包含阿帕鲁胺的药物植入物及其使用方法与流程

包含阿帕鲁胺的药物植入物及其使用方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年9月28日提交的第63/084,450号美国临时申请的权益，所述第63/084,450号美国临时申请的全部内容通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。


背景技术：

3.在美国，前列腺癌患者承受着沉重的负担。2009年，约19.2万名男性被确诊患有前列腺癌，预计2.7万名男性将死于该疾病。生存的美国男性前列腺癌患者达到220万人左右，其中一些人还伴有转移性疾病，即已进入前列腺癌的疼痛和功能限制阶段。前列腺癌是迄今为止美国男性中最常见的癌症，并且仍然是男性癌症死亡的第二大原因。前列腺癌的激素疗法包括各种设计用于影响依赖睾酮和双氢睾酮等雄激素正常发挥作用的细胞的治疗。前列腺癌细胞通常对降低雄激素水平或居中影响这些激素的正常作用的治疗非常敏感。
4.阿帕鲁胺是一种可用于治疗前列腺癌的抗雄激素。阿帕鲁胺属于非甾体类抗雄激素(nsaa)药物，通过阻断雄激素受体发挥作用。阿帕鲁胺现与多种副作用存在关联，其部分原因在于为获得疗效而进行相对大量阿帕鲁胺的全身给药。因此，较少量的阿帕鲁胺局部给药可能既能获得疗效，又能预防或减少阿帕鲁胺全身给药产生的副作用或毒性。


技术实现要素：

5.目前，对可用于直接向受试者靶组织递送治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)的改良型药物植入物的需求尚未得到满足。本发明满足了此需求。
6.在一个方面，本发明提供了一种药物植入物，包含不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物与阿帕鲁胺的混合物，其中，所述药物植入物被植入受试者体内，向预期治疗部位释放阿帕鲁胺。在一些情况下，所述药物植入物向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述药物植入物在至少3个月内向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述药物植入物在至少6个月内向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述药物植入物在长达2年内向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述阿帕鲁胺在体外模型中的累积释放量在第1天不超过2,000μg、第60天不超过10,000μg和/或第120天不超过12,000μg；并且在第1天至少10μg、第60天至少100μg和/或第120天至少150μg，其中，所述体外模型包括在37℃下在连续搅拌的1％十二烷基硫酸钠(sds)水溶液中孵育所述药物植入物。在一些情况下，在植入受试者体内后6个月，所述药物植入物释放至少0.1μg/天的阿帕鲁胺。在一些情况下，在植入受试者体内后100天，所述药物植入物中保留阿帕鲁胺总量的至少50％。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少10％w/w。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少30％w/w。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少50％w/w。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少70％w/w。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为10％-70％w/w。在一些情况下，当载有10％阿帕鲁胺时，所述药物植入物的肖氏a硬度为至少25duro。在一些情况下，所述不可生物降解、不可生物
吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物包含硅酮。在一些情况下，所述硅酮是乙酰氧基固化硅酮。在一些情况下，所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物包含热塑性聚氨酯(tpu)。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的总量为约1mg-约20mg。在一些情况下，所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物具有生物相容性。在一些情况下，植入后至少99％的所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物在受试者的靶组织中停留至少600天。在一些情况下，所述阿帕鲁胺呈固体形态。在一些情况下，至少一部分阿帕鲁胺呈晶体形态。在一些情况下，所述药物植入物位于受试者的靶组织中时具有超声可见性。在一些情况下，所述阿帕鲁胺的熔融温度高于所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物的成型或固化温度。在一些情况下，所述药物植入物抑制所述药物植入物内阿帕鲁胺的调节作用。在一些情况下，所述调节作用包括降解。在一些情况下，所述药物植入物呈细长状。在一些情况下，所述药物植入物呈圆柱状。在一些情况下，所述药物植入物呈管状。在一些情况下，所述药物植入物呈棒状。在一些情况下，所述药物植入物的直径为约0.1mm-约1.5mm。在一些情况下，所述药物植入物的长度为约1mm-约30mm。在一些情况下，所述药物植入物的体积为约0.1mm
3-约30mm3。在一些情况下，所述药物植入物有至少50％的外表面直接接触靶组织。在一些情况下，所述预期治疗部位是前列腺或前列腺组织。在一些情况下，所述药物植入物通过针或导管的腔体被递送到受试者体内。在一些情况下，所述药物植入物不具有护套、支架、用于将所述药物植入物固定在靶组织内的固定构件或其组合中的至少一种。在一些情况下，所述药物植入物进一步包含涂层。在一些情况下，所述涂层部分覆盖所述药物植入物。在一些情况下，所述涂层基本覆盖所述药物植入物。在一些情况下，所述涂层覆盖所述药物植入物。在一些情况下，所述涂层可生物降解。在一些情况下，所述涂层不可生物降解。在一些情况下，所述药物植入物无菌。在一些情况下，所述药物植入物存放于可灭菌的包装内。在一些情况下，所述药物植入物主要由不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物以及阿帕鲁胺组成。
7.在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者所患前列腺增生性疾病的方法，包括将一个或多个根据前文中任一项所述的药物植入物植入受试者的前列腺组织或靠近前列腺的组织中。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物在至少3个月内向前列腺递送治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物在至少6个月内向前列腺递送治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述前列腺增生性疾病是前列腺癌或良性前列腺增生。在一些情况下，植入前，所述阿帕鲁胺分散在所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物内。在一些情况下，所述植入包括通过针或导管的腔体将一个或多个药物植入物中的每个药物植入物放置到前列腺组织或靠近前列腺的组织中。在一些情况下，所述植入通过经会阴给药实现。在一些情况下，所述经会阴给药包括使用模板引导针。在一些情况下，给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量小于通过口服给药给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量。在一些情况下，6个月内给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量小于200mg。在一些情况下，所述植入后阿帕鲁胺的血药浓度低于通过口服给药给予受试者的阿帕鲁胺的血药浓度。在一些情况下，所述植入后阿帕鲁胺的稳态血药浓度具有亚治疗性。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物包括2个-20个药物植入物。
