药用制剂的制作方法

药用制剂
1.本发明涉及8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的固体药用制剂，以及制备其的方法，以及其医疗用途。
[0002]
8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶atm(共济失调毛细血管扩张突变激酶)的抑制剂。
[0003]
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶atm属于pikk激酶家族，其具有与磷酸肌醇-3激酶(pi3激酶，pi3k)同源的催化结构域。这些激酶参与多种关键的细胞功能，比如细胞生长、细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞黏附。特别是，这些激酶通过激活细胞周期停滞和dna修复程序来对dna损伤做出反应(ddr：dna损伤反应)。atm为atm基因的产物并且在修复对dna双链的损伤(dsb：双链断裂)中起关键作用。该类型的双链损伤特别地为细胞毒性的。正在开发的atm抑制剂用于治疗癌症。
[0004]
8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮为被选择用于临床开发的强效atm抑制剂。其在wo 2016/155884(表2，实施例4)中公开。出人意料地已经发现此类化合物以两种阻转异构体的形式存在，所述两种阻转异构体可被分离并有利地稳定。
[0005]
8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的阻转异构体为8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(式(1))和8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(式(2))并且如下所示：
[0006][0007]
如本文使用的，术语“阻转异构体”是指由于围绕产生手性轴的单键的受限旋转而产生的立体异构体，由此围绕所述单键的旋转势垒必须足够高以允许分离单个阻转异构体。所述旋转势垒可由例如与同一分子其他残基的空间相互作用从而限制围绕所述单键的所述旋转而产生。空间和电子因素两者均会发挥作用，并可能彼此加强或抵消。
[0008]
原则上，利用含有不对称碳原子的手性化合物在药物发现中已被良好确立。特别是，在本领域中已知，两种手性化合物的外消旋混合物通常由一种活性更高和一种活性更
低的对映异构体(与外消旋混合物相比较)组成。因此，仅利用两种对映异构体中的一种对于提高化合物的总体效力为有利的。
[0009]
然而，利用作为仅由于围绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体阻转异构体通常被认为是不合期望的。特别是，阻转异构体通常被视为药物发现中的负担，因为这些异构体的稳定性取决于由空间应变或产生对围绕所述单键旋转的障碍的其他因素产生的能量差异。与由不对称碳原子产生的手性化合物相对，阻转异构不能容易地被预测。特别是，通常不能容易地预测阻转异构体的稳定性。特别是，所述能垒的高度决定两种相应阻转异构体相互转化的时间。因此，生物活性阻转异构体相互转化成相应的另一种阻转异构体可降低其生物活性并引入脱靶或其他不需要的作用。因此，只有拥有足够高的能量壁垒的稳定阻转异构体才可适合于药物发现。出人意料地，已经发现8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-乙氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的两种阻转异构体均具有足够的稳定性并可被单独用于药物开发。
[0010]
进一步出人意料地，已进一步发现其中一种阻转异构体，即8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮呈现出尤其良好的性质，其与8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-乙氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮相比更优，例如就其效力和选择性而言，这使其成为用于开发用于治疗癌症的药物的非常合适的候选者。
[0011]
本发明涉及8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的固体药用制剂。
[0012]
本发明提供包含8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐和填充剂的固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐基于固体制剂的总重量以3-90％(w/w)存在。在优选实施方案中，8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐以5-80％(w/w)、5-60％(w/w)、5-50％(w/w)、7-30％(w/w)、8-20％(w/w)存在，示例性的实施方案含有3、5、7、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90％(w/w)。
[0013]
固体制剂可包含呈其游离碱形式还有呈其药学上可接受的形式的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。如本文使用的，术语“药学上可接受的”是指在制备通常安全、非毒性并且在生物学上和其他方面两者均不是不合期望的药用组合物中有用的，并且包括对于兽医以及人类药用用途为可接受的。如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的盐，其为如本文定义的药学上可接受的并拥有母体8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的期望的药理活性。术语“药学上可接受的盐”包括相应盐的
所有水合物。适当的盐可为由生理学上可接受的盐形成的酸加成盐，比如卤化氢(例如氯化氢、溴化氢或碘化氢)、其他矿物酸及其相应的盐(例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)、烷基-和单芳基磺酸盐(例如乙二磺酸盐(ethanedisulfonate)(乙二磺酸盐(edisylate))、甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、苯磺酸盐)和其他有机酸及其相应的盐(例如富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等)。可在固体制剂中存在的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的优选的药学上可接受的盐为其乙二磺酸盐、富马酸盐和萘磺酸盐。
[0014]
对8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐的量或重量或重量百分数的任何提及均应被视为是指8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的无水游离形式，除非本文另外规定。
[0015]
如本文使用的，术语“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分数，无论是否明确地指明。术语“约”通常是指本领域普通技术人员将会认为等同于所述值(例如具有相同的功能或结果)的数值范围(例如所述值的+/-1-3％)。在一些情况下，术语“约”可包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
