含噁拉戈利的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种含噁拉戈利的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.噁拉戈利钠(elagolix sodium)是一种口服gnrh拮抗剂，由abbvie与neurocrine biosciences共同研发。它通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，降低血液循环中性腺激素水平。依拉戈利作为新型的gnrh拮抗剂，对子宫肌瘤、子宫内膜异位等具有较好的疗效，极具市场前景。
3.噁拉戈利钠片剂在口服时药物容易形成凝胶，影响药物从制剂的溶出度以及在体内的吸收。另外，噁拉戈利钠在制剂中稳定性差，有效期短。
4.cn111698992a公开了一种噁拉戈利钠的组合物，该组合物中采用抗凝胶剂(碱化剂)解决以上噁拉戈利钠片剂存在的问题。在该专利申请中，处方中加入碳酸钠作为抗凝胶剂和稳定剂，采用干法或湿法制粒工艺。在该专利技术中，规格200mg片剂处方中加入了104mg碳酸钠，在口服后该片剂中碳酸钠与胃酸中和反应，会产生大量二氧化碳，可能会导致胃胀和消化不良。
5.cn113384581a公开了一种噁拉戈利钠的组合物，其中稳定剂选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、葡甲胺，但是其处方1和处方2的溶出曲线与原研制剂相去甚远(经计算其实际相似因子f2小于50)。
6.wo2021180862a1公开了一种含噁拉戈利或其药学上可接受的盐的药物组合物，其通过加入超级崩解剂来实现药物活性成分的更快速的释放，但其仅提供了0.1n盐酸介质中的溶出度曲线数据，在其他ph介质中的溶出度无法与原研制剂达到一致。
7.因此，有必要提供肠胃刺激小，溶出特性好的噁拉戈利的组合物/制剂。


技术实现要素：

8.本发明的目的是提供一种包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物通过对药物活性成分的比表面积的控制，实现了在不同溶出介质中可稳定重现的溶出特性，且避免了碳酸钠导致的胃肠道副作用。
9.本发明第一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
10.药物活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂；
11.所述药物活性成分为噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
12.所述药物活性成分的bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g；且
13.所述药物组合物不包括碳酸钠。
14.在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为噁拉戈利钠。
15.在另一优选例中，所述药物活性成分为无定型物。
16.在另一优选例中，所述药物活性成分的bet比表面积为5m2/g
–
25m2/g，更佳地为
5.7m2/g
–
23.5m2/g。
17.在另一优选例中，所述药物组合物包括如下组分：
18.所述药物活性成分100-300重量份；较佳地为180-220重量份；
19.所述填充剂100-300重量份；较佳地为200-240重量份；
20.所述粘合剂3-30重量份；较佳地为4-8重量份；
21.所述崩解剂20-150重量份；较佳地为70-100重量份；和
22.所述碱化剂20-170重量份；较佳地为40-70重量份。
23.在另一优选例中，所述药物组合物不包括碳酸盐和碳酸氢盐。
24.在另一优选例中，所述填充剂选自下组：甘露醇、预胶化淀粉，或其组合。
25.在另一优选例中，所述粘合剂选自下组：聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素，或其组合。
26.在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、预胶化淀粉、交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，或其组合。
27.在另一优选例中，所述碱化剂选自下组：精氨酸、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺、磷酸钙、氧化镁，或其组合；较佳地为氧化镁和选自精氨酸、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺和磷酸钙中的一种或多种；更佳地，氧化镁和其他碱化剂的质量比为1:(0.1-0.5)，较佳地1:(0.2-0.4)，如1:0.25或1:3。
28.在另一优选例中，所述药物活性成分与填充剂的重量比为1:(0.8-1.2)，较佳地，1:(1-1.1)。
29.在另一优选例中，所述药物活性成分与粘合剂的重量比为1:(0.02-0.035)，较佳地，1:(0.025-0.03)。
30.在另一优选例中，所述药物活性成分与碱化剂的重量比为1:(0.1-0.9)；较佳地1:(0.15-0.6)；较佳地，1:(0.2-0.4)，更佳地，1:(0.24-0.35)。
