注射用兰索拉唑，以克服兰索拉唑的用药缺陷。
3.然而，右旋兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右旋兰索拉唑极不稳定，易出现变色和聚合现象，其水溶液性质也非常不稳定，不耐受湿热灭菌，因而该品常制备成注射用粉针剂。由于其本身性质的不稳定性，易受各种环境因素的影响，使得其处方、工艺的开发难度较大。
4.现有技术公开了多种右旋兰索拉唑的药物组合物，但各有缺点。cn101716176a采用了焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸等抗氧化剂，然而抗氧化剂焦亚硫酸钠等能够导致严重的过敏反应和对多种维生素成份起分解破坏作用，用量不当极易造成严重后果。cn109381435a公开的组分比例在10mg时，冻干粉形态会萎缩，不适合制备药品。cn103961322b采用了活性炭脱色的步骤，活性炭会引入各种杂质，会影响药物制剂的稳定性。


技术实现要素：

5.为了解决上述技术问题，本发明目的在于提供一种形态良好，安全性高，不良反应少的右旋兰索拉唑的药物组合物。
6.在一个实施方案中，本发明提供一种右旋兰索拉唑的药物组合物，所述药物组合物包含右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其中所述右旋兰索拉唑的含量为7-13mg。
7.在一个实施方案中，所述的药物组合物中，所述右旋兰索拉唑的含量为10mg。
8.在一个实施方案中，所述的药物组合物中，所述甘露醇的含量为25-45mg。
9.在一个实施方案中，所述的药物组合物中，所述甘露醇的含量为30-40mg。
10.在一个实施方案中，所述的药物组合物中，所述葡甲胺的含量为5-12mg。
11.在一个实施方案中，所述的药物组合物中，所述葡甲胺的含量为6-10mg。
12.在一个实施方案中，所述的药物组合物的ph值为11.5-12.2。
13.在一个实施方案中，所述的药物组合物的ph值为11.7-12.2。
14.在一个实施方案中，所述的药物组合物的ph值为11.8-12.2。
15.在一个实施方案中，本发明提供一种右旋兰索拉唑的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
16.(1)配液：向注射用水中加入处方量的甘露醇、葡甲胺、右旋兰索拉唑原料和氢氧化钠，搅拌至完全溶解，调节ph值为11.5-12.2之间；
17.(2)冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持4小时；一次干燥：在60min内升温至-20℃，保持120min，真空控制0.05mbar，在60min内升温至-10℃，保持1200min，真空控制0.1mbar，在30min内升温至-5℃，保持120min，真空控制0.1mbar，在30min内升温至0℃，保持120min，真空控制0.1mbar；二次干燥：在30min内升温至30℃，保持120min，终点判断：压力升≤5pa，压力变化在60s内不得大于5pa。
18.在一个实施方案中，本发明提供一种右旋兰索拉唑的药物组合物在制备用于治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的用途。
19.在一个实施方案中，所述消化性溃疡为胃溃疡或十二指肠溃疡。
具体实施方案
20.下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方案进行各种变化和改进将是显而易见的。
21.兰索拉唑杂质信息见表1：
22.表1
23.杂质代号杂质名称杂质a2-[[[3-甲基-1-氧-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑杂质b2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1h-苯并咪唑杂质c2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑杂质d2-羟基苯并咪唑杂质e2-巯基苯并咪唑
[0024]
实施例1冻干粉针剂的制备
[0025]
本发明的冻干粉针剂的制备步骤如下：
[0026]
(1)配液：量取处方量80％的注射用水，冷却至30℃以下；加入处方量的甘露醇，葡甲胺搅拌溶解；加入处方量的氢氧化钠，搅拌溶解；加入处方量的原料药，搅拌至全部溶解；检测药液ph；补加注射用水至处方全量，继续搅拌5min；
[0027]
(2)冷冻干燥：预冻：60min左右降温至-40℃，保持240min；预抽真空10pa以下；一次干燥：60min升温至-20℃，保持120min，真空控制0.05mbar；60min升温至-10℃，保持1200min，真空控制0.1mbar；30min升温至-5℃，保持120min，真空控制0.1mbar；30min升温至0℃，保持120min，真空控制0.1mbar；二次干燥：30min升温至30℃，保持120min；终点判断：压力升≤5pa，压力变化在60s内不得大于5pa。
[0028]
实施例2处方的初步考察
[0029]
处方组成如表2所示：
[0030]
表2
[0031]
处方组成处方1处方2右旋兰索拉唑10mg10mg甘露醇13.35mg26.7mg葡甲胺3.35mg6.7mg氢氧化钠1.4mg2.8mg注射用水至1.5ml1.5ml药液ph11.812.5外观萎缩明显正常
[0032]
由表2可以看出，处方1的产品外观有明显萎缩，表明处方1的辅料含量不满足要求。处方2的外观正常，但ph较高，已经超出正常范围。
[0033]
实施例3氢氧化钠用量的考察
[0034]
对实施例2中的处方2进行优化，具体方案如表3所示，考察不同氢氧化钠用量条件下中间体的ph和原料药的溶解时间，确定处方中氢氧化钠的用量。
[0035]
表3氢氧化钠用量的考察
[0036][0037][0038]
结果表明，当氢氧化钠的用量达到1.8-2.2mg时，中间体ph为11.7-11.9，此时原料药的溶解速度相对于1.6mg的氢氧化钠溶解速度更快。
[0039]
实施例4配液ph稳定性研究
[0040]
按照拟定处方配制药液，分别加入0.5m氢氧化钠溶液调节ph，使溶液ph为11.5、11.9、12.2，将药液置于玻璃瓶中，盖好瓶盖放置在常温条件下于0h、2h、4h、8h、24h取样，考察药液ph，并研究ph值对溶液稳定性的影响。ph值变化如表4所示，各ph值下溶液稳定性如表5至表8所示。
[0041]
表4配液放置过程中ph变化
[0042][0043]
表5配液放置过程中(《30℃)含量变化
[0044]
含量(％)0h2h4h8hph 11.599.4099.3899.0298.45ph 11.999.2999.4698.8898.24ph 12.299.4399.2397.8098.58
[0045]
表6配液放置过程中(《30℃)有关物质变化
[0046][0047][0048]
表7配液放置过程中(《30℃)有关物质变化
[0049]
ph 11.90h2h4h8h杂质a(％)0.020.020.020.02杂质b(％)0.030.030.030.03杂质c(％)未检出未检出未检出未检出杂质d(％)未检出未检出未检出未检出杂质e(％)未检出未检出未检出未检出未知杂质(％)未检出未检出未检出未检出总杂(％)0.050.050.050.05
[0050]
表8配液放置过程中(《30℃)有关物质变化
[0051]
ph 12.20h2h4h8h杂质a(％)0.020.020.020.02杂质b(％)0.030.030.030.03杂质c(％)未检出未检出未检出未检出
杂质d(％)未检出未检出未检出未检出杂质e(％)未检出未检出未检出未检出未知杂质(％)未检出未检出未检出未检出总杂(％)0.050.050.050.05
[0052]
试验结果表明，当药液的ph在11.5-12.2的范围时，药液在常温下放置8小时是稳定的。但当药液的ph值在11.5时，药液放至24小时碱度略有下降，当药液的ph值达到11.9时，碱度的变化不明显，表明在配液过程中药液的碱度优选不低于11.8。
[0053]
实施例5其他处方的研究
[0054]
处方7的组成如表9所示：
[0055]
表9
[0056]
处方组成处方7右旋兰索拉唑10mg甘露醇40mg葡甲胺10mg氢氧化钠2.2mg0.5mol/l氢氧化钠溶液适量注射用水至2ml药液ph11.8外观正常冻干时长约28h
[0057]
本发明的冻干粉针剂的制备步骤如下：
[0058]
(1)配液：量取处方量80％的注射用水，冷却至30℃以下；加入处方量的甘露醇，葡甲胺搅拌溶解；加入处方量的氢氧化钠，搅拌溶解；加入处方量的原料药，搅拌至全部溶解；检测药液ph，必要时加入0.5m氢氧化钠溶液调节药液ph 11.5-12.2；补加注射用水至处方全量，继续搅拌5min；
[0059]
(2)冷冻干燥：预冻：60min左右降温至-40℃，保持240min；预抽真空10pa以下；一次干燥：60min升温至-20℃，保持120min，真空控制0.05mbar；60min升温至-10℃，保持1200min，真空控制0.1mbar；30min升温至-5℃，保持120min，真空控制0.1mbar；30min升温至0℃，保持120min，真空控制0.1mbar；二次干燥：30min升温至30℃，保持120min；终点判断：压力升≤5pa，压力变化在60s内不得大于5pa。
[0060]
如表9所示，处方7的产品状态良好。结果表明，当提高甘露醇和葡甲胺的用量分别达到40mg和10mg时，冻干制剂的状态正常，冻干时长也满足要求。
[0061]
实施例6葡甲胺用量研究
[0062]
葡甲胺用量如表10所示：
[0063]
表10
[0064]
[0065][0066]
检测结果如表11所示：
[0067]
表11
[0068][0069]
试验结果表明，不同用量的葡甲胺对原料药的各项结果均无明显影响，但结合冻干结果中的性状结果，葡甲胺的最优选量为10mg。