[0016]
如本文使用的，“一个(a)”或“一个(an)”应意指一个或多个。如本文使用的，当与词语“包含”一起使用时，词语“一个(a)”或“一个(an)”意指一个或多于一个。如本文使用的，“另一个”意指至少第二个或更多。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语包括复数且复数术语包括单数。
[0017]
如本文使用的，“％”或“百分比”应意指按重量计的百分比(％(w/w))，除非本文另外规定。
[0018]
本发明进一步涉及包含所述固体制剂的药用制剂、制备固体制剂的方法和制备药用制剂的方法以及固体制剂分别用于癌症治疗的药用制剂的用途。
[0019]
如本文使用的，术语“固体制剂”是指包含活性药用成分(api)和至少一种药学上可接受的赋形剂的三维固体药用制剂。优选地，固体制剂为8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和例如选自填充剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂的压缩混合物。压缩混合物可通过干法制粒获得并优选地以可具有不规则或规则形状的颗粒形式存在。固体制剂可加工为其他药用制剂比如片剂，但也可没有任何修饰而直接给予患者。
[0020]
如本文使用的，术语“填充剂”为通过提供形成固体制剂所需的材料量来增加药用制剂体积的试剂。填充剂还用于在制备固体制剂以及固体药用制剂(比如片剂和胶囊填充剂)中产生期望的流动性质和压缩特性。可用于本发明的填充剂可为糖醇，比如山梨醇或甘露醇、卫矛醇、木糖醇或核糖醇，优选地为山梨醇或甘露醇，特别优选地为甘露醇；糖，比如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麦芽糖，优选地为乳糖、蔗糖或麦芽糖，特别优选地为乳糖；淀粉，比如马铃薯淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或预糊化淀粉。基于固体制剂的总重量，填充剂可以3-97％(w/w)，优选地5-80％(w/w)，特别优选地10-50％(w/w)的比例存在于根据
本发明的固体制剂中。
[0021]
除填充剂以外，固体制剂中还可存在一种或多种其他赋形剂，比如粘合剂、助流剂、崩解剂和润滑剂。
[0022]
本发明的固体制剂包含基于固体制剂的总重量按重量计3-90％的量的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。根据优选的实施方案，8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮基于固体制剂的总重量以按重量计5-50％的量，更优选地以按重量计7-30％的量并且最优地以按重量计8-20％的量存在于固体制剂中。因此，本发明还涉及固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮基于固体制剂的总重量以按重量计3-90％的量，优选地按重量计5-50％，更优选地以按重量计7-30％的量并且最优选地以按重量计8-20％的量存在。在固体制剂的示例性实施方案中，8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮以约3、5、7、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90％(w/w)的量存在。
[0023]
根据优选实施方案，8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮作为其无水形式a2存在于固体制剂中。因此，本发明还涉及根据权力要求1的固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮作为其无水形式a2存在。
[0024]
如本文使用的，术语“形式a2”是指8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的多晶型物，其已被发现为高度有利的，为热力学上最稳定的无水形式，并且在实施例中例如通过其粉末x射线衍射图样来进一步例示和表征。
[0025]
不幸的是，在开发8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的固体剂型形式a2的实验中观察到高粘性，这导致其制造问题和含量均匀度不足，从而使其用于药物开发中的用途受到质疑。当通过使用辊压的干法制粒制造时，轧辊处的粘附对该制造方法的适用性提出质疑。可通过在颗粒的颗粒内相添加润滑剂以及通过使用光滑的辊代替滚花辊来部分地减少此种趋势，但并没有彻底解决。使用流化床制粒的备选方法无法解决这个问题，该方法应通过避免轧辊处的粘附来减少粘性问题。进一步地，通过使用流化床制粒制备的片剂导致更高(因此不太合乎期望)的含量均匀度的接受值。尽管通过流化床制粒制备的颗粒通常具有良好的混合性质并且即使在10％的相对低的载药量下也能获得，但获得的含量均匀度不足。在这样低的药物水平下，本领域的技术人员在使用流化床制粒时不会预计源于药物性质的挑战。
[0026]
出人意料地发现，如果8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的粒度分布的特征为d10值为至少10μm，d50值为至少20μm并且d90值不多于500μm，则固体制剂可容易得多地进行制备而没有任何粘附问题。有利地，用具有此种粒度分布的活性药用成分制备的固体制
剂进一步呈现改善的含量均匀度。进一步有利地，用具有此种粒度分布的活性药用成分制备的固体制剂导致在体外溶出测试期间改善的api释放。因此，使用用于药用制剂的此种固体制剂导致其生物利用度改善。因此，本发明还涉及固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的粒度分布的特征为d10值为至少10μm，d50值为至少20μm并且d90值不多于500μm。
[0027]
通过在malvern mastersizer 2000上的激光衍射(使用hydro 2000s的湿法；样品量为100mg分散于5ml硅油中；搅拌器速度2000rpm，无超声处理，测量时间7.5s；遮蔽度10-15％)测量8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的粒度分布。d值是指以微米(μm)为单位的粒度分布，由此d10值是指颗粒体积分布的10％小于此值时的以微米为单位的粒径，d50值是指颗粒体积分布的50％小于此值时的以微米为单位的粒径，而d90值是指颗粒体积分布的90％小于此值时的以微米为单位的粒径。
[0028]
有利地，d90值和d10值之间的比率在7-15，优选地8-14，更优选地9-13的范围内，并且最优选地为约11。因此，本发明还涉及固体制剂，由此d90值和d10值之间的比率在7-15，优选地8-14，更优选地9-13的范围内，并且最优选地为约11。
[0029]
进一步有利地，存在于制剂中的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的粒度分布为单峰的。因此，本发明也涉及根据权利要求1或4中一项或多项的固体制剂，其中存在于制剂中的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮具有单峰粒度分布。
[0030]
如本文使用的，术语“单峰”是指具有单一相对粒度最大值的粒度分布。
[0031]
根据本发明的优选实施方案，固体制剂包含糖、糖醇或磷酸二钙作为填充剂。根据尤其优选的实施方案，填充剂为糖或糖醇，由此糖为乳糖而糖醇为山梨醇和/或甘露醇，优选地为甘露醇。
[0032]