31.在另一优选例中，所述药物活性成分与崩解剂的重量比为1:(0.3-0.5)，较佳地，1:(0.38-0.48)。
32.在另一优选例中，所述碱化剂为氧化镁和精氨酸，或者为氧化镁和葡甲胺。
33.在另一优选例中，所述药物组合物的稳定性符合下述特征的一种或多种：
34.(a)所述药物组合物在40℃和rh75％条件下放置3个月后的总杂质的增长量≤0.3％，更佳地≤0.2％，最佳地≤0.15％；
35.(b)所述药物组合物在40℃和rh75％条件下放置3个月后的杂质f的增长量≤0.1％，更佳地≤0.06％；
36.(c)所述药物组合物在40℃和rh75％条件下放置3个月后的杂质h的增长量≤0.10％，更佳地≤0.05％；
37.其中，所述增长量为放置3个月后的杂质含量与初始含量的差值。
38.在另一优选例中，所述药物组合物还包括选自下组的组分：润滑剂、助流剂、或其组合。
39.在另一优选例中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，或其组合，较佳地，硬脂酸镁。
40.在另一优选例中，所述助流剂选自下组：胶态二氧化硅、滑石粉、月桂醇硫酸镁，较
佳地，胶态二氧化硅。
41.在另一优选例中，所述药物组合物包括如下组分：
42.所述药物活性成分100-300重量份；较佳地为180-220重量份；
43.所述填充剂100-300重量份；较佳地为200-240重量份；
44.所述粘合剂3-30重量份；较佳地为4-8重量份；
45.所述崩解剂20-150重量份；较佳地为70-100重量份；
46.所述碱化剂20-170重量份；较佳地为40-70重量份；
47.所述润滑剂3-20重量份；较佳地为8-12重量份；和
48.所述助流剂5-30重量份；较佳地为12-18重量份。
49.在另一优选例中，所述药物组合物为片剂。
50.本发明中，所述药物组合物可进一步包括包衣组分。
51.本发明的第二方面，提供了如本发明第一方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗促性腺释放激素受体介导的疾病的药物中的用途。
52.在另一优选例中，所述疾病选自下组：子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、子宫腺肌症，或其组合。
53.本发明的第三方面，提供了包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐的药物材料在制备药物组合物中用途，所述药物材料的bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐在所述药物材料中的含量在99.75％以上。
54.本发明中，所述药学上可接受的盐可为本领域常规的药学上可接受的盐。在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为钠盐。在本发明的一些实施方式中，所述药物材料为bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g的噁拉戈利钠的无定形物。
55.其中，所述药物材料的bet比表面积较佳地为5m2/g
–
25m2/g，更佳地为5.7m2/g
–
23.5m2/g。
56.其中，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐在所述药物材料中的含量较佳地在99.85％以上，例如99.86％、99.87％、99.88％、99.89％、99.90％。
57.在本发明的一些优选实施方式中，所述药物组合物中不包含碱金属碳酸盐、碱金属重碳酸盐、碱土金属碳酸盐和碱土金属重碳酸盐。
58.所述药物组合物的组分配方及优选条件如前所述。
59.本发明的第四方面，提供了如本发明第一方面所述药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：
60.(1)将所述药物组合物的各组分进行干法制粒；
61.(2)进行压片，即可。
62.步骤(1)中，所述干法制粒的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。在本发明的一些实施方式中，所述干法制粒的操作如下：
63.1)先将所述药物活性成分、填充剂和粘合剂混合均匀；
64.2)使用干法制粒机进行干压，过筛整粒；
65.3)加入所述崩解剂混合均匀，即可；并且，
66.所述碱化剂在步骤1)和/或步骤3)的混合的操作时加入。
67.当所述药物组合物中包括所述润滑剂时，所述润滑剂可在步骤2)的干压之前，和/
或，步骤3)的混合之后加入；按本领域常识，加入所述润滑剂后也需将物料混合均匀。
68.当所述药物组合物中包括所述助流剂时，所述助流剂可在步骤3)的混合的操作时加入。
69.步骤(2)中，所述压片的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。
70.在另一优选例中，各组分在混合之前还包括过筛的步骤，较佳地，各组分独立地过30-60目筛，较佳地，30-40目。
71.本发明中，当所述药物组合物中包括包衣组分，按本领域常识，在步骤(2)的压片之后进行包衣的步骤。