8.在又一方面，本发明提供了一种套件，包括：一个可灭菌的包装，包含一种前文中
任一项所述的药物植入物；以及关于将所述药物植入物植入受试者靶组织中的说明书。
9.在另一方面，本发明提供了一种药物植入物，包含：a)聚合物基质；以及b)分散在所述生物相容性聚合物基质中的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少约10％w/w-约80％w/w。在一些情况下，所述药物植入物中阿帕鲁胺的总剂量为约1mg-约10mg。在一些情况下，在植入受试者体内后6个月，所述药物植入物释放至少约0.5μg/天的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述阿帕鲁胺在体外模型中的累积释放量如下：在第1天至少15μg、在第60天至少120μg或在第120天至少170μg。在一些情况下，所述聚合物基质是硅酮。在一些情况下，所述硅酮是乙酰氧基固化硅酮。在一些情况下，所述聚合物基质是热塑性聚氨酯。在一些情况下，在植入后100天，所述聚合物基质中保留至少50％的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述聚合物基质具有生物相容性。在一些情况下，所述聚合物基质基本不可生物降解。在一些情况下，植入后至少99％的所述聚合物基质在受试者的靶组织中停留至少600天。在一些情况下，所述阿帕鲁胺呈固体形态。在一些情况下，所述阿帕鲁胺呈晶体形态。在一些情况下，当载有60％w/w的阿帕鲁胺时，所述药物植入物的肖氏a硬度为至少20duro。在一些情况下，所述药物植入物位于受试者的靶组织中时具有超声可见性。在一些情况下，所述阿帕鲁胺的熔融温度高于所述聚合物基质的成型或固化温度。在一些情况下，所述药物植入物抑制所述药物植入物内阿帕鲁胺的调节作用。在一些情况下，所述调节作用包括降解。在一些情况下，所述药物植入物呈细长状。在一些情况下，所述药物植入物呈圆柱状。在一些情况下，所述药物植入物呈管状。在一些情况下，所述药物植入物呈棒状。在一些情况下，所述药物植入物的直径为约0.1mm-约1.5mm。在一些情况下，所述药物植入物的长度为约1mm-约30mm。在一些情况下，所述药物植入物的体积为约0.1mm
3-约30mm3。在一些情况下，所述药物植入物有至少50％的外表面直接接触靶组织。在一些情况下，所述药物植入物被植入靶组织或靠近或邻近靶组织的组织中。在一些情况下，所述靶组织是前列腺组织。在一些情况下，所述药物植入物通过针或导管的腔体被递送到靶组织中。在一些情况下，所述药物植入物不具有护套、支架、用于将所述药物植入物固定在靶组织内的固定构件或其组合中的至少一种。在一些情况下，所述药物植入物进一步包含涂层。在一些情况下，所述涂层部分覆盖所述药物植入物。在一些情况下，所述涂层基本覆盖所述药物植入物。在一些情况下，所述涂层覆盖所述药物植入物。在一些情况下，所述药物植入物无菌。在一些情况下，所述药物植入物存放于已灭菌的包装中。在一些情况下，所述药物植入物主要由聚合物基质以及分散在所述聚合物基质中的阿帕鲁胺组成。
10.在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者所患前列腺增生性疾病的方法，包括将一个或多个前文中任一项所述的药物植入物植入前列腺组织或靠近前列腺的组织中。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物在至少6个月内向前列腺递送治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述前列腺增生性疾病是前列腺癌或良性前列腺增生。在一些情况下，所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些情况下，植入前，所述阿帕鲁胺分散在所述生物相容性聚合物基质内。在一些情况下，所述植入包括通过针或导管的腔体将一个或多个药物植入物中的每个药物植入物放置到前列腺组织或靠近前列腺的组织中。在一些情况下，所述植入通过经会阴给药实现。在一些情况下，所述经会阴给药包括使用模板引导针。在一些情况下，给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量小于通过口服给药给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量。在一些情况下，6个月内给予受试者的
阿帕鲁胺的总剂量小于100mg。在一些情况下，植入后阿帕鲁胺的血药浓度低于通过口服给药给予受试者的阿帕鲁胺的血药浓度。在一些情况下，植入后阿帕鲁胺的稳态血药浓度低于约6μg/ml。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物包括2个-8个药物植入物。
11.在另一方面，本发明提供了一种生产前文中任一项所述的药物植入物的方法，包括：(a)将适量的未固化聚合物与适量的阿帕鲁胺混合，形成混合物；(b)使混合物成型，产生成型混合物；(c)通过将成型混合物加热一段时间来固化成型混合物。在一些情况下，所述阿帕鲁胺的用量在未固化聚合物的10％w/w-70％w/w之间。在一些情况下，所述聚合物是硅酮或热塑性聚氨酯。在一些情况下，步骤(c)中的所述固化进一步包括将成型混合物在约150℃-约200℃的温度下加热约3分钟-约8分钟。在一些情况下，所述混合物进一步包含溶剂。在一些情况下，所述溶剂选自：戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷、甲苯和己烷。在一些情况下，所述混合物通过传递成型工艺或通过管材挤出成型。在一些情况下，所述方法进一步包括对所述药物植入物进行分析。在一些情况下，所述分析选自：差示扫描量热法(dsc)、将所述药物植入物放置到替代组织中、洗脱测试、流变学、高压液相色谱法(hplc)、模拟体内稳定性检测和动态力学分析(dma)。
12.在另一方面，本发明提供了一种套件，包括：一个已灭菌的包装，包含一种前述权利要求中任一项所述的药物植入物；以及关于将所述药物植入物植入受试者靶组织中的说明书。
附图说明
13.本发明在所附权利要求中详述了新特征。参考以下运用本发明原理的说明性实施例的详细说明以及以下附图，可以更好地理解本发明的特征和优势。
14.图1a和图1b显示了本发明所述示例性药物植入物的洗脱研究结果。
15.图2显示了本发明所述示例性药物植入物的洗脱研究结果。
16.图3a和图3b显示了本发明所述示例性药物植入物的差示扫描量热法(dsc)分析。
17.图4a和图4b显示了本发明所述示例性药物植入物的洗脱研究结果。
18.图5显示了本发明所述示例性药物植入物的洗脱研究结果。
19.图6a和图6b显示了本发明所述示例性药物植入物的差示扫描量热法(dsc)分析。
20.图7a和图7b显示了本发明所述示例性药物植入物的差示扫描量热法(dsc)分析。
具体实施方式
21.本发明提供了能够直接向靶组织递送治疗有效量的阿帕鲁胺的药物植入物。本发明进一步提供了被植入靶组织中时使靶组织内存在高浓度的阿帕鲁胺并使体循环中(例如血浆中)存在低浓度(例如亚治疗量)的阿帕鲁胺的药物植入物。在一些情况下，本发明提供的药物植入物能够直接向靶组织递送治疗有效量的阿帕鲁胺，同时使体循环中存在低浓度(例如亚治疗量)的阿帕鲁胺，这种能力可以减少或消除阿帕鲁胺治疗在全身给药方式下产生的副作用或毒性。此外，通过本发明所述的药物植入物直接向靶组织递送阿帕鲁胺，可以确保靶组织接收到治疗有效量的阿帕鲁胺。在进一步的方面，本发明提供的药物植入物能够负载大量的阿帕鲁胺，因此能够长期向靶组织缓释阿帕鲁胺。在一些方面，阿帕鲁胺可分散在所述植入物的聚合物基质内，这可以提供独特的优势(例如，缩短洗脱时间，提高所述