根据本发明的另外优选实施方案，固体制剂包含粘合剂。因此，本发明还涉及固体制剂，其中该固体制剂进一步包含粘合剂。
[0033]
如本文使用的，术语“粘合剂”是指为固体制剂提供内聚力和强度的试剂。本发明中可采用的粘合剂为例如聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙二醇；淀粉糊，比如玉米淀粉糊；纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选地为微晶纤维素。因此，本发明也涉及固体药用制剂，其中粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙二醇；淀粉糊，比如玉米淀粉糊；纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选地为微晶纤维素。粘合剂可基于固体制剂的总重量以0-80％(w/w)，优选地0-75％(w/w)，特别优选地10-60％(w/w)的比例存在于本发明的固体制剂中。
[0034]
固体制剂可进一步包含润滑剂。因此，本发明的一个实施方案涉及固体制剂，其中该固体制剂进一步包含润滑剂。如本文使用的，术语“润滑剂”是指被用于防止成分在干法制粒、填充于胶囊中或压缩为片剂时彼此粘附的非活性成分。润滑剂减少粉末粘附于辊压机的轧辊表面以及在压片操作期间压片材料和模具中的冲头的滑动摩擦并防止粘附于片
剂冲头上。合适的润滑剂为脂肪酸的碱土金属盐，比如硬脂酸镁或硬脂酸钙；脂肪酸，比如硬脂酸；高级脂肪醇，比如鲸蜡醇或硬脂醇；脂肪，比如二棕榈酰硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂精(stearin)或二山嵛酸甘油酯；c16-c18烷基取代的二碳酸的碱土金属盐，比如硬脂富马酸钠；水合植物油，比如水合蓖麻油或水合棉籽油；或矿物质，比如滑石。优选的润滑剂为硬脂富马酸钠、甘油与脂肪酸的酯、硬脂酸或硬脂酸和二价阳离子的药学上可接受的盐，优选地为硬脂酸镁。润滑剂可基于固体制剂的总重量以0-5％(w/w)，优选地0-4％(w/w)，特别优选地0.25-3％(w/w)，最优选地约2％(w/w)的比例存在于本发明的固体制剂中。
[0035]
固体制剂可进一步包含崩解剂。因此，本发明进一步涉及固体制剂，其中该固体制剂进一步包含崩解剂。如本文使用的，术语“崩解剂”是指当润湿时膨胀并溶解，来引起片剂或颗粒崩解以解体并释放活性药用物质的化合物。崩解剂还发挥作用以确保8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮与溶剂比如水接触。崩解剂用于崩解片剂或颗粒剂等，并从而在与液体溶出介质接触时增强固体剂型的溶出。合适的崩解剂包括交聚维酮(交联的聚乙烯n-吡咯烷酮)；交联的羧甲基纤维素及其盐和衍生物，例如交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)；羧甲基乙醇酸钠；淀粉乙醇酸钠；卡拉胶、琼脂和果胶。优选的为交聚维酮、羧基淀粉乙醇酸盐、交联羧甲基纤维素或其盐或衍生物，由此交联羧甲纤维素钠为特别优选的。崩解剂基于固体制剂的总重量以0-20％(w/w)，优选地0.25-10％(w/w)，特别优选地0.5-5％(w/w)的比例存在于根据本发明的药用制剂中。
[0036]
固体制剂可进一步包含助流剂。因此，本发明进一步涉及固体制剂，其中该固体制剂进一步包含助流剂。如本文使用的，术语“助流剂”是指被用作改善微粒比如粉末或颗粒的流动特性的流动助剂的非活性成分。在本发明中，助流剂改善固体制剂或含有固体制剂的混合物在诸如包封或压片等进一步加工期间的流动特性。用于本发明的助流剂的非限制性实例包括胶态二氧化硅(aerosil 200，cab-o-sil)、滑石、碳酸镁及其组合。助流剂基于固体制剂的总重量以0-7.5％(w/w)，优选地0-5％(w/w)，特别优选地0-3％(w/w)的比例存在于根据本发明的药用制剂中。
[0037]
根据本发明的适当实施方案，固体制剂呈平均粒度的特征为d50值在20μm-400mm，优选地30μm-300μm，并且更优选地40-200μm范围内的颗粒的形式。因此，本发明还涉及固体制剂，其中该固体制剂的平均粒度的特征为d50值在20μm-400mm，优选地30μm-300μm，并且更优选地40-200μm的范围内。
[0038]
为形成固体制剂，可使用干法造粒。如本文使用的，术语“干法制粒(dry granulation)”或“干法制粒(dry granulating)”具体是指至少包括压实步骤的制粒技术。在制药工业中，主要使用两种干法造粒方法，即击压(slugging)和辊压，这两种方法均可被用于制备固体制剂。通过击压的干法制粒包括使用一般在钢模腔内含有两个钢冲头的压缩机的压实步骤。当通过腔中的冲头对材料颗粒施加压力时形成颗粒，并且颗粒一般具有约25mm直径x约10-15mm厚，但是击压的具体尺寸不是本发明的限制性因素。通过使用辊压的干法制粒包含辊压步骤，其中材料颗粒在旋转压辊之间被压实，和随后的研磨步骤以将压实的材料研磨成颗粒。在可用于制备固体制剂的“干法制粒”方法中，一般不采用液体和/或不需要干燥步骤。术语“颗粒”本身不一定意味着特定形状，因为(一个或多个)颗粒的最终形状将通过特定的制备方法控制。
[0039]
本发明还提供包含根据本发明的固体制剂的药用制剂。因此，本发明还涉及包含固体制剂的药用制剂。固体制剂可没有任何修饰而被用作药用制剂，但也可被加工为其他药用制剂比如片剂，或者被填充到小袋或胶囊中。
[0040]
优选地，药用制剂用于口服给予。因此，本发明还涉及药用制剂，其为用于口服给予的药用制剂。
[0041]
仍然更优选地，药用制剂为立即释放制剂。因此，本发明进一步涉及药用制剂，其为立即释放制剂。
[0042]
在示例性实施方案中，药用制剂(优选地为片剂)的特征为崩解时间为30分钟或更少，比如20分钟或更少，优选地15分钟或更少，并且更优选地10分钟或更少。以上提及的崩解时间在37℃下于崩解设备中根据usp-nf《701》(usp39-nf34第537页；pharmacopeial forum：第34(1)卷，第155页)测量。崩解：设备由篮-架组件、用于浸没流体的1000ml的低形烧杯、用于加热的恒温布置以及用于在浸没流体中升高和降低篮的装置组成。篮-架组件沿其轴竖直移动并由六根开口的透明管组成；管由两个板保持于竖直位置。附着于下板的下表面的为编织的不锈钢丝织物。如果在单个专论中有规定，则每个管均提供有圆柱形盘。该盘由合适的透明塑料材料制成。将1个剂量单位置于篮的六个管的每一个中，并且加入盘。使用指定介质作为浸没流体在37
±2°
下操作和维持设备。在时限结束时或以预定间隔，将篮从流体中提起并观察片剂是否已经完全崩解。
[0043]
在优选的实施方案中，根据本发明的药用制剂为包含固体制剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊。胶囊本身可为任何药学上可接受的胶囊，比如硬明胶胶囊，但应优选地可易于溶解。
[0044]
在示例性的实施方案中，药用制剂为胶囊，其含有由基于胶囊中含有的所有材料的总重量(即胶囊的总重量减去胶囊壳的重量)的以下组成的混合物：40-100％(w/w)，例如至少50％(w/w)，更优选地至少70、80、90、95或99％(w/w)的根据本发明的固体制剂；和0-60％(w/w)，即混合物的其余部分(与100％(w/w)的差额)的至少一种药学上可接受的赋形剂，其优选地选自填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂，优选地为无机碱金属盐，更优选地为硬脂酸镁。本发明的优选实施方案涉及药物制剂，其为胶囊，其含有基于胶囊中含有的所有材料的总重量40％-100％(w/w)的固体制剂；和0-60％(w/w)的优选地选自填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂的至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0045]