72.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
73.本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种含噁拉戈利的药物组合物及其制备方法。本发明人意外地发现，通过使用特定比表面积的噁拉戈利原料药，本发明的药物组合物可在省略碳酸钠的情况下，避免噁拉戈利的凝胶化，从而得到与原料药具有一致溶出特性、且稳定性好的药物制剂。在此基础上完成了本发明。
74.术语
75.除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
76.如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由
…
构成”、或“由
…
构成”。
77.如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25
±
5℃。
78.药物组合物
79.本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包括：药物活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂；所述碱化剂不包括碳酸钠；
80.所述药物活性成分为噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
81.所述药物活性成分的bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g。
82.本发明中，所述药学上可接受的盐可为本领域常规的药学上可接受的盐。在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为钠盐，所述药物活性成分为噁拉戈利钠。在本发明的一些实施方式中，所述药物活性成分为无定型物。
83.本发明人发现，不使用上市噁拉戈利钠片剂中所使用的碳酸钠作为稳定剂，使用其他碱性物质作为抗凝胶剂或者稳定剂，很难制备得到在各种不同溶出介质中均与上市制剂的溶出曲线相一致的药物组合物。通过对原辅料的大量试验后，我们发现通过将本发明的药物活性成分的比表面积控制在5m2/g
–
30m2/g，能够使得药物制剂的溶出特性满足：在ph 1.2、ph 4.5以及ph 6.8的多种溶出介质中，均能在37℃和50rpm的桨叶速度下，在45分钟内释放出至少约80％的噁拉戈利或其药学上可接受的盐。此外，虽然通常认为物质的比表面积与粒径分布存在相关性，但基于本发明的药物活性成分的特殊的理化性质，通常情况下为无定型物，其比表面积与粒径分布之间并不存在对应关系。本发明中，所述bet比表面积
是指按本领域常规的bet比表面积测试法测定得到的比表面积。应理解，本发明中，虽然所述药物活性成分的bet比表面积是基于原料药测定得到的，但是在产物/组合物的制备工艺不涉及提高或降低药物活性成分的bet比表面积的工序或操作步骤的情况下，产物/组合物中的药物活性成分的bet比表面积被视为等同于原料药的bet比表面积。
84.本发明中，所述药物活性成分的bet比表面积较佳地为5m2/g
–
25m2/g，更佳地为5.7m2/g
–
23.5m2/g。
85.本发明中，所述药物活性成分的含量可为本领域常规的含量，通常为每单位100-400mg，如150mg、200mg或300mg，以噁拉戈利游离碱计。在本发明的一些优选实施方式中，所述药物活性成分的含量为所述药物组合物的20-45wt％，较佳地，25-40wt％，更佳地，30-35wt％。
86.本发明中，所述填充剂可为本领域常规使用的填充剂，较佳地为甘露醇和/或预胶化淀粉。
87.本发明中，所述粘合剂可为本领域常规使用的粘合剂，较佳地为聚维酮、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的一种或多种。
88.本发明中，所述崩解剂可为本领域常规使用的崩解剂，较佳地为交联聚维酮、预胶化淀粉、交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
89.本发明中，所述碱化剂可为本领域常规使用的碱化剂，只要不包括碳酸钠即可。较佳地，所述药物组合物或碱化剂不包括碳酸盐和碳酸氢盐，如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐和碱土金属碳酸氢盐，这样可以避免潜在的胃胀和消化不良的情况发生。优选地，所述药物活性成分与所述碱化剂的重量比可以为1:(0.1-0.9)；较佳地1:(0.15-0.6)；较佳地，1:(0.2-0.4)，更佳地，1:(0.24-0.35)。
90.在本发明的一些优选实施方式中，所述碱化剂为精氨酸、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺、磷酸钙和氧化镁中的一种或多种，更佳地为氧化镁和选自精氨酸、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺和磷酸钙中的一种或多种。在本发明的一些更优选实施方式中，所述碱化剂为氧化镁和精氨酸，或者为氧化镁和葡甲胺。更佳地，氧化镁和其他碱化剂(一种或多种的重量之和)的质量比较佳地为1:(0.1-0.5)，较佳地1:(0.2-0.4)，如1:0.25或1:0.3。