植入物内的载药量等)。在特定方面，本发明提供的药物植入物可包含高浓度的阿帕鲁胺，因此可长期(例如在6个月或更长时间内)直接向前列腺组织给予治疗有效量的阿帕鲁胺，同时保持阿帕鲁胺的全身低浓度。在进一步的特定方面，本发明提供的药物植入物可包含不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物，因此能够无限期地留在受试者体内。
22.在各个方面，本发明公开的药物植入物可包含聚合物基质以及阿帕鲁胺。在特定情况下，所述阿帕鲁胺可分散在所述聚合物基质内。可浆所述药物植入物植入靶组织中，随着时间的推移释放适量的阿帕鲁胺。所述包含阿帕鲁胺的药物植入物可有效地治疗疾病或病征。例如，所述疾病可以是前列腺癌或良性前列腺增生等前列腺增生性疾病。
23.本发明进一步提供了通过向有需要受试者的靶组织递送本发明所述药物植入物(例如包含阿帕鲁胺)从而长期递送治疗有效量的阿帕鲁胺来治疗疾病的方法。本发明还提供了生产药物植入物以及包含药物植入物的套件的方法。
24.药物植入物
25.本发明提供了适用于向靶组织递送阿帕鲁胺的药物植入物(本文中亦称“植入物”或“药物植入物”)。在本发明的一些方面，所述植入物包含聚合物基质以及分散在其中的阿帕鲁胺。例如，所述植入物可适用于治疗前列腺癌或良性前列腺增生等前列腺增生性疾病。
26.所述聚合物基质可包括任何聚合物材料。通常，所述聚合物材料具有生物相容性。本文所用的术语“生物相容性”是指材料可与受试者体内组织长期接触而不会产生毒性或造成重大损害的性质。
27.通常，本发明所述药物植入物中使用的聚合物材料不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀。在一些方面，所述聚合物材料可以是“不可生物降解的”或“基本不可生物降解的”。用于描述本发明所述植入物时，术语“不可生物降解”或“基本不可生物降解”通常是指(例如本发明所述植入物内的)聚合物材料在植入物的预期使用寿命或受试者的寿命内不能或基本不能被微生物分解。例如，本发明所述基本不可生物降解的植入物可在被植入靶组织后两年保留至少99％的聚合物材料。
28.在一些方面，所述聚合物材料可以是“不可生物吸收的”。用于描述本发明所述植入物时，术语“不可生物吸收”是指(例如本发明所述植入物中的)聚合物材料不会被受试者的身体吸收，例如被细胞或组织吸收。在一些方面，所述聚合物材料可以是“不可生物侵蚀的”。用于描述本发明所述植入物时，术语“不可生物侵蚀”是指(例如本发明所述植入物中的)聚合物材料不会(例如，因与周围组织或流体中的物质接触，或者通过细胞作用)随着时间的推移发生侵蚀或降解。
29.在本发明的某些方面，所述聚合物基质可包含聚硅氧烷(硅酮)。所述硅酮可以是任何生物相容性硅酮。在一些情况下，所述硅酮可以是医用级硅酮。在一些情况下，所述硅酮可具有疏水性。在一些情况下，所述硅酮可以是通过《美国药典》(usp)v类或uspvi类认证的硅酮。在各个方面，所述硅酮可以是乙酰氧基固化硅酮。在一些情况下，所述硅酮可以是埃肯(elkem)公司生产的硅酮粘合剂(例如biomedical adh1 m200；截至2020年9月1日获取方式：silicones.elkem.com/en/our_offer/product/90061907/_/silbione-bio-adh1-m200)。通常，所述硅酮不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀。
30.在其他各个方面，所述聚合物材料可以是热塑性聚氨酯。在一些情况下，所述聚氨酯可以是路博润(lubrizol)公司生产的以下聚氨酯中的一种或多种：py-pt72ae、py-pt87ae、py-pt87as、py-pt83al和py-pt43de20(截至2020年9月18日获取方式：lubrizol.com/-/media/lubrizol/life-sciences/documents/literature/pathway-solvent-effects-t esting.pdf)。通常，所述聚氨酯不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀。
31.在其他各个方面，所述聚合物材料可以是聚乙烯-醋酸乙烯酯(peva)。在一些情况下，所述peva可以是塞拉尼斯(celanese)公司生产的
32.肖氏a硬度标尺测量橡胶的硬度。标尺上的数字越大，材料越硬。反之，标尺上的数字越小，材料越软。通常，所述药物植入物中聚合物材料的肖氏a硬度为至少25duro。例如，所述聚合物材料的肖氏a硬度可以为至少25duro、至少30duro、至少40duro、至少50duro、至少60duro或至少70duro。在一个方面，未固化聚合物材料的肖氏a硬度可以为30duro，固化聚合物材料的肖氏a硬度可以为70duro。
33.所述植入物可进一步包含治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)。在一些情况下，阿帕鲁胺分散或分布在聚合物基质内。在一些情况下，阿帕鲁胺分散或分布在整个聚合物基质中。在一些情况下，阿帕鲁胺均匀地或均质地分散或分布在聚合物基质内。在其他情况下，阿帕鲁胺异质地分散或分布在聚合物基质内。在其他情况下，阿帕鲁胺以梯度分散或分布在聚合物基质内。在特定方面，生产所述植入物时将阿帕鲁胺分散或分布在聚合物基质内(例如，如本发明所述，在聚合物材料固化前将阿帕鲁胺与聚合物材料混合)。在一些情况下，与其他药物植入物(例如将药物封装在胶囊中或管腔中的药物植入物)相比，将阿帕鲁胺分散在聚合物基质内可以更具优势。例如，通过将阿帕鲁胺分散在聚合物基质内，可以提高植入物中阿帕鲁胺的负载量，提高洗脱率等。
34.在本发明的各个方面，所述植入物可包含治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，其用量为约0.5％w/w-约70％w/w。例如，所述植入物可包含治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，其用量为约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w或约70％w/w。在各个方面，所述植入物可包含治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，其用量为至少约0.5％w/w、至少约1％w/w、至少约5％w/w、至少约10％w/w、至少约15％w/w、至少约20％w/w、至少约25％w/w、至少约30％w/w、至少约35％w/w、至少约40％w/w、至少约45％w/w、至少约50％w/w、至少约55％w/w、至少约60％w/w、至少约65％w/w或至少约70％w/w。在特定方面，所述植入物中阿帕鲁胺的用量为约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约30％w/w、约45％w/w或约60％w/w。在一些情况下，本发明提供了载有高浓度(例如约60％w/w或更高浓度)的阿帕鲁胺的药物植入物。在一些情况下，所述植入物可包含至少约30％w/w的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述植入物可包含至少约45％w/w的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述植入物可包含约10％w/w或至少约10％w/w的阿帕鲁胺。