在更优选的实施方案中，药用制剂为片剂，并且因此除存在于固体制剂中的药学上可接受的赋形剂之外，一般包含至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。至少一种另外的药学上可接受的赋形剂优选地选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或其组合。因此，本发明还涉及药用制剂，其为片剂并且其除存在于固体制剂中的药学上可接受的赋形剂之外，任选地包含选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0046]
在示例性的实施方案中，药用制剂为包含固体制剂和任选地另外的赋形剂的片剂，所述片剂基于其总重量包含：
[0047]
i)3-90％(w/w)的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐；
[0048]
ii)3-70％(w/w)的填充剂；
[0049]
iii)0-80％(w/w)的粘合剂；
[0050]
iv)0-20％(w/w)的崩解剂；
[0051]
v)0-5％(w/w)的润滑剂；
[0052]
vi)0-7.5％(w/w)的助流剂；和
[0053]
vii)总计0-20％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
[0054]
一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂可包括选自防腐剂、抗氧化剂、甜味剂、矫味剂、染料、表面活性剂和芯吸剂的一种或几种。
[0055]
许多赋形剂可发挥多于一种功能，这取决于药用剂型的其他组分。为清晰起见，特别是在计算重量百分数时，用于根据本发明药用制剂的每种药学上可接受的赋形剂优选地仅与一种功能性相关联，即被视为崩解剂或润滑剂。
[0056]
在另一个示例性实施方案中，药用制剂为包含固体制剂和任选地另外的赋形剂的片剂，所述片剂基于其总重量包含：
[0057]
i)5-50％(w/w)的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐；
[0058]
ii)5-50％(w/w)的填充剂；
[0059]
iii)0-75％(w/w)的粘合剂；
[0060]
iv)0.25-10％(w/w)的崩解剂；
[0061]
v)0-4％(w/w)的润滑剂；
[0062]
vi)0-5％(w/w)的助流剂；和
[0063]
vii)总计0-10％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
[0064]
在另外的示例性实施方案中，药用制剂为包含固体制剂和任选地另外的赋形剂的片剂，所述片剂基于其总重量包含：
[0065]
i)7-30％(w/w)的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐；
[0066]
ii)10-30％(w/w)的填充剂；
[0067]
iii)10-60％(w/w)的粘合剂；
[0068]
iv)0.5-5％(w/w)的崩解剂；
[0069]
v)0.25-3％(w/w)的润滑剂；
[0070]
vi)0-3％(w/w)的助流剂；和
[0071]
vii)总计0-10％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
[0072]
优选地，在那些实施方案中，填充剂为甘露醇，粘合剂为微晶纤维素，崩解剂选自交聚维酮、羧基淀粉乙醇酸盐、交联的羧甲基纤维素及其盐和衍生物，尤其是交联羧甲纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠，优选地为硬脂酸镁，和/或助流剂选自胶态二氧化硅及其衍生物。在尤其优选的实施方案中，填充剂为甘露醇，粘合剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁和助流剂为胶态二氧化硅。
[0073]
优选地，总计一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂为0-10％(w/w)、0-7.5％(w/w)、0-5％(w/w)、0-2.5％(w/w)或0-1％(w/w)，例如0％(w/w)。
[0074]
当然，片剂可为包衣的，以改善味道和/或外观，和/或保护片剂免受外部影响比如水分。任何包衣均不应被计算为构成片剂的总计100％(w/w)的药用活性成分和药物物质，如上所列。对于薄膜包衣，例如可使用大分子物质，比如改性纤维素，包括羟丙基甲基纤维
素(hpmc)，聚乙烯醇(pva)例如与聚乙二醇(pva-peg共聚物)，聚甲基丙烯酸酯，聚乙二醇和玉米醇溶蛋白。包衣的厚度优选地小于200μm。
[0075]
本发明还提供用于制备固体制剂的方法，其包括干法制粒，比如击压和辊压，优选地为辊压。因此，本发明还涉及用于制备固体制剂的方法，该方法干法制粒，优选为辊压。
[0076]
术语“辊压(roller compaction)”或“辊压(roller compacting)”是指其中粉末或颗粒在两个反向旋转的辊之间被施加力并被压成固体压块或带状物的方法。可用技术人员已知的任何合适的辊压机进行辊压。合适的辊压机包括例如fitzpatrick company,usa的chilsonator ir220辊压机。方法参数(尤其是轧制力)可基于本领域技术人员的公知常识通过常规实验容易地实现。合适的轧制力可例如在2-16kn/cm的范围内，更优选地在4-12kn/cm范围内，并且最优选地在4-8kn/cm的范围内。
[0077]
在示例性的实施方案中，该方法包括：
[0078]
(a)使8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐与填充剂和任选地一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂混合；
[0079]
(b)对通过步骤(a)制备的混合物进行干法制粒以形成固体制剂；和
[0080]
(c)任选地研磨。
[0081]
在步骤(a)中使用的优选的药学上可接受的赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。根据优选的实施方案，在该方法中使用的干法制粒为辊压。
[0082]
制备的固体制剂可被用于制备药用制剂，比如片剂或胶囊。用于制备包含固体制剂的药用制剂(其为片剂)的示例性方法包括：
[0083]
(a)进行上述方法以形成固体制剂；
[0084]
(b)将固体制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
[0085]
(c)将通过步骤(b)制备的混合物压片；和
[0086]
(d)任选地对通过步骤(c)制备的片剂薄膜包衣。
[0087]
分别压缩成片剂的压片可用常用的偏心压机或旋转压机进行。
[0088]
用于包含固体制剂的制备药用制剂(其为胶囊)的示例性方法包括
[0089]
(a)进行该方法以形成固体制剂；
[0090]
(b)任选地将固体制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合并任选地将获得的混合物制粒，优选地通过辊压；
[0091]
(c)将通过步骤(b)制备的混合物或颗粒或者通过步骤(a)制备的固体制剂填充到胶囊中。
[0092]
如以上导论部分所述，已经发现8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮呈现出作为atm抑制剂可应用于癌症治疗的有价值的性质。其预期于临床试验中进行研究。