91.本发明中，所述药物组合物还可以进一步包括润滑剂。所述润滑剂可为本领域常规使用的润滑剂，较佳地为硬脂酸镁。
92.本发明中，所述药物组合物还可以进一步包括助流剂。所述助流剂可为本领域常规使用的助流剂，较佳地为胶态二氧化硅。
93.在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物包括如下组分：
94.所述药物活性成分100-300重量份；较佳地为180-220重量份；
95.所述填充剂100-300重量份；较佳地为200-240重量份；
96.所述粘合剂3-30重量份；较佳地为4-8重量份；
97.所述崩解剂20-150重量份；较佳地为70-100重量份；
98.所述碱化剂20-170重量份；较佳地为40-70重量份；
99.所述润滑剂3-20重量份；较佳地为8-12重量份；
100.所述助流剂5-30重量份；较佳地为12-18重量份。
101.本发明中，按本领域常识，所述药物组合物为固态混合物，可为原料组合物，或药
物制剂的形式。在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物为片剂。本发明的一些优选实施方式中，所述药物组合物是使用干法制粒的工艺制备得到的。
102.本发明中，所述药物组合物可进一步包括包衣组分。所述包衣组分可为本领域常规的包衣材料，较佳地为欧巴代。所述包衣组分的含量可根据本领域常识进行选择，通常为所述药物组合物重量的2％-4％，较佳地为2.8-3.2％。此外，本发明的药物组合物还可以包含其他药学上可接受的辅料，如着色剂、矫味剂等。
103.优选地，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐在所述药物材料中的含量较佳地在99.85％以上，例如99.86％、99.87％、99.88％、99.89％、99.90％。
104.优选地，所述药物活性成分的粒径分布d90≤500μm；和/或d50≤260μm；和/或d10≤60μm。
105.在一些优选实施方式中，所述药物组合物的稳定性符合下述特征的一种或多种：
106.(a)所述药物组合物在40℃和rh75％条件下放置3个月后的总杂质的增长量≤0.3％，更佳地≤0.2％，最佳地≤0.15％；例如：初始杂质总量≤0.15％，并且，放置3个月后的杂质总量≤0.35％；又例如：初始杂质总量≤0.13％，并且，放置3个月后的杂质总量≤0.27％；又例如：初始杂质总量≤0.28％，并且，放置3个月后的杂质总量≤0.37％；
107.(b)所述药物组合物在40℃和rh75％条件下放置3个月后的杂质f的增长量≤0.1％，更佳地≤0.06％；例如：初始杂质f的含量为0％，并且，放置3个月后的杂质f的含量≤0.06％；又例如：初始杂质f的含量为0.03％，并且，放置3个月后的杂质f的含量≤0.1％；又例如：初始杂质f的含量为≤0.05％，并且，放置3个月后的杂质f的含量≤0.12％；
108.(c)所述药物组合物在40℃和rh75％条件下放置3个月后的杂质h的增长量≤0.10％，更佳地≤0.05％；例如：初始杂质h的含量为0.05％，并且，放置3个月后的杂质h的含量为0.10％；又例如：初始杂质h的含量为0.06％，并且，放置3个月后的杂质h的含量为0.09％；又例如：初始杂质h的含量为0.04％，并且，放置3个月后的杂质h的含量为0.08％；
109.其中，所述增长量为放置3个月后的杂质含量与初始含量的差值。
110.用途
111.本发明进一步提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗促性腺释放激素受体介导的疾病的药物中的用途。
112.在另一优选例中，所述疾病选自下组：子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、子宫腺肌症，或其组合。
113.此外，本发明还提供了包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐的药物材料在制备药物组合物中用途，所述药物材料的bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐在所述药物材料中的含量在99.75％以上。
114.本发明中，所述药学上可接受的盐可为本领域常规的药学上可接受的盐。在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为钠盐。在本发明的一些实施方式中，所述药物材料为bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g的噁拉戈利钠的无定形物。
115.其中，所述药物材料的bet比表面积较佳地为5m2/g
–
25m2/g，更佳地为5.7m2/g
–
23.5m2/g。
116.其中，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐在所述药物材料中的含量较佳地在99.85％以上，例如99.86％、99.87％、99.88％、99.89％、99.90％。
117.在本发明的一些优选实施方式中，所述药物组合物中不包含碱金属碳酸盐、碱金属重碳酸盐、碱土金属碳酸盐和碱土金属重碳酸盐。