35.在本发明的各个方面，所述植入物可包含治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，其用量为约5％v/v-约60％v/v。例如，所述植入物可包含治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，其用量为约5％v/v、约10％v/v、约15％v/v、约20％v/v、约25％v/v、约30％v/v、约35％v/v、约40％v/v、约45％v/v、约50％v/v、约55％v/v或约60％v/v。在各个方面，所述植入物可包含治疗活性
剂(例如阿帕鲁胺)，其用量为至少约5％v/v、至少约10％v/v、至少约15％v/v、至少约20％v/v、至少约25％v/v、至少约30％v/v、至少约35％v/v、至少约40％v/v、至少约45％v/v、至少约50％v/v、至少约55％v/v或至少约60％v/v。在特定方面，所述植入物中阿帕鲁胺的用量为至少约30％v/v。
36.在各个方面，本发明所述的植入物可包含阿帕鲁胺，其总量为至少约1mg，例如约1mg-约20mg。在一些情况下，所述植入物中阿帕鲁胺的总量可以为约8mg-约10mg。例如，所述植入物可包含阿帕鲁胺，其总量为约1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3.0mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg、约3.4mg、约3.5mg、约3.6mg、约3.7mg、约3.8mg、约3.9mg、约4.0mg、约4.1mg、约4.2mg、约4.3mg、约4.4mg、约4.5mg、约4.6mg、约4.7mg、约4.8mg、约4.9mg、约5.0mg、约5.1mg、约5.2mg、约5.3mg、约5.4mg、约5.5mg、约5.6mg、约5.7mg、约5.8mg、约5.9mg、约6.0mg、约6.1mg、约6.2mg、约6.3mg、约6.4mg、约6.5mg、约6.6mg、约6.7mg、约6.8mg、约6.9mg、约7.0mg、约7.1mg、约7.2mg、约7.3mg、约7.4mg、约7.5mg、约7.6mg、约7.7mg、约7.8mg、约7.9mg、约8.0mg、约8.1mg、约8.2mg、约8.3mg、约8.4mg、约8.5mg、约8.6mg、约8.7mg、约8.8mg、约8.9mg、约9.0mg、约9.1mg、约9.2mg、约9.3mg、约9.4mg、约9.5mg、约9.6mg、约9.7mg、约9.8mg、约9.9mg、约10.0mg、约10.5mg、约11.0mg、约11.5mg、约12.0mg、约12.5mg、约13.0mg、约13.5mg、约14.0mg、约14.5mg、约15.0mg、约15.5mg、约16.0mg、约16.5mg、约17.0mg、约17.5mg、约18.0mg、约18.5mg、约19.0mg、约19.5mg或约20.0mg。
37.在本发明的各个方面，所述聚合物材料可与其中的阿帕鲁胺固化。在不希望被理论束缚的情况下，固化是指通过交联聚合物链使聚合物材料硬化的化学过程。可采用任何方法(包括使用电子束、加热和/或加入添加剂)固化本发明所述的聚合物。在本发明的各个方面，可在固化前将阿帕鲁胺与未固化的聚合物材料混合。在一些方面，所述聚合物基质的固化率可以为至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.9％或100％。
38.例如，为了预防药物熔融和/或降解，所述聚合物材料的成型或固化温度通常低于阿帕鲁胺的熔融温度。在一些情况下，所述聚合物材料的成型或固化温度可低于195℃、低于190℃、低于185℃、低于180℃、低于175℃、低于170℃、低于165℃、低于160℃、低于155℃或低于150℃。
39.在一些情况下，所述聚合物是高温下可成型、冷却后硬化的热熔物或热塑物(例如聚氨酯)。在特定示例中，阿帕鲁胺的熔融温度可以为约190℃-约192℃，所述聚合物的成型或固化温度可低于约190℃(例如约170℃)。在一些情况下，所述聚合物是可通过加入催化剂和/或加热来促进固化从而实现不可逆性硬化的热固物(例如硅酮)。在一些情况下，可在室温(例如约25℃)下固化聚合物材料。在一些情况下，所述聚合物需要暴露于空气才能固化。
40.在本发明的各个方面，所述阿帕鲁胺可在所述植入物中呈固体形态。在一些情况下，所述固体阿帕鲁胺可在与生物流体接触后(例如被植入组织后)溶解，并且可从所述植入物扩散到靶组织中。在一些情况下，所述阿帕鲁胺可在所述植入物中呈晶体形态。通常，所述植入物内阿帕鲁胺的粒度可对所述植入物内的药物含量均匀性起到重要作用。在不希望被理论束缚的情况下，小粒度可以确保在制剂成型后实现制剂内部以及植入物之间的均
匀分布。在一些情况下，所述植入物中阿帕鲁胺的中值粒度(例如d50粒度)可小于约10μm。在一些情况下，所述植入物中阿帕鲁胺的d90粒度可小于约15μm。在一些情况下，所述阿帕鲁胺可在所述植入物中无定形。在一些情况下，所述阿帕鲁胺固化或冷却后在所述植入物中再结晶。
41.通常，本发明所述的植入物具有力学特性，因此可被成功地放置到靶组织中。例如，本发明所述的植入物可具有足够的刚度，因此可被成功地放置到靶组织中，但又不会因刚度过高而在放置期间断裂。应理解，本发明所述器械的力学特性可因所用聚合物材料而异，并且可根据经验确定。在一些方面，所述包含阿帕鲁胺的植入物的肖氏a硬度可以为至少25duro。在一个特定方面，在载有10％w/w阿帕鲁胺时，所述植入物的肖氏a硬度可以为至少25duro。
42.在各个方面，所述植入物可呈三维形状。所述三维形状可以是任何合适的形状。在一些情况下，所述植入物可呈圆柱状或基本呈圆柱状。在一些情况下，所述植入物可呈管状或基本呈管状。在一些情况下，所述植入物可呈细长状(例如，其长度可大于宽度)。在一些情况下，所述植入物可以不是中空的。在一些情况下，所述植入物可以是棒材或类似棒材。
43.在各个方面，所述植入物可具有直径。在一些情况下，所述植入物的直径可以为约0.1mm-约1.5mm。在一些情况下，所述植入物的直径可以为约0.7mm-约1.3mm。在一些情况下，所述植入物的直径可以为约0.9mm-约1.1mm。在一些情况下，所述植入物的直径可以为至少约0.1mm，例如至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm、至少约0.5mm、至少约0.6mm、至少约0.7mm、至少约0.8mm、至少约0.9mm、至少约1.0mm、至少约1.1mm、至少约1.2mm、至少约1.3mm、至少约1.4mm或至少约1.5mm。在一些情况下，所述植入物的直径可小于约1mm，例如小于约1mm、小于约0.9mm、小于约0.8mm、小于约0.7mm、小于约0.6mm、小于约0.5mm、小于约0.4mm、小于约0.3mm、小于约0.2mm或小于约0.1mm。在一些情况下，所述植入物的直径可以为至少约0.1mm。在一些情况下，所述植入物的直径可以为至少约0.8mm。在一些情况下，所述植入物的直径可以为约1mm。
44.在各个方面，所述植入物可具有长度。在一些情况下，所述植入物的长度可以为约1mm-约30mm。在一些情况下，所述植入物的长度可以为约5mm-约25mm。在一些情况下，所述植入物的长度可以为约10mm-约20mm。在一些情况下，所述植入物的长度可以为约12mm-约18mm。在一些情况下，所述植入物的长度可以为至少约1mm、至少约2mm、至少约3mm、至少约4mm、至少约5mm、至少约6mm、至少约7mm、至少约8mm、至少约9mm、至少约10mm、至少约11mm、至少约12mm、至少约13mm、至少约14mm、至少约15mm、至少约16mm、至少约17mm、至少约18mm、至少约19mm、至少约20mm、至少约21mm、至少约22mm、至少约23mm、至少约24mm、至少约25mm、至少约26mm、至少约27mm、至少约28mm、至少约29mm或至少约30mm。在一些情况下，所述植入物的长度为至少约1mm。在一些情况下，所述植入物的长度为至少约3mm。在一些情况下，所述植入物的长度为约15mm。在一些情况下，所述植入物的长度可小于约30mm，例如小于约30mm、小于约29mm、小于约28mm、小于约27mm、小于约26mm、小于约25mm、小于约24mm、小于约23mm、小于约22mm、小于约21mm、小于约20mm、小于约19mm、小于约18mm、小于约17mm、小于约16mm、小于约15mm、小于约14mm、小于约13mm、小于约12mm、小于约11mm、小于约10mm、小于约9mm、小于约8mm、小于约7mm、小于约6mm、小于约5mm、小于约4mm、小于约3mm、小于约2mm或小于约1mm。