[0093]
因此，本发明提供用于癌症治疗的固体制剂，分别为如上所述的药用制剂。
[0094]
任选地，癌症治疗进一步包括放射疗法。因此，本发明还涉及任选地与放射疗法一起用于癌症治疗的本发明药用制剂。
[0095]
任选地，在作为放射疗法的备选或补充中，癌症的治疗可包括化学疗法。因此，本发明还涉及用于癌症治疗的药用制剂。
[0096]
在示例性的实施方案中，本发明提供在需要它的患者中治疗实体癌的方法，该方法包括给予所述患者8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
[0097]
在下文中，本发明将通过参考其示例性实施方案来进行描述，所述示例性实施方案不应被视为限制本发明。
附图说明
[0098]
图1显示对化合物1无水形式a2(上图)和化合物1无水形式a2opt(下图)获得的典型粒度分布图。
[0099]
图2显示对于辊压原型获得的溶出曲线(黑色曲线，黑色圆圈：制剂a，按照实施例15；灰色曲线，灰色圆圈：制剂b，按照实施例14；黑色曲线，白色圆圈：最终制剂，仍然是指实施例14)，显示通过用化合物1无水形式a2 opt替代化合物1无水形式a2获得的溶出水平的持续改善。溶出条件如下：900ml磷酸盐缓冲液，ph＝6.8，以75rpm使用桨设备，37℃。
[0100]
图3显示8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮材料的固体化合物1无水形式a2的x射线衍射图样。
[0101]
活性药用成分
[0102]
实施例1
[0103]
按照在wo 2016/155844中公开的程序制备8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，然后分离阻转异构体，如以下反应方案所示：
[0104][0105]
a.6-溴-n-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-胺的合成
[0106]
在干燥氮气氛下，提供3-氟-5-甲氧基吡啶-4-胺(447mg，3.02mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。然后，向溶液中加入氢化钠(504mg，2.6mmol,60％)并于室温下继续搅拌5分钟。然后向反应混合物中加入6-溴-4-氯-7-甲氧基-3-硝基-喹啉(800mg，2.52mmol)，然后于室温下搅拌15分钟，然后通过加入冰水(100ml)淬灭反应。将沉淀滤出，用冰水洗涤并干燥，以得到1.00g(94％)为黄色固体的6-溴-n-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-胺。
[0107]
b.6-溴-n
4-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-喹啉-3,4-二胺的合成：
[0108]
在保护性氮气氛下，提供溶解于甲醇(100ml)中的6-溴-n-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-胺(990mg，2.20mmol)。然后，向溶液中加入raney-ni(100mg，1.17mmol)，并在正常压力下于氮气氛下将反应混合物搅拌30分钟。在引入氮气之后，过滤悬浮液并真空下干燥滤液。滤液真空下被蒸发至干。将残余物从乙酸乙酯/石油醚的混合物中结晶，得到0.86g(99％)为黄色固体的6-溴-n
4-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-喹啉-3,4-二胺。
[0109]
c.8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3h-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成
[0110]
提供6-溴-n
4-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-喹啉-3,4-二胺(0.85g，2.20mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)中的溶液。然后加入1,1
’‑
羰基二咪唑(1.84g，11.3mmol和h
ü
nig’s碱(1.46g，11.3mmol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌16小时。然后通过加入冰水(200ml)淬灭反应。将沉淀滤出，用冰水洗涤并干燥，以得到0.87g(94％)为浅黄色固体的
8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3h-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
[0111]
d.8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成：
[0112]
在干燥保护性氮气氛中，提供溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3h-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.86g，1.94mmol)。然后加入氢化钠(388mg，9.71mmol，60％)和碘甲烷(2.76g，19.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后通过加入冰水(100ml)淬灭反应。过滤所得沉淀并将其真空下干燥，以得到0.70g(80％)为浅黄色固体的8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
[0113]
e.1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成：
[0114]
在封闭设备中的氩气惰性气氛下，提供在1,4-二噁烷(15ml)和水(5ml)中的8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(150mg，0.33mmol)、1-3-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(88.4mg，0.40mmol)、pd(pph3)4(76.6mg，0.07mmol)和碳酸钾(91.6mg，0.66mmol)。将反应混合物加热至80℃，伴随搅拌2小时。这然后是冷却至室温并将反应混合物在真空下减少至干。将残余物使用二氧化硅进行色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝97:3，体积份数)。将洗脱液减少至干并将所得粗产物通过制备型rp-hplc(水/乙腈)纯化。减少产物级分之后，得到为无色固体的1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(70mg，47％)。
[0115]
f.8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的分离：
[0116]
使用sfc经手性hplc分离如上获得的1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(50.0mg，0.11mmol)，以得到化合物1和2。将该物质应用于手性柱lux cellulose-2，并以5ml/min的流量用co2/2-丙醇+0.5％二乙胺(75:25)作为溶剂并使用240nm波长处的检测来分离。减压下减少产物级分，得到8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(25.0mg，50％)和8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(22.1mg，44％)，两者均为无色固体。
