一种匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质(3r,5s)-5-(3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基)-氧化乙烯-2基-)-3,5-二羟基戊酸的制备方法。


背景技术：

2.匹伐他汀钙(pitavastatin calcium)，是由产化学工业株式会社和日本兴和株式会社共同研制的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，于2003年首次在日本上市，主要适应为高胆固醇血症，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。匹伐他汀钙结构式如下：
[0003][0004]
专属性氧化降解试验表明，匹伐他汀钙在氧化剂存在下会产生多个氧化降解杂质，其中烯烃环氧化杂质(ⅰ)含有遗传毒性致癌性杂质的警示结构，因此有必要分离制备匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质，为匹伐他汀钙原料药及其制剂产品工艺杂质、降解杂质以及基因毒性杂质检查、定量及定性分析提供对照品，保证匹伐他汀钙产品质量和保障患者用药安全。
[0005][0006]
目前文献报道的匹伐他汀钙烯烃环氧化物制备方法均以匹伐他汀钙或其酯为原料，经氧化剂氧化降解的方法制备得到。
[0007]
中国专利cn109020962a和印度专利in2014mu02014报道以匹伐他汀钙为底物，经过氧化脲氧化或间氯过氧苯甲酸得到烯烃环氧化物。氧化反应选择性差，除了烯烃环氧化物还有喹啉氮氧化物存在，收率非常低。实际试验结果显示产品大部分为内酯化物，无法获得环氧化物。
[0008][0009]
中国专利cn113527269a报道以匹伐他汀酯为底物，经过氯过氧苯甲酸、氧化脲氧化和双氧水氧化，同样存在喹啉氮氧化物，并且该报道采用制备液相色谱分离多个氧化产物，再经无机碱水解制得环氧化物。该方法副反应多，产生了多个氧化产物，收率仅2～10％，并且需要制备液相色谱才能制备，一般实验室很难实现。
[0010][0011]
因此本领域迫切需要一种操作简便，产物收率高，易于分离纯化和产物纯度高的匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质的制备方法，用于制备匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质工作对照品。