118.所述药物组合物的组分配方及优选条件如前所述。
119.制备方法
120.本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：
121.(1)将所述药物组合物的各组分进行干法制粒；
122.(2)进行压片，即可。
123.步骤(1)中，所述干法制粒的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。在本发明的一些实施方式中，所述干法制粒的操作如下：
124.1)先将所述药物活性成分、填充剂和粘合剂混合均匀；
125.2)使用干法制粒机进行干压，过筛整粒；
126.3)加入所述崩解剂混合均匀，即可。
127.当所述药物组合物中包括所述碱化剂时，所述碱化剂可在步骤1)和/或步骤3)的混合的操作时加入。
128.当所述药物组合物中包括所述润滑剂时，所述润滑剂可在步骤2)的干压之前，和/或，步骤3)的混合之后加入；按本领域常识，加入所述润滑剂后也需将物料混合均匀。
129.当所述药物组合物中包括所述助流剂时，所述助流剂可在步骤3)的混合的操作时加入。
130.步骤(2)中，所述压片的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。
131.本发明中，当所述药物组合物中包括包衣组分，按本领域常识，在步骤(2)的压片之后进行包衣的步骤。
132.与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
133.(1)本发明通过对药物活性成分的物理性能，尤其是比表面积的控制，实现了在不同溶出介质中可稳定重现的溶出特性。
134.(2)本发明的制剂/组合物在放置过程中产生的杂质更少，稳定性更高。
135.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
136.除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
137.制剂制备使用的设备
138.本技术中的制剂，其制备过程中可以使用任何符合相关标准的设备，如制粒机、压片机等。制备方法也可以选择性地采用本领域内通用的制备方法。优选地，采用如下设备及工艺：
139.制粒机：mini-dc干法制粒机(深圳信宜特科技有限公司生产)；干压条件：干压压力20kn，送料转速100rpm，压轮转速3rpm。
140.压片机：zp10a型旋转式压片机(北京国药龙立科技有限公司生产)。
141.包衣机：labcoating ii包衣机(深圳信宜特科技有限公司生产)。
142.bet比表面积测试仪器：美国麦克tristar3000；测试方法：静态容量法；
143.粒径分布(psd)测试仪器：马尔文3000。
144.下述实施例中，所用的噁拉戈利钠均为无定型物。
145.准备试验：
146.针对不同批次的噁拉戈利钠原料药的psd和bet比表面积进行测试。结果见下表。
[0147][0148]
从批次之间的psd数据对比可以看出，噁拉戈利钠的检测粒径psd数值与bet比表面积之间并不存在对应关系。
[0149]
对比例1
[0150]
规格200mg噁拉戈利钠片(生产厂家为美国abbvie inc.)。根据噁拉戈利(即依拉戈利)钠片原研产品的药品说明书，规格为200mg的噁拉戈利钠片的处方组成为噁拉戈利钠、甘露醇、一水合碳酸钠、预胶化淀粉、聚维酮、硬脂酸镁和薄膜衣(含聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁红)。
[0151]
对比例2
[0152]
参照cn201880067969.7公开的内容，制备噁拉戈利钠片。
[0153][0154][0155]
使用的噁拉戈利钠的bet比表面积为5.7m2/g。
[0156]
根据下述方法制备该对比例中的制剂：
[0157]
1)将噁拉戈利钠、甘露醇、一水合碳酸钠、预胶化淀粉、聚维酮k30和内加硬脂酸镁分别过筛。
[0158]
2)将第1步已过筛的各物料置于混合容器内混合均匀，得到混合物。
[0159]
3)使用干法制粒机，将对步骤2)中的混合物进行干压。
[0160]
4)过筛整粒，得到整粒后的混合物。
[0161]
5)将外加硬脂酸镁过筛之后，加入第4)步所得的混合物中，混合均匀。
[0162]
6)采用旋转式压片机进行压片。
[0163]
7)将薄膜包衣预混粉(欧巴代ii)加入纯水中配成包衣液。
[0164]
8)将素片置高效包衣机包衣锅内，进行包衣，包衣层相对于片芯增重3.0％。
[0165]
实施例1-4
[0166][0167][0168]
根据上表配方分别制备实施例1-4的药物组合物，制备方法如下：
[0169]
1)将填充剂、粘合剂、碱化剂、助流剂、润滑剂和崩解剂分别过筛；
[0170]
2)将过筛后的填充剂、粘合剂、碱化剂、助流剂和噁拉戈利钠在混料机中混匀，然后加入润滑剂，继续在混料机中混匀，得到混合物；
[0171]
3)将混合物使用干法制粒机进行干压制粒，过筛整粒；
[0172]
4)加入崩解剂和助流剂混匀；然后加入润滑剂，继续混匀；5)将物料进行压片，然后用包衣组分进行包衣，即得。
[0173]
效果实施例1
[0174]
按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，对各实施例中制得的制剂进行溶出度测定。溶出度测定方法如下：