[0117]
用于以上反应的起始化合物为可易于获得的，例如如下所示：
[0118][0119]
可使用基于手性固定相的色谱从第一化合物中分离阻转异构体(参见例如chiral liquid chromatography；w.j.lough,ed.chapman and hall,new york,(1989)；okamoto,“optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”,j.of chromatogr.513:375-378,(1990))。可通过基于手性固定相的色谱，例如chiralpak ic柱(5mm,150x 4.6mm i.d.)，例如使用等度洗脱，用含有：h2o/acn 50/50v/v(can：乙腈；v：体积)的流动相，来分离8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。可使用以下条件获得合适的色谱图：如上提及的柱和洗脱，流量1.00ml/min；在260nm处的uv；tc和ts：25
±
5℃，s
conc 0.20mg/ml；进样体积10ml。
[0120]
作为以上提及的sfc条件的备选方案，可使用制备型超临界流体色谱，涉及例如：chiralpak as-h(20mm x 250mm,5μm)柱；等度洗脱(20:80乙醇:含有0.1％v/v nh3的co2)，bpr(背压调节)：比大气压高约100巴；柱温40℃，流速50ml/min，进样体积2500μl(125mg)和检测器波长265nm，伴随第二次洗脱(sa)-阻转异构体(在(ra)阻转异构体之后)。
[0121]
为分析相应阻转异构体的纯度，可再次应用sfc，例如使用以下设置：chiralpak as-h(4.6mm x 250mm,5μm)柱；等度洗脱(20:80乙醇:含有0.1％v/v nh3的co2)，bpr(背压调节)：比大气压高约100巴；柱温40℃，流速4ml/min，进样体积1μl和检测器波长260nm。
[0122]
阻转异构体也可通过例如使用二苯甲酰基-l-酒石酸来制备手性盐而从第一化合物中分离，如以下方案所示：
[0123][0124]
已经发现8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在较低浓度下抑制atm pchk2途径
4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮通过从例如乙酸乙酯或醇中冷却结晶而获得。例如，无水形式a2可按照如下文在实施例a、b和c中所述的方法和反应条件获得。
[0132]
实施例a
[0133]
将8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在50℃下于搅拌下以约50mg/ml的浓度溶解于1-丙醇中。将所得透明溶液以0.1℃/min的冷却速率冷却至-20℃，在-20℃下的最终保持期为至少1h。通过经真空抽吸过滤进行固-液分离，并将过滤的固体样品在动态氮气吹扫下干燥过夜。
[0134]
实施例b
[0135]
将8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在50℃下于搅拌下以约40mg/ml的浓度溶解于异丁醇中。将所得透明溶液以0.1℃/min的冷却速率冷却至-20℃，在-20℃下的最终保持期为至少1h。通过经真空抽吸过滤进行固-液分离，并将过滤的固体样品在动态氮气吹扫下干燥过夜。
[0136]
实施例c
[0137]
8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮水合物形式h2[如从sa和ra阻转异构体的外消旋拆分步骤获得]以约190mg/ml的浓度分散于乙酸乙酯中。将分散体在rt(20-25℃)下搅动21小时，经真空抽吸过滤，并在60℃的真空干燥柜中干燥72小时。
[0138]
使用以下不同形式的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。如果使用按照实施例1制备的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，则其被称为“化合物1”。如果使用8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮无水形式a2，如其可使用实施例a、实施例b或实施例c中所述的过程获得，则其也称为“化合物1无水形式a2”。
[0139]
预制剂实施例
[0140]
在对化合物1无水形式a2的初步预制剂研究中，片剂原型的制造受到不期望的粘附现象的影响，并且某种程度上导致包衣之后不可接受的片剂低含量均匀度，并且在测试时，溶出水平不能令人满意。
[0141]
表1显示在开发的早期阶段(当测试图中尚不存在溶出时)获得的主要结果的实例，以及相关原型的配方组成。
[0142]
原型i如实施例1中所述制备，原型ii和iii如下文制剂实施例部分的实施例2-3中所述。
[0143][0144]
表1
[0145]
按照欧洲药典第2.9.40节的指示进行含量均匀度测试和接受值计算。接受值越低，含量均匀度越好。崩解时间按照欧洲药典第2.9.1节测量。
[0146]
在制备之后和稳定性研究期间，使用反相柱和等度系统通过具有uv检测的高效液相色谱测试所提及的固体药用制剂的测定和鉴定。使用的提取介质和流动相为乙腈、水和三氟乙酸的混合物。
[0147]
实际上，对片芯(尚未应用涂层)获得的初步结果看起来很有希望；另一方面，在制造期间观察到的粘附现象需要对工艺的一些改进。
[0148]
将在用乙酸乙酯中的最终浆液制备化合物1无水形式a2时观察到的团聚趋势鉴定为片剂原型制造期间性能不佳的潜在原因，然后已将以下优化的制备方法用于化合物1：
[0149]-在80℃下以12％w/w的浓度水平(基于化合物1的干质量)制备化合物1水合物形式h2在2-丙醇中的热溶液。
[0150]-将获得的热溶液冷却至70℃。
[0151]-将获得的热溶液保持于70℃下，以实施引入晶种步骤(以目标形态a2引入晶种)，并从而控制颗粒性质。
[0152]-将引入晶种的过饱和溶液以0.1k/min的线性冷却速率冷却至5℃。
[0153]-最后，将获得的悬浮液在5℃下浆液老化至少1h，然后进行固/液分离(真空过滤)、洗涤并将分离的固体材料在70℃下干燥至少10h。
[0154]
必须注意的是，对于引入晶种步骤，使用20-40μm的中等尺寸晶种，这些晶种为从来自初始基于2-丙醇的结晶试验的化合物1无水形式a2的制备型筛分步骤获得的，所述试验使用20μm和40μm目筛，使用手动压实力将较大颗粒压过上部40μm筛网并通过随后的下部20μm筛网的高频振动消除《20μm的小颗粒部分；晶种量为4.5％w/w(与溶液中化合物1的目
标量有关)。
[0155]
化合物1无水形式a2，如其可从此类制备方法获得，在下文中被称为“化合物1无水形式a2 opt”。
[0156]
出乎意料地，已经发现如果片剂为用化合物1无水形式a2 opt代替化合物1无水形式a2制造的，则可避免粘附现象并且可制备具有改善的含量均匀度和溶出性质同时对其他参数呈现出可比行为的片剂，(参见表2，显示两种制剂的数据，这两种制剂已通过使用相同方法和相同助剂制备，但其彼此不同之处在于这些制剂中的一种含有化合物1无水形式a2作为api而另一种含有化合物1无水形式a2opt作为api)。
[0157][0158]
表2
[0159]
下文所示的表3提供所达到改进的进一步证据，在制剂开发结束时达到的最终组成的细节以及对相应片剂批次获得的主要分析结果概述于下文的表中。