技术实现要素：

[0012]
本发提供了一种匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质(3r,5s)-5-(3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基)-氧化乙烯-2基-)-3,5-二羟基戊酸(ⅰ)的制备方法，以克服现有制备技术的不足。
[0013]
具体地，以(4r-cis)-6-(卤代甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸酯(ⅱ)为原料，经过成锍盐、环氧化、酸脱保护和碱水解制得式(ⅰ)化合物。
[0014]
本发明所述的制备方法，其制备路线如下：
[0015][0016]
其中x为卤素，r为c1～c4烷基或苄基；式(ⅳ)化合物为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛，结构式如下：
[0017][0018]
进一步地，本发明所述的卤素为氟、氯或溴。
[0019]
在本发明中，式(ⅱ)化合物与二甲硫醚反应制得锍盐式(ⅲ)化合物。
[0020]
进一步地，将式(ⅱ)加入溶剂中，添加二甲硫醚成锍盐制备得到式(ⅲ)化合物。
[0021]
进一步地，在成锍盐步骤中所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；在一些实例中，所述溶剂的用量与式(ⅱ)化合物的体积质量比为(1～30)ml/g，优选的体积质量比为(5～15)ml/g；在一些实例中，所述二甲硫醚的用量与式(ⅱ)化合物的摩尔比为(1～5):1，优选的摩尔比为(2～4):1。
[0022]
在本发明中，式(ⅲ)化合物经碱作用与式(ⅳ)化合物进行卡沃斯基反应环氧化制得式(
ⅴ
)化合物。
[0023]
进一步地，将式(ⅲ)化合物加入溶剂中，在一定温度下添加碱，再添加式(ⅳ)化合物进行卡沃斯基反应环氧化制得式(
ⅴ
)化合物。
[0024]
进一步地，在环氧化步骤中所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、c1～c4脂肪醇中的一种，或其与水的混合溶剂，此处的其是指前面的二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或c1～c4脂肪醇，与水混合的比例可以按照实验需要常规配置；在一些实例中，所述反应温度为-30℃～30℃，优选的温度为-30℃～0℃；在一些实例中，所述碱为三乙胺、dipea(二异丙基乙胺)、dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、碱金属、碱土金属的碳酸盐、氢化物、c1-c6烷基醇盐；在一些实例中，所述溶剂的用量与式(ⅲ)化合物的体积质量比为(1～50)ml/g，优选体积质量比为(20～40)ml/g；在一些实例中，所述碱的用量与式(ⅲ)化合物的摩尔比为(1～10):1，优选摩尔比为(1～5):1；在一些实例中，所述式(ⅳ)化合物的用量与式(ⅱ)化合物的摩尔比为(0.5～3):1。
[0025]
在本发明中，式(
ⅴ
)化合物经无机酸脱保护和无机碱水解制得式(ⅰ)化合物。
[0026]
进一步地，将式(
ⅴ
)化合物加入溶剂中，添加无机酸溶液脱去异丙叉基，添加无机碱溶液水解酯基，再经过调节ph，萃取，浓缩制得式(ⅰ)化合物。
[0027]
进一步地，在无机酸脱保护和无机碱水解步骤中所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇；在一些实例中，所述无机酸为盐酸；在一些实例中，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化锂；在一些实例中，所述ph值为3～6，优选ph值为3～4；在一些实例中，所述萃取溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲苯；在一些实例中，所述溶剂的用量与式(
ⅴ
)化合物的体积质量比为(1～20)ml/g，优选的体积质量比为(10～15)ml/g；在一些实例中，所述无机酸的用量与式(
ⅴ
)化合物的摩尔比为(1～1.5):1；在一些实例中，所述无机碱的用量与式(
ⅴ
)化合物的摩尔比为(1～3.0):1。
[0028]
本发明的有益效果为：
[0029]
本发明提供的匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质的制备工艺简单，重现性好，成本低廉，溶剂安全无毒且常规易得，后处理简单，分离纯化方式简便，制备周期短，适合大批量制备匹伐他汀钙及其制剂产品质量研究的对照品。
[0030]
本发明提供的匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质的制备方法采用卡沃斯基反应获得烯烃环氧化物，比专利cn109020962a和cn113527269a公开的采用强氧化剂氧化降解的方法简便，副产物少，反应转化率和产物收率高，后处理简单，不需要通过制备液相色谱才能分离纯化，易于实现。所得的匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质具有极高的纯度，可以获得纯度99.0％以上的样品。
具体实施方式
[0031]
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0032]
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
[0033]
实施例1
[0034]
(1)式(ⅲ)化合物(x＝cl，r＝t-bu)的制备
[0035]
将4r-cis)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ⅱ，10g，35.9mmol)和二氯甲烷(100ml)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入二甲硫醚(6.7g，107.7mmol)。反应混合物于室温下搅拌18小时。反应结束后，减压蒸除溶剂和过量的二甲硫醚，得类白色固体即式(ⅲ)化合物(12.4g，摩尔收率100％)。
[0036]
esi-ms m/z：305.1[m-cl]
+
[0037]
(2)式(
ⅴ
)化合物(x＝cl，r＝t-bu)的制备
[0038]
将式(ⅲ)化合物(10g，29.3mmol)和二氯甲烷(300ml)加入反应瓶中，搅拌均匀，冷却至0℃以下，依次加入dbu(8.9g，58.6mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛(ⅳ，17.1g，58.6mmol)。反应混合物自然升温至室温，继续搅拌24小时。反应结束后，加入饱和食盐水，静置，分液。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余物经快速硅胶柱色谱[洗脱液：正己烷：乙酸乙酯(20～5:1)]纯化，得浅黄色固体即式(
ⅴ
)化合物(13.7g，摩尔收率87.8％)。
[0039]
esi-ms m/z：534.3[m+h]
+
[0040]
(3)式(ⅰ)化合物的制备
[0041]
将式(
ⅴ
)化合物(10g，18.7mmol)和乙腈(150ml)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入1mol/l hcl溶液(23ml)。反应混合物于室温下搅拌6小时。加入1mol/l naoh溶液(47ml)，继续搅拌2小时。反应结束后，用0.5mol/l盐酸调节ph至3～4，加入乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得浅黄色固体即式(ⅰ)化合物(7.8g，摩尔收率95.1％)。纯度(hplc)99.5％。
[0042]1h nmr(400mhz,meod)δ:7.89(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.60(t,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.43～7.46(m,1h,ar-h),7.22～7.31(m,5h,ar-h),4.53～4.56(m,1h,-ch),4.09(bs,2h,-ch),3.07～3.19(m,1h,-ch),2.42～2.48(m,2h,-ch2),1.90～1.96(m,1h,-ch),1.66～1.86(m,2h,-ch2),0.96～1.18(m,4h,-ch2)；esi-ms m/z：438.3[m+h]
+
。
[0043]
实施例2
[0044]
(1)式(ⅲ)化合物(x＝br，r＝bn)的制备
[0045]
将4r-cis)-6-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸苄酯(ⅱ，10g，28.0mmol)和丙酮(100ml)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入二甲硫醚(7.7g，140.0mmol)。反应混合物于室温下搅拌30小时。反应结束后，冷却至10℃以下，过滤，真空烘干得白色固体即式(ⅲ)化合物(10.8g，摩尔收率92.3％)。
[0046]
esi-ms m/z：339.1[m-br]
+
[0047]
(2)式(
ⅴ
)化合物(x＝br，r＝bn)的制备
[0048]
将式(ⅲ)化合物(10g，23.8mmol)和四氢呋喃(300ml)加入反应瓶中，搅拌均匀，冷却至-15℃以下，依次加入叔丁醇钾(8.0g，71.4mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛(ⅳ，10.4g，35.7mmol)。反应混合物自然升温至室温，继续搅拌24小时。反应结束后，加入饱和食盐水，静置，分液。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余物经快速硅胶柱色谱[洗脱液：正己烷：乙酸乙酯(10～5:1)]纯化，得浅黄色固体即式(
ⅴ
)化合物(11.6g，摩尔收率85.9％)。
[0049]
esi-ms m/z：568.3[m+h]
+
[0050]
(3)式(ⅰ)化合物的制备
[0051]
将式(
ⅴ
)化合物(10g，17.6mmol)和四氢呋喃(100ml)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入1mol/l hcl溶液(26ml)。反应混合物于室温下搅拌4小时。加入1mol/l naoh溶液(52ml)，升温至40℃，继续搅拌2小时。反应结束后，用0.5mol/l盐酸调节ph至3～4，加入甲基叔丁基醚萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得浅黄色固体即式(i)化合物(7.1g，摩尔收率92.2％)。纯度(hplc)99.2％。