[0175]
分别量取900ml溶出介质(ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液)，置于不同的溶出杯中，恒温于37.0℃
±
0.5℃后，取上述制剂，分别投入装有溶出介质的不同溶出杯内，在转速为50rpm下搅拌，于制剂接触溶出介质时开始计时，每间隔一固定时间分别取样一次，过滤，采用hplc测定滤液中药物浓度，并计算溶出度。
[0176]
按照上述方法，使用900ml的ph 1.2盐酸溶液作为溶出介质，分别测定对比例1、对比例2和实施例1-4所得制剂的溶出度，结果列于下表。
[0177][0178]
由上述结果可以看出，实施例1-4的药物组合物能在ph 1.2的盐酸溶液中实现令人满意的溶出。
[0179]
按照上述方法，使用900ml的ph4.5的醋酸盐缓冲液作为溶出介质，分别测定对比例1和实施例1-4所得制剂的溶出度，结果列于下表。
[0180][0181]
由上述结果可以看出，实施例1-4的药物组合物能在ph4.5的醋酸盐缓冲液中实现令人满意的溶出。
[0182]
按照上述方法，使用900ml的ph6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，分别测定对比例1和实施例1-4所得制剂的溶出度，结果列于下表。
[0183][0184]
由上述结果可以看出，实施例1-4的药物组合物能在ph6.8的磷酸盐缓冲液中实现令人满意的溶出。
[0185]
效果实施例2
[0186]
将对比例2、实施例1-4所得的制剂采用铝塑包装后，与对比例1(上市产品原包装，即铝塑包装)分别置于40℃，rh75％条件下进行加速稳定性考察。分别于0天和3个月取样检测噁拉戈利钠片样品的有关物质。稳定性样品的有关物质水平采用高效液相色谱法测定。采用十八烷基硅烷键合硅胶(inertsil ods-3v c18)色谱柱，以10mm kh2po4水溶液为流动相a，乙腈为流动相b的梯度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温40℃，检测波长为274nm。
[0187]
按照上述方法进行测试，所得结果见表14。
[0188]
其中，杂质f和杂质h的化学名称和结构式如下：
[0189]
杂质f：
[0190]
化学名：(r)-4-({2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3，6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基}-羟基-氨基)-丁酸；
[0191]
杂质f；
[0192]
杂质h：
[0193]
化学名：(r)-3-(2-氨基-2-苯基-乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-6-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮；硫酸氢盐；
[0194]
杂质h。
[0195][0196]
“‑‑”
表示未检出。
[0197]
可见，本发明实施例1-4与对比例1、对比例2相比，在加速条件下放置3m，杂质f、杂质h以及总杂更低，其稳定性更优。本发明实施例1-4与对比例2相比，其加速稳定性考察3个月的杂质增长幅度均较低，稳定性更好。
[0198]
实施例5-8
[0199][0200]
根据上表配方分别制备实施例5-8的药物组合物，制备方法与实施例1相同。
[0201]
效果实施例3
[0202]
按效果实施例1同样的方法测定实施例5-8的药物组合物的溶出度(ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液)，结果列于下表。
[0203]
ph1.2
[0204]
[0205]
ph4.5
[0206][0207]
ph6.8
[0208][0209]
由上述结果可以看出，实施例5-8的药物组合物在各溶出介质中均能实现令人满意的溶出，具备与原研制剂一致的溶出特性。
[0210]
实施例9-12
[0211][0212]
根据上表配方分别制备实施例9-12的药物组合物，制备方法与实施例1相同。
[0213]
效果实施例4
[0214]
按效果实施例1同样的方法测定实施例9-12的药物组合物的溶出度(ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液)，结果列于下表。
[0215]
ph1.2
[0216][0217]
[0218]
ph4.5
[0219][0220]
ph6.8
[0221][0222]
由上述结果可以看出，实施例9-12的药物组合物在各溶出介质中均能实现令人满意的溶出，具备与原研制剂一致的溶出特性。
[0223]
对比例3-6
[0224]
[0225][0226]
按实施例1-4中相同的方法制备对比例3-6的药物组合物。
[0227]
效果实施例5
[0228]
按效果实施例1同样的方法测定对比例3-6的药物组合物的溶出度(ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液)，结果列于下表。
[0229]
ph1.2
[0230][0231]
ph4.5
[0232]