[0160][0161]
表3
[0162]
如从表3中显而易见的，该制剂具有非常良好的含量均匀度，并提供在30分钟之后的优异的溶出水平。
[0163]
表4显示化合物1无水形式a2相对于化合物1无水形式a2 opt的代表性粒度分布(根据关键值和获得的概况)。如由此显而易见的，含有化合物1无水形式a2 opt的制剂相对于化合物1无水形式a2的改善的性质以及改善的制造性质可归因于其不同粒度分布。
[0164][0165][0166]
表4
[0167]
制剂实施例
[0168]
用于干法制粒的示例性固体制剂配方
[0169]
实施例1：
[0170]
将各成分称重(批次大小500g)并通过1.0mm筛进行筛分。通过在市售可获得的料斗掺混机(例如limitec)中以10rpm将所有成分混合15分钟产生掺混物。之后将混合物转移
至辊压机用于制造固体制剂。辊压机(hosokawa alpine)用以下设置运行：压实力5kn/cm，间隙宽度1.5mm，辊速3.0rpm。将所得颗粒通过0.8mm筛进行筛分。
[0171]
实施例2-3：
[0172]
将各成分称重(批次大小500g)并通过1.0mm筛进行筛分。通过在市售可获得的料斗掺混机(例如limitec)中以10rpm将除硬脂酸镁之外的所有成分混合10分钟产生掺混物。之后加入硬脂酸镁并将整个混合物以10rpm再次掺混3min。之后将混合物转移至辊压机用于制造固体制剂。辊压机(hosokawa alpine)用以下设置运行：压实力5kn/cm，间隙宽度1.5mm，辊速3.0rpm。将所得颗粒通过0.8mm筛进行筛分。
[0173]
实施例4：
[0174]
将各成分称重(批次大小500g)并通过1.0mm筛进行筛分。通过在市售可获得的料斗掺混机(例如limitec)中以10rpm将除硬脂酸镁之外的所有成分混合10分钟产生掺混物。之后加入硬脂酸镁并将整个混合物以10rpm再次掺混3min。之后将混合物转移至辊压机用于制造固体制剂。辊压机(hosokawa alpine)用以下设置运行：压实力3kn/cm，间隙宽度1.5mm，辊速3.0rpm。将所得颗粒通过0.8mm筛进行筛分。
[0175]
实施例5：
[0176]
将各成分称重(批次大小500g)并通过1.0mm筛进行筛分。通过在市售可获得的料斗掺混机(例如limitec)中以10rpm将除硬脂酸镁之外的所有成分混合10分钟产生掺混物。之后加入硬脂酸镁并将整个混合物以10rpm再次掺混3min。之后将混合物转移至辊压机用于制造固体制剂。辊压机(hosokawa alpine)用以下设置运行：压实力3kn/cm，间隙宽度2.0mm，辊速3.0rpm。将所得颗粒通过0.8mm筛进行筛分。
[0177]
实施例6-7：
[0178]
将各成分称重(批次大小15kg)并通过1.0mm筛进行筛分。通过在市售可获得的料斗掺混机(例如limitec)中以10rpm将除硬脂酸镁之外的所有成分混合10分钟产生掺混物。之后加入硬脂酸镁并将整个混合物以10rpm再次掺混3min。之后将混合物转移至辊压机用于制造固体制剂。辊压机(hosokawa alpine)用以下设置运行：压实力7kn/cm，间隙宽度2.0mm，辊速3.0rpm。将所得颗粒通过0.8mm筛进行筛分。
[0179]
[0180]
[0181][0182]
在欧洲药典第9.8版2.9.1节(崩解)和2.9.7节(未包衣片剂的脆碎度)中描述了崩解和脆碎度测试。
[0183]
实施例8：
[0184]
将来自实施例1的固体制剂在10rpm下掺混5min。加入二氧化硅，并将混合物在10rpm下掺混5min。之后加入硬脂酸镁并将整个混合物在10rpm下再次掺混2min。利用两对直径为6mm的冲头，以7.0kn的压缩力在20rpm的压片速度下将整个混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于80n的抗压碎性的。
[0185]
实施例9：
[0186]
将来自实施例2的固体制剂在10rpm下掺混5min。加入二氧化硅，并将混合物在10rpm下掺混5min。之后加入硬脂酸镁并将整个混合物在10rpm下再次掺混2min。利用两对直径为6mm的冲头，以7.0kn的压缩力在20rpm的压片速度下将整个混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于82n的抗压碎性的。
[0187]
实施例10：
[0188]
将来自实施例3的固体制剂在10rpm下掺混5min。加入二氧化硅，并将混合物在10rpm下掺混5min。利用两对直径为6mm的冲头，以6.5kn的压缩力在20rpm的压片速度下将混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于85n的抗压碎性的。
[0189]
实施例11：
[0190]
将来自实施例3的固体制剂在10rpm下掺混5min。加入二氧化硅，并将混合物在10rpm下掺混5min。利用两对直径为6mm的冲头，以6.8kn的压缩力在20rpm的压片速度下将混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于88n的抗压碎性的。
[0191]
实施例12：
[0192]
将来自实施例4的固体制剂在10rpm下掺混5min。加入二氧化硅，并将混合物在10rpm下掺混5min。利用两对直径为6mm的冲头，以6.2kn的压缩力在20rpm的压片速度下将混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于74n的抗压碎性的。
[0193]
实施例13：
[0194]
将微晶纤维素和二氧化硅加入到来自实施例5的固体制剂中并在10rpm下掺混10min。之后加入硬脂酸镁并将混合物在10rpm下掺混3min。利用两对直径为6mm的冲头，以
4.9kn的压缩力在20rpm的压片速度下将混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于76n的抗压碎性的。
[0195]
实施例14：
[0196]
将微晶纤维素(vivapur 102)和二氧化硅加入到来自实施例6的固体制剂中并在10rpm下掺混10min。之后加入硬脂酸镁并将混合物在10rpm下掺混3min。利用两对直径为12mm的冲头，以23.3kn的压缩力在20rpm的压片速度下将混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于169n的抗压碎性的。
[0197]
实施例15：
[0198]
将微晶纤维素(vivapur 101)和二氧化硅加入到来自实施例6的固体制剂中并在10rpm下掺混10min。之后加入硬脂酸镁并将混合物在10rpm下掺混3min。利用两对直径为12mm的冲头，以4.4kn的压缩力在20rpm的压片速度下将混合物用旋转压片机压片。崩解时间的值是对于123n的抗压碎性的。
[0199]
实施例16：
[0200]
将甘露醇(parteck m200)和二氧化硅加入到来自实施例7的固体制剂中并在10rpm下掺混10min。之后加入硬脂酸镁并将混合物在10rpm下掺混3min。利用两对直径为12mm的冲头将混合物用旋转压片机压片。
[0201]
[0202][0203]
示例性胶囊制剂
[0204]
《欧洲药典》第9.8版2.9.1节(崩解)中描述了崩解测试。
[0205]
实施例17：示例性胶囊制剂
[0206]
将8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮通过0.2mm筛进行筛分。用该成分填充硬明胶胶囊(尺寸0，象牙色)。胶囊制剂的崩解时间低于9分钟。
[0207]
实施例/制剂编号组成％(w/w)17如实施例16中所述的固体制剂100.00

技术特征：