45.在各个方面，所述植入物可具有体积。在一些情况下，所述植入物的体积可以为约0.1mm
3-约30mm3。例如，所述植入物的体积可以为约0.1mm3、约0.5mm3、约1mm3、约5mm3、约10mm3、约15mm3、约20mm3、约25mm3或约30mm3。在一些情况下，所述植入物的体积可以为约10mm3。
46.在各个方面，所述植入物可不具有涂层、覆盖物或护套。例如，在一些情况下，所述植入物的一部分外表面可未经涂装或覆盖，因此在植入后直接暴露于或直接接触生物环境(例如靶组织、生物流体)。在一些示例中，所述植入物的整个外表面或基本整个外表面未经涂装或覆盖，因此在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。在其他情况下，所述植入物的不足整个外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。例如，在一些情况下，所述植入物有至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。在一些情况下，所述植入物有至少约50％的外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。在一些情况下，所述植入物可不具有护套、支架、固定构件、固定架或任何其他用于将所述植入物固定在靶组织内的附加装置。在一些情况下，所述植入物可主要由聚合物基质以及分散在其中的治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)组成。
47.在一些情况下，所述植入物可包含涂层。在一些情况下，所述涂层可覆盖所述植入物。在一些情况下，所述涂层可部分覆盖所述植入物。在一些情况下，所述涂层可基本覆盖所述植入物。在一些情况下，所述植入物可包括一个由第一聚合物材料制成的芯体以及一个由第二聚合物材料制成的涂层。在一个非限制性示例中，本发明所述的植入物可包括一个涂有硅酮涂层的非硅酮芯体。在一些情况下，本发明所述的植入物不含金属。在一些情况下，所述涂层可生物降解。在其他情况下，所述涂层不可生物降解。
48.在各个方面，所述植入物被植入受试者体内时可预防所含阿帕鲁胺的调节作用。调节作用可包括但不限于降解、化学修饰等。例如，组织的生物环境可包含能够降解药物的降解物(例如酯酶、酰胺酶)。在一些情况下，所述植入物可通过预防降解物渗入来保护治疗活性剂，使其免于降解。在各个方面，通过体外稳定性测试，可以确定所述植入物对其中包含的治疗活性剂的保护作用。在此类情况下，所述治疗活性剂能够从所述植入物中扩散出来并保持所述植入物内的体内稳定性。在各个方面，通过模拟体内稳定性检测，可以确定降解物降解所述植入物内治疗活性剂的能力。在一个非限制性示例中，可在包含降解物(已知可降解治疗活性剂)的溶液中孵育本发明所述包含治疗活性剂的植入物。孵育一段时间后，可从所述植入物中提取治疗活性剂，(例如通过高效液相色谱法(hplc))测量降解峰。
49.在本发明的各个方面，本发明所述的植入物可直接被递送到受试者的靶组织中。在一些情况下，所述靶组织可以是前列腺组织。在一些情况下，可将本发明所述的植入物递送到邻近或靠近靶组织的组织中。在一些情况下，所述治疗活性剂可以以受控方式从所述植入物中扩散出来，直接作用于靶组织。
50.在各个方面，本发明所述的植入物可在靶组织内停留一段时间。在一些情况下，本发明所述的植入物可无限期地留在靶组织内(例如永不移除)。在一些情况下，可将两个或更多本发明所述的植入物植入靶组织中。例如，可将2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、
10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或20个以上所述植入物植入靶组织中。在一些情况下(例如，为了将药物递送到靶组织的不同部位)，可将所述两个或更多植入物植入靶组织的不同部位。在一些情况下，可将所述两个或更多植入物彼此接近地植入靶组织内。在一些情况下，可植入一个或多个初始植入物，并且在初始植入物中的药物耗尽后，可植入附加植入物。例如，在药物停止或基本停止从一个或多个初始植入物中洗脱出来后，可植入一个或多个附加植入物。在一些情况下，本发明所述的植入物位于受试者的靶组织内时可具有超声可见性。在此类情况下，可无创监测所述植入物的位置。在一些情况下，所述植入物在被植入受试者体内前可经过灭菌。在一些情况下，所述植入物经过伽马灭菌。
51.在各个方面，本发明所述的植入物能够在一段时间内缓释阿帕鲁胺。例如，本发明所述的植入物能够缓释阿帕鲁胺。本文所用的术语“缓释”是指植入物在被植入靶组织后能够长期释放适量的药物。在一些情况下，本发明所述的植入物能够在至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月内向靶组织递送适量(例如治疗有效量)的药物。在一些情况下，本发明所述的植入物能够在长达2年内向靶组织递送适量(例如治疗有效量)的药物。在特定情况下，本发明所述的植入物能够在被植入靶组织(例如前列腺组织或邻近或靠近前列腺的组织)中后至少6个月内递送至少0.1μg/天的阿帕鲁胺。在一些情况下，本发明所述的植入物能够在被植入靶组织(例如前列腺组织或邻近或靠近前列腺的组织)中后长达24个月内(例如向靶组织)递送至少0.1μg/天的阿帕鲁胺。
52.药物植入物的生产方法
53.本发明进一步提供了本发明所述植入物的生产方法。本发明所述药物植入物的生产方法的非限制性示例如示例1和示例2所述。
54.在一些方面，所述方法可涉及将适量的聚合物材料与适量的阿帕鲁胺混合，形成混合物。在一些情况下，所述聚合物是热固物，将阿帕鲁胺混入未固化的聚合物材料中。在一些情况下，所述聚合物是热塑物，将阿帕鲁胺混入聚合物材料溶液或熔体中。所述方法可进一步涉及使混合物成型，产生成型结构。通过使混合物在模具中成型(例如传递成型工艺)、(例如通过管材)挤出混合物或任何其他工艺，可以形成成型结构。对于热固物，所述方法可进一步涉及在高温或非高温条件下使成型混合物固化一段时间。在一些情况下，所述聚合物材料可以是本发明提供的任何生物相容性硅酮。在一个示例性方面，硅酮可以是adh1 m200。对于热塑物，可使混合物如文中所述在高温下成型并冷却，从而固化聚合物。在一些情况下，所述热塑物可以是本发明提供的任何生物相容性聚氨酯。
55.在一些方面，所述混合物可进一步包含溶剂。可用溶剂的非限制性示例包括戊烷、庚烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和己烷。例如，溶剂可用于降低液体聚合物的粘度。在一些方面，所述混合物可通过传递成型工艺或(通过管材)挤出成型。
56.所述混合物可包含适量的治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，使所述植入物中活性剂的总量达到约0.5％w/w-约70％w/w，例如约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w或约70％w/w。在一些情况下，所述植入物中活性剂(例如阿帕鲁胺)的总量可以为至少约0.5％w/w、至少约1％w/w、至少约5％w/w、至少约10％w/w、至少约15％w/w、至少约20％w/w、至少约25％w/w、至少约30％w/w、至少约35％w/w、至少
约40％w/w、至少约45％w/w、至少约50％w/w、至少约55％w/w、至少约60％w/w、至少约65％w/w或至少约70％w/w。所述混合物可包含适量的阿帕鲁胺，使所述植入物中阿帕鲁胺的总量达到约1mg-约10mg。