技术特征：
1.一种右旋兰索拉唑的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其中所述右旋兰索拉唑的含量为7-13mg。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述右旋兰索拉唑的含量为10mg。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述甘露醇的含量为25-45mg。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述甘露醇的含量为30-40mg。5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述葡甲胺的含量为5-12mg。6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述葡甲胺的含量为6-10mg。7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，ph值为11.5-12.2。8.根据权利要求1-2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)配液：向注射用水中加入处方量的甘露醇、葡甲胺、右旋兰索拉唑原料和氢氧化钠，搅拌至完全溶解，调节ph值为11.5-12.2之间；(2)冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持4小时；一次干燥：在60min内升温至-20℃，保持120min，真空控制0.05mbar，在60min内升温至-10℃，保持1200min，真空控制0.1mbar，在30min内升温至-5℃，保持120min，真空控制0.1mbar，在30min内升温至0℃，保持120min，真空控制0.1mbar；二次干燥：在30min内升温至30℃，保持120min。9.权利要求1-2中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述消化性溃疡为胃溃疡或十二指肠溃疡。

技术总结
本发明公开了一种右旋兰索拉唑的药物组合物、其制备方法及应用。本发明的药物组合物包含右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠。本发明通过对处方进行研究，得到一种不含抗氧化剂，并且冻干粉形态良好的右旋兰索拉唑药物组合物。本发明的药物组合物安全性好，不良反应少，更适于在制备右旋兰索拉唑药物中的应用。用。


技术研发人员：请求不公布姓名
受保护的技术使用者：盛禾（中国）制药有限公司
技术研发日：2022.01.07
技术公布日：2023/7/22