1.包含8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐和填充剂的固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐基于所述固体制剂的总重量以3-90％(w/w)存在。2.根据权利要求1的固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮作为其无水形式a2存在。3.根据权利要求1或2的固体制剂，其中8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的粒度分布的特征为d10值为至少10μm，d50值为至少20μm并且d90值为至多500μm。4.根据权利要求3的固体制剂，由此d90值和d10值之间的比率在7-15，优选地8-14，更优选地9-13的范围内，并且最优选地为约11。5.根据权利要求1或4中一项或多项的固体制剂，其中存在于所述制剂中的(8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)具有单峰粒度分布。6.根据权利要求1-5中一项或多项的固体制剂，其中所述填充剂为糖、糖醇或磷酸二钙。7.根据权利要求6的固体制剂，其中所述填充剂为糖或糖醇，由此所述糖为乳糖和所述糖醇为山梨醇和/或甘露醇，优选地为甘露醇。8.根据权利要求1-7中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含粘合剂。9.根据权利要求8的固体制剂，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙二醇，淀粉糊比如玉米淀粉糊，或者纤维素衍生物比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选地为微晶纤维素。10.根据权利要求1-9中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含润滑剂。11.根据权利要求10的固体制剂，其中所述润滑剂为硬脂富马酸钠、甘油与脂肪酸的酯、硬脂酸或硬脂酸和二价阳离子的药学上可接受的盐，优选地为硬脂酸镁。12.根据权利要求1-11中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含崩解剂。13.根据权利要求12的固体制剂，其中所述崩解剂为交聚维酮、羧基淀粉乙醇酸盐、交联羧甲基纤维素或其盐或衍生物，优选地为交联羧甲纤维素钠。14.根据权利要求1-13中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂的平均粒度的特征为d50值在20μm-400mm，优选地30μm-300μm，并且更优选地40μm-200μm的范围内。15.包含根据权利要求1-14中一项或多项的固体制剂的药用制剂。16.根据权利要求15的药用制剂，其为用于口服给予的药用制剂。17.根据权利要求15或16的药用制剂，其为立即释放制剂。18.根据权利要求15-17中一项或多项的药用制剂，其为包含所述固体制剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊。
19.根据权利要求18的药用制剂，其为含有以下的胶囊：基于所述胶囊中含有的所有材料的总重量40-100％(w/w)的根据权利要求1-11中任何一项的固体制剂；和0-60％(w/w)的药学上可接受的赋形剂，优选地选自填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂。20.根据权利要求15-17中一项或多项的药用制剂，其为片剂并且除存在于所述固体制剂中的药学上可接受的赋形剂之外任选地包含选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。21.根据权利要求20的药用制剂，其为包含根据权利要求1-14中任何一项的固体制剂和任选地其他赋形剂的片剂，所述片剂基于其总重量包含：i)3-90％(w/w)的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐；ii)3-70％(w/w)的填充剂；iii)0-80％(w/w)的粘合剂；iv)0-20％(w/w)的崩解剂；v)0-5％(w/w)的润滑剂；vi)0-7.5％(w/w)的助流剂；和vii)总计0-20％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。22.根据权利要求20或21的药用制剂，其为包含根据权利要求1-14中任何一项的固体制剂和任选地另外赋形剂的片剂，所述片剂基于其总重量包含：i)5-50％(w/w)的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；ii)5-50％(w/w)的填充剂；iii)0-75％(w/w)的粘合剂；iv)0.25-10％(w/w)的崩解剂；v)0-4％(w/w)的润滑剂；vi)0-5％(w/w)的助流剂；和vii)总计0-10％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。23.根据权利要求20、21或22的药用制剂，其为包含以下的片剂：i)7-30％(w/w)的8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐；ii)10-30％(w/w)的填充剂；iii)10-60％(w/w)的粘合剂；iv)0.5-5％(w/w)的崩解剂；v)0.25-3％(w/w)的润滑剂；vi)0-3％(w/w)的助流剂；和vii)总计0-10％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。24.根据权利要求20-23中一项或多项的药用制剂，其中所述填充剂为甘露醇，所述粘合剂为微晶纤维素，所述崩解剂选自交聚维酮、羧基淀粉乙醇酸盐、交联的羧甲基纤维素及其盐和衍生物，尤其是交联羧甲纤维素钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠，优选地为硬脂酸镁，和/或所述助流剂选自胶态二氧化硅及其衍生物。
25.用于制备根据权利要求1-14中任何一项的固体制剂的方法，所述方法包括干法制粒。26.用于制备根据权利要求25的固体制剂的方法，所述方法包括：(a)使(8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)或其药学上可接受的盐和填充剂和任选地一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂混合；(b)将通过步骤(a)制备的混合物干法制粒以形成所述固体制剂；和(c)任选地研磨。27.用于制备根据权利要求25或26的固体制剂的方法，其中干法制粒为辊压。28.用于制备作为根据包含权利要求1-14中任何一项的固体制剂的片剂的药用制剂的方法，其包括：(a)进行根据权利要求25、26或27的方法以形成所述固体制剂；(b)将所述固体制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；(c)将所述通过步骤(b)制备的混合物压片；和(d)任选地对所述通过步骤(c)制备的片剂薄膜包衣。29.用于癌症治疗的根据权利要求15-24中一项或多项的药用制剂。

技术总结
本发明涉及8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的固体药用制剂，以及制备其的方法，以及其医疗用途。医疗用途。医疗用途。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：默克专利股份公司
技术研发日：2021.09.15
技术公布日：2023/7/22