57.在一些方面，所述热成型包括在约150℃-约200℃(例如约150℃、约155℃、约160℃、约165℃、约170℃、约175℃、约180℃、约185℃、约190℃、约195℃、或约200℃)下混合物的加热和成型(例如传递成型、挤出或其他工艺)。成型温度通常取决于选择的聚合物材料。通常，所述聚合物材料的成型温度低于治疗活性剂的熔融温度。对于热塑物，成型前可将混合物加热足够的时间以达到可成型状态。在一些情况下，将混合物加热约3分钟-约8分钟，例如约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟或约8分钟。在一些情况下，阿帕鲁胺的熔融温度(例如约190℃-约192℃)可高于硅酮的成型温度。
58.在一些方面，所述混合物可进一步包含溶剂。可用溶剂的非限制性示例包括戊烷、庚烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和己烷。例如，溶剂可用于降低液体聚合物的粘度。在一些方面，所述混合物可通过传递成型工艺或(通过管材)挤出成型。
59.在生产本发明提供的植入物后，所述方法可进一步包括对所述植入物进行一次或多次分析。在一些情况下(例如，为了确定所述植入物的固化率和/或评价药物的特性)，所述一次或多次分析可以是差示扫描量热法(dsc)。在一些情况下，所述一次或多次分析可以是将所述植入物放置到替代组织中。在一些情况下(例如，为了评估所述植入物中药物的洗脱率)，所述一次或多次分析可以是洗脱测试。在一些情况下(例如，为了评估降解物渗入所述植入物中的能力)，所述一次或多次分析可以是体内稳定性测试。在一些情况下，所述一次或多次分析可以是粘度测定法。在一些情况下(例如，为了评估制剂的粘度和固化曲线)，所述一次或多次分析可以是使用流变仪。在一些情况下(例如，为了确认含量均匀性并评估药物制剂和成型植入物中的杂质)，所述一次或多次分析可以是高压液相色谱法。在一些情况下(例如，为了确保所述植入物可以得到正确放置而评估其力学特性)，所述一次或多次分析可以是动态力学分析(dma)。
60.治疗方法
61.本发明公开了治疗受试者所患疾病(或病征)的方法。本文所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”可互换使用，是指向有需要的受试者提供疗效。例如，治疗疾病或紊乱包括改善、消除、减轻、缓解或治愈疾病或紊乱。治疗疾病或紊乱还包括改善、消除、减轻、缓解或治愈一种或多种与疾病或紊乱相关的症状。用于描述肿瘤时，治疗包括缩小或减小肿瘤大小或肿瘤体积。
62.在各个方面，所述受试者可经确诊患有、疑似患有或可能患有疾病(或一种或多种病征)。在一些情况下，所述方法包括将本发明所述的植入物植入受试者的靶组织中。本发明所述的植入物可通过任何方法植入靶组织中。在一些情况下，所述植入物可通过手术方法或非手术方法植入靶组织中。在一些情况下，所述植入物可通过标准手术工具(例如常用于活检或近距离放射治疗的工具)植入。在一些情况下，所述植入物可通过针、镊子、导管(例如，具有腔体)等装置植入靶组织中。例如，在一个实施例中，通过从针或导管的腔体进行放置，可将所述植入物植入靶组织中。在一些情况下，所述植入物可通过前列腺活检针的套管植入靶组织中。在一些情况下，所述植入物可通过针植入靶组织中。在一些情况下，所述植入物的放置可由超声引导。在一些情况下，所述植入物可(例如通过模板引导针)
经会阴植入。在一些情况下，所述植入物可无菌存放于包装内。
63.在一个非限制性示例中，将本发明所述的植入物放置到靶组织中的方法可涉及将细长管的远端放入靶组织(例如前列腺或邻近前列腺的组织)中。在一些情况下，所述细长管可以是具有腔体的针。所述细长管可具有一个尖端，使其远端可以进入靶组织中。在一些情况下，可通过网格(例如引导模板)的第一部分放置细长管的远端，从而确定细长管在受试者体内的第一位置。通过网格，可以将所述植入物正确放入靶组织中。在一些情况下，所述细长管的腔体内设有套管针。所述方法可涉及将细长管(其腔体内设有或未设套管针)插入靶组织中。所述方法可进一步涉及使用套管针时将套管针移出细长管的腔体，同时将细长管的远端保持在靶组织内。所述方法可进一步涉及将本发明所述的植入物放入细长管的腔体内。可使用尺寸适于放入细长管腔体内的钝端棒材(例如管心针)推动所述植入物，使其穿过细长管的腔体。管心针可用于将所述植入物从细长管的近端推动到细长管的远端。所述方法可进一步涉及在将管心针保持在原位的同时，将细长管移出靶组织。随着细长管离开靶组织，管心针可将所述植入物从细长管推入靶组织中。所述方法可进一步涉及将管心针和细长管一起移出靶组织。
64.在一些方面，所述方法可涉及将不止一个植入物植入受试者的靶组织中。例如，所述方法可涉及将第一植入物植入靶组织的第一部分中，将第二植入物植入靶组织的第二部分中。在一些情况下，所述靶组织的第一部分和所述靶组织的第二部分可以不同。在一些情况下，所述第一植入物可包含第一治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)，所述第二植入物可包含第二治疗活性剂。在一些情况下，所述第一治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)与所述第二治疗活性剂可以相同。在其他情况下，所述第一治疗活性剂(例如阿帕鲁胺)与所述第二治疗活性剂可以不同。在一些情况下，所述网格(例如引导模板)可用于将第一植入物定位到靶组织的第一部分内，将第二植入物定位到靶组织的第二部分内。在一些情况下，可在超声引导下定位第一植入物和/或第二植入物。
65.在一些方面，所述方法可进一步包括将附加植入物植入靶组织中。例如，所述方法可进一步包括将第三植入物植入靶组织的第三部分中，将第四植入物植入靶组织的第四部分中，将第五植入物植入靶组织的第五部分中，将第六植入物植入靶组织的第六部分中，将第七植入物植入靶组织的第七部分中，将第八植入物植入靶组织的第八部分中，依此类推。第三、第四、第五、第六、第七、第八或更多治疗活性剂可以相同、不同或组合。在一些情况下，将至少三个植入物植入靶组织中。例如，可通过经会阴给药将至少三个植入物植入前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中。
66.在一些方面，可在通过外科手术治疗前列腺癌之前将一个或多个植入物植入前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中。例如，可在进行前列腺切除术之前(例如提前一周、两周、三周等)将一个或多个植入物植入前列腺或邻近或靠近前列腺的组织。在此类情况下，所述前列腺切除术可切除前列腺或其中一部分。在一些情况下，所述前列腺切除术可从受试者体内移除一个或多个植入物。在其他情况下，可将一个或多个植入物植入前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中，并且可无限期地留在前列腺中。例如，一个或多个植入物可在一段时间内向前列腺组织提供治疗有效量的阿帕鲁胺，从而缓解或治愈受试者所患的前列腺癌。
67.本文所用的术语“受试者”通常是指哺乳动物(例如人)等脊椎动物。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、猿猴、人类、研究动物、农场动物、运动动物和宠物。在一些情况下，本发
明所述的方法可用于源自受试者的组织及其后代。所述组织可取自受试者体内。在一些情况下，所述组织可经过体外培养。
68.在一些方面，本发明提供的方法可用于治疗有需要的受试者。在一些情况下，所述受试者可患有疾病。在一些情况下，所述受试者可以是人类。在一些情况下，所述人类可以是医院或诊所的患者。在一些情况下，所述受试者可以是非人动物，例如非人灵长类动物、家畜、家养宠物或实验动物。例如，非人动物可以是猿(例如黑猩猩、狒狒、大猩猩或红毛猩猩)、旧域猴(例如恒河猴)、新域猴、犬、猫、野牛、骆驼、牛、鹿、猪、驴、马、骡、羊驼、绵羊、山羊、水牛、驯鹿、牦牛、小鼠、大鼠、兔或任何其他非人动物。