技术特征：
1.一种匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质即(3r,5s)-5-(3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基)-氧化乙烯-2基-)-3,5-二羟基戊酸(ⅰ)的制备方法，其特征在于，以(4r-cis)-6-(卤代甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸酯(ⅱ)为原料，经过成锍盐、环氧化、酸脱保护和碱水解制得式(ⅰ)化合物；制备过程如下：其中x为卤素，r为c1～c4烷基或苄基。式(ⅳ)化合物为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛，结构式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(ⅱ)化合物与二甲硫醚反应制得锍盐式(ⅲ)化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将式(ⅱ)加入溶剂中，添加二甲硫醚成锍盐制备得到式(ⅲ)化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；优选的，所述溶剂的用量与式(ⅱ)化合物的体积质量比为(1～30)ml/g，更优选的体积质量比为(5～15)ml/g；优选的，所述二甲硫醚的用量与式(ⅱ)化合物的摩尔比为(1～5):1，更优选的摩尔比为(2～4):1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(ⅲ)化合物经碱作用与式(ⅳ)化合物进行卡沃斯基反应环氧化制得式(
ⅴ
)化合物。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将式(ⅲ)化合物加入溶剂中，在一定温度下添加碱，再添加式(ⅳ)化合物进行卡沃斯基反应环氧化制得式(
ⅴ
)化合物。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、c1～c4脂肪醇中的一种，或其与水的混合溶剂；优选的，所述反应温度为-30℃～30℃，更优选的温度为-30℃～0℃；优选的，所述碱为三乙胺、dipea、dbu、碱金属、碱土金属的碳酸盐、氢化物或c1-c6烷基醇盐；优选的，所述溶剂的用量与式(ⅲ)化合物的体积质量比为(1～50)ml/g，优选的体积质量比为(20～40)ml/g；优选的，所述碱的用量与式(ⅲ)化合物的摩尔比为(1～10):1，更优选摩尔比为(1～5):1；优选的，所述式(ⅳ)化合物的用量与式(ⅱ)化合物的摩尔比为(0.5～3):1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(
ⅴ
)化合物经无机酸脱保护和无机碱水解制得式(ⅰ)化合物。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将式(
ⅴ
)化合物加入溶剂中，添加无机酸溶液脱去异丙叉基，添加无机碱溶液水解酯基，再经过调节ph，萃取，浓缩制得式(ⅰ)化
合物。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇；优选的，所述无机酸为盐酸；优选的，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化锂；优选的，所述ph值为3～6，更优选ph值为3～4；优选的，所述萃取溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或甲苯；优选的，所述溶剂的用量与式(
ⅴ
)化合物的体积质量比为(1～20)ml/g，更优选的体积质量比为(10～15)ml/g；优选的，所述无机酸的用量与式(
ⅴ
)化合物的摩尔比为(1～1.5):1；优选的，所述无机碱的用量与式(
ⅴ
)化合物的摩尔比为(1～3.0):1。

技术总结
本发明公开了一种匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质的制备方法，具体涉及一种匹伐他汀钙烯烃环氧化杂质即(3R,5S)-5-(3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基)-氧化乙烯-2基-)-3,5-二羟基戊酸(Ⅰ)的制备方法，以(4R-cis)-6-(卤代甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸酯(Ⅱ)为原料，经过成锍盐(Ⅲ)、环氧化、酸脱保护和碱水解制得式(Ⅰ)化合物。本发明提供的制备方法采用卡沃斯基反应获得烯烃环氧化物，制备工艺简单，重现性好，成本低廉，溶剂安全无毒且常规易得，后处理简单，分离纯化方式简便，制备周期短，适合大批量制备匹伐他汀钙及其制剂产品质量研究的对照品。品质量研究的对照品。品质量研究的对照品。


技术研发人员：王正泽 林辉 李纬
受保护的技术使用者：南京长澳医药科技有限公司
技术研发日：2022.01.06
技术公布日：2023/7/22