[0233][0234]
ph6.8
[0235][0236]
与对比例1相比，对比例3-6的药物组合物在ph 1.2的盐酸溶液中的溶出较慢，并且可以观察到api有凝胶化趋势。药物凝胶化会降低制剂中api的溶出速度，从而降低在体内药物的吸收。
[0237]
由上述结果可以看出，使用bet比表面积为0.8m2/g的噁拉戈利钠，在没有碳酸钠的情况下，无法在ph 1.2的盐酸溶液中实现令人满意的溶出，对比例3-6的药物组合物无法在多种不同的溶出介质下实现与上市片剂一致的溶出曲线。而使用bet比表面积5.7m2/g、23.5m2/g、22.1m2/g的实施例1-12，能在各种溶出介质中取得令人满意的溶出，具备与原研制剂一致的溶出特性。
[0238]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：药物活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂；所述药物活性成分为噁拉戈利或其药学上可接受的盐；所述药物活性成分的bet比表面积在5m2/g
–
30m2/g；且所述药物组合物不包括碳酸钠。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括一个或多个下述特征：所述药学上可接受的盐为噁拉戈利钠；所述药物活性成分为无定型物；和/或所述药物活性成分的bet比表面积为5m2/g
–
25m2/g，更佳地为5.7m2/g
–
23.5m2/g。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下组分：所述药物活性成分100-300重量份；较佳地为180-220重量份；所述填充剂100-300重量份；较佳地为200-240重量份；所述粘合剂3-30重量份；较佳地为4-8重量份；所述崩解剂20-150重量份；较佳地为70-100重量份；和所述碱化剂20-170重量份；较佳地为40-70重量份。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括一个或多个下述特征：所述填充剂选自下组：甘露醇、预胶化淀粉，或其组合；所述粘合剂选自下组：聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素，或其组合；所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、预胶化淀粉、交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，或其组合；和/或所述碱化剂选自下组：精氨酸、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺、磷酸钙、氧化镁，或其组合；较佳地为氧化镁和选自精氨酸、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺和磷酸钙中的一种或多种；更佳地，氧化镁和其他碱化剂的质量比为1:(0.1-0.5)，较佳地1:(0.2-0.4)，如1:0.25或1:0.3。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括一个或多个下述特征：所述药物活性成分与填充剂的重量比为1:(0.8-1.2)，较佳地，1:(1-1.1)；所述药物活性成分与粘合剂的重量比为1:(0.02-0.035)，较佳地，1:(0.025-0.03)；所述药物活性成分与崩解剂的重量比为1:(0.3-0.5)，较佳地，1:(0.38-0.48)；和/或所述药物活性成分与碱化剂的重量比为1:(0.1-0.9)；较佳地1:(0.15-0.6)；较佳地，1:(0.2-0.4)，更佳地，1:(0.24-0.35)。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碱化剂为氧化镁和精氨酸，或者为氧化镁和葡甲胺。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括选自下组的组分：润滑剂、助流剂、或其组合。8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂。9.如权利要求1-8中任一所述的药物组合物在制备预防和/或治疗促性腺释放激素受体介导的疾病的药物中的用途，其中，所述疾病选自下组：子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵
巢综合征、子宫腺肌症，或其组合。10.如权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)将所述药物组合物的各组分进行干法制粒；(2)进行压片，即可。

技术总结
本发明提供了一种含噁拉戈利的药物组合物及其制备方法。具体地，所述药物组合物包括：药物活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂；所述药物活性成分为噁拉戈利或其药学上可接受的盐；所述药物活性成分的BET比表面积在5m2/g


技术研发人员：G
受保护的技术使用者：上海创诺医药集团有限公司
技术研发日：2022.01.07
技术公布日：2023/7/22