69.如果受试者是人类，则受试者可以是任何年龄的人。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约50岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约55岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约60岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约65岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约70岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约75岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约80岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约85岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约90岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约95岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约100岁或以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约50岁、51岁、52岁、53岁、54岁、55岁、56岁、57岁、58岁、59岁、60岁、61岁、62岁、63岁、64岁、65岁、66岁、67岁、68岁、69岁、70岁、71岁、72岁、73岁、74岁、75岁、76岁、77岁、78岁、79岁、80岁、81岁、82岁、83岁、84岁、85岁、86岁、87岁、88岁、89岁、90岁、91岁、92岁、93岁、94岁、95岁、96岁、97岁、98岁、99岁、100岁或100岁以上。在一些情况下，所述受试者的年龄可以为约1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁、18岁、19岁、20岁或20岁以上。
70.在一些情况下，本发明提供的方法可治疗受试者所患的疾病。在一些情况下，本发明提供的方法可缓解或减轻病症。在一些情况下，本发明提供的方法可降低一种或多种与疾病相关的症状的严重程度。在一些情况下，本发明提供的方法可减缓、停止或逆转一种或多种与疾病相关的症状的进展。在一些情况下，本发明提供的方法可预防一种或多种与疾病相关的症状的发展。在一些情况下，本发明提供的方法可减缓、停止或逆转疾病的进展(以所经历的症状的数量和严重程度衡量)。
71.在一些情况下，所述疾病可以是增生性疾病或紊乱。在一些情况下，所述增生性疾病或紊乱可以是癌症。在一些情况下，所述受试者可患有肿瘤。在一些情况下，所述方法可减小肿瘤的大小。在一些情况下，所述方法可将肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％。
72.在一些方面，所述增生性疾病或紊乱可以是前列腺增生性疾病或紊乱。在一个非限制性示例中，所述前列腺增生性疾病或紊乱可以是前列腺癌。前列腺癌可以是腺癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌、移行细胞癌或鳞状细胞癌。在另一非限制性示例中，所述前列腺增生性疾病或紊乱可以是良性前列腺增生。
73.所述方法可用于向靶组织递送治疗有效量的阿帕鲁胺。在一些情况下，所述方法
可涉及向受试者的靶组织(或邻近靶组织的组织)递送药物植入物。本发明所述药物植入物的递送可适用于任何组织。在示例性情况下，所述靶组织可以是前列腺或邻近前列腺的组织或这两者。靶组织的非限制性示例包括乳腺、胰腺、膀胱、脑、皮肤、肾、肺、肝、舌、食道、胃、肠、胆囊、心脏、脑下垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、眼、骨、输卵管、子宫、卵巢、鼻窦、内耳(咽鼓管)、睾丸和颈。
74.在本发明的各个方面，所述方法可将本发明所述的药物植入物植入受试者的靶组织(或邻近组织)中，其中，所述植入物向靶组织递送治疗有效量的阿帕鲁胺。在描述药物或治疗活性剂时，本文所用的术语“治疗有效量”是指能够在受试者体内引起治疗反应的药物或治疗活性剂的用量。在本发明的各个方面，所述植入物可在3个月-24个月内向受试者的组织递送治疗有效量的药物。在一些情况下，所述植入物可在3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月内向受试者的组织递送治疗有效量的药物。在一些情况下，所述植入物可在至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少19个月、至少20个月、至少21个月、至少22个月、至少23个月或至少24个月内向受试者的组织递送治疗有效量的药物。在各个方面，所述药物植入物在长达2年内向预期治疗部位递送治疗有效量的阿帕鲁胺。
75.在本发明的各个方面，药物的治疗有效量可以为至少约0.1μg/天。在一些情况下，药物的治疗有效量可以为至少约0.1μg/天、约0.2μg/天、约0.3μg/天、约0.4μg/天、约0.5μg/天、约0.6μg/天、约0.7μg/天、约0.8μg/天、约0.9μg/天、约1μg/天、约2μg/天、约3μg/天、约4μg/天、约5μg/天、约6μg/天、约7μg/天、约8μg/天、约9μg/天、约10μg/天、约15μg/天、约20μg/天、约25μg/天、约30μg/天、约35μg/天、约40μg/天、约45μg/天、约50μg/天、约55μg/天、约60μg/天、约65μg/天、约70μg/天、约75μg/天、约80μg/天、约85μg/天、约90μg/天、约95μg/天、约100μg/天、约110μg/天、约120μg/天、约130μg/天、约140μg/天、约150μg/天、约160μg/天、约170μg/天、约180μg/天、约190μg/天、约200μg/天、约210μg/天、约220μg/天、约230μg/天、约240μg/天、约250μg/天、约260μg/天、约270μg/天、约280μg/天、约290μg/天、约300μg/天、约310μg/天、约320μg/天、约330μg/天、约340μg/天、约350μg/天、约360μg/天、约370μg/天、约380μg/天、约390μg/天、约400μg/天、约410μg/天、约420μg/天、约430μg/天、约440μg/天、约450μg/天、约460μg/天、约470μg/天、约480μg/天、约490μg/天、约500μg/天、约510μg/天、约520μg/天、约530μg/天、约540μg/天、约550μg/天、约560μg/天、约570μg/天、约580μg/天、约590μg/天、约600μg/天、约610μg/天、约620μg/天、约630μg/天、约640μg/天、约650μg/天、约660μg/天、约670μg/天、约680μg/天、约690μg/天、约700μg/天、约710μg/天、约720μg/天、约730μg/天、约740μg/天、约750μg/天、约760μg/天、约770μg/天、约780μg/天、约790μg/天、约800μg/天、约810μg/天、约820μg/天、约830μg/天、约840μg/天、约850μg/天、约860μg/天、约870μg/天、约880μg/天、约890μg/天、约900μg/天、约910μg/天、约920μg/天、约930μg/天、约940μg/天、约950μg/天、约960μg/天、约970μg/天、约980μg/天、约990μg/天、约1000μg/天或以上。应理解，药物的治疗有效量可因药物和/或待治疗的疾病而异，并且可根据经验确定。
76.在各个方面，通过所述植入物，可将阿帕鲁胺从所述植入物累积释放到靶组织中。
在一些情况下，在体外，所述植入物可在第1天累积释放至少10μg的阿帕鲁胺。在一些情况下，在体外，所述植入物可在第60天累积释放至少100μg的阿帕鲁胺。在一些情况下，在体外，所述植入物可在第120天累积释放至少150μg的阿帕鲁胺。在一些情况下，在植入后100天，所述聚合物基质保留植入时所述植入物内阿帕鲁胺总量的至少50％。
77.在各个方面，使用所述植入物时，所述阿帕鲁胺在体外模型中的累积释放量可以在第1天不超过2,000μg、在第60天不超过10,000μg和/或在第120天不超过12,000μg；并且在第1天至少10μg、第60天至少100μg和/或120天至少150μg。在一些情况下，所述体外模型包括在37℃下在连续搅拌的1％十二烷基硫酸钠(sds)水溶液中孵育所述药物植入物(参见示例4)。
78.在本发明的各个方面，所述植入物可在靶组织内停留一段时间。在一些情况下，所述植入物可长期(例如数月-数年)或无限期地留在靶组织内(例如可永不移除)。例如，在所述植入物将其中包含的全部治疗活性剂递送到受试者体内后，所述植入物(不含治疗活性剂)可留在靶组织内。在一些情况下，如需附加治疗，可向靶组织递送一个或多个附加植入物(不移除初始植入物)。在一些情况下，组成所述植入物的聚合物材料可以是不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀，因此在靶组织内长期或无限期地保持基本完整。
79.有利地，本发明所述的植入物能够长期(例如在至少3个月内)向前列腺组织或邻近或靠近前列腺的组织递送治疗有效量的阿帕鲁胺。此外，本发明所述的植入物能够向前列腺局部递送高浓度的阿帕鲁胺，同时保持阿帕鲁胺的全身低(例如亚治疗)浓度。在一些情况下，本发明所述的植入物可减少或预防由阿帕鲁胺的全身高浓度导致的毒性。
80.在各个方面，通过本发明所述植入物给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量小于通过全身(例如口服)给药给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量。阿帕鲁胺的标准口服给药方案包括以240mg/天的阿帕鲁胺单药治疗前列腺癌。有利地，相对于口服给药方案，本发明所述的植入物可给予更低总剂量的阿帕鲁胺。在一些情况下，6个月内给予受试者的阿帕鲁胺的总量小于100mg。
81.在各个方面，在将本发明所述的药物植入物植入前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中后，阿帕鲁胺的血药浓度基本低于通过全身(例如口服)给药给予受试者的阿帕鲁胺的血药浓度。例如，有报告称阿帕鲁胺的稳态血药浓度(假设每日剂量为240mg)为约6μg/ml。在一些情况下，在将本发明所述的植入物植入前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中后，阿帕鲁胺的稳态血药浓度低于6μg/ml。
82.套件
83.本发明进一步提供了套件。在一些方面，套件可包括一个或多个本发明所述的植入物。例如，套件可包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或20个以上植入物。在一些情况下，所述一个或多个植入物可包含治疗活性剂。在一些情况下，所述一个或多个植入物中的每个植入物可包含阿帕鲁胺。在其他情况下，所述一个或多个植入物中的每个植入物可包含一种或多种不同的治疗活性剂。
84.在一些方面，套件可包括一种或多种手术工具，例如针或镊子。在一些方面，套件可存放于已灭菌的包装中。在一些情况下，所述已灭菌的包装包含箔纸。在一些方面，套件可进一步包括关于(例如，为了治疗本文所述的疾病或病况)将所述植入物植入受试者组织
中的说明书。
85.特定术语
86.除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有保护主题所属领域技术人员公知的相同含义。应理解，上述一般说明及以下详细说明仅用于示例性和说明性目的，而非限制任何保护主题。
87.在本技术中，除非另有特别说明，否则所用的单数包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”也包括复数指称对象。在本技术中，除非另有说明，否则所用的术语“或”是指“和/或”。此外，所用的术语“包括(including)”及其他形式(例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)不具有限制性。
88.本文所用的范围和数量可表示为“大约的”特定值或范围。“约”还包括确切的数量。因此，“约5μl”是指“约5μl”和“5μl”。通常，术语“约”包括预计会落入实验误差范围内(例如15％、10％或5％以内)的数量。
89.本文所用的章节标题仅用于组织目的，不应视为限制所述的主题。
90.示例
91.示例1.植入物的制作方法
92.植入物的生产包括两个主要步骤：使用弹性体(例如乙酰氧基固化硅酮)配制活性药物成分(api)(例如阿帕鲁胺)以确保api在聚合物基质内得到均匀混合，以及使植入物成型以确保可按预期将产品放置到器官中。
93.制剂
94.植入物制剂包含作为赋形剂与api混合的医用级硅酮。为了加入预期api负载，如有需要，可使用溶剂降低硅酮的粘度。
95.使用离心式混合器制作阿帕鲁胺制剂。向混合杯中加入所需量的硅酮，并加入同等重量的溶剂(溶解硅酮；例如戊烷)。将硅酮与溶剂快速混合，直到硅酮的粘度降低，硅酮流动。再向混合杯中加入api粉末并快速混合，直到获得看上去细腻、没有干燥api斑点的混合物。然后(在真空或非真空条件下)去除溶剂，留下硅酮与api的糊剂。可将一部分溶剂(高达50％w/w)留在混合物中，从而减缓固化过程并延长适用期，同时降低粘度以便于成型或挤出。下方表1显示了以10％(按重量计)负载量制作的阿帕鲁胺制剂的一个示例。
96.剪切混合等其他方法可实现同样的无溶剂混合均匀性。制剂也可采用其他有助于降低粘度并溶解硅酮的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、己烷、戊烷、庚烷、甲苯等)。
97.表1.制剂成分示例
[0098][0099]
成型
[0100]
使用(例如铝)模具(例如通过传递成型工艺)或(通过管材)挤出阿帕鲁胺制剂来制作植入物棒材。根据硅酮供应商的固化建议，将成型棒材在一定温度(约25℃
±
5℃)下固
化预定时间(约3-8分钟)。固化后冷却模具，将棒材脱模以进行表征。
[0101]
示例2.植入物的制作方法
[0102]
在本示例中，植入物制剂包含作为赋形剂与api混合的热塑性聚氨酯。
[0103]
制剂
[0104]
使用溶剂溶解聚氨酯，使其与api复合，在预期负载量下产生均匀的分散物。复合后去除溶剂，通过传递成型或挤出将所得聚氨酯-api丸剂成型为植入物棒材。
[0105]
向装有溶剂(例如二氯甲烷)的混合杯中加入聚氨酯丸剂，在37℃下搅拌孵育数小时，直到聚氨酯溶解。选择的聚氨酯与溶剂之比可使聚氨酯完全溶解，并使溶液具有足够低的粘度以进行混合(例如，按重量计固体约占20％)。再向溶液中加入api粉末并快速混合，直到获得看上去细腻、没有干燥api斑点的混合物。下方表2显示了以30％api w/w制作的制剂的一个示例。然后在真空条件下去除溶剂，留下由聚氨酯、api和可用于热成型的残留溶剂组成的大丸剂。下方表3显示了溶剂去除条件的一组示例。制剂也可采用其他溶解聚氨酯的溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)。
[0106]
表2.制剂成分示例
[0107]
组分加入的重量(g)路博润pathway pt-87as1g溶剂6g阿帕鲁胺研磨粉末0.45g
[0108]
表3.溶剂去除条件示例
[0109][0110]
成型
[0111]
使用(例如铝)模具(例如通过传递成型工艺)或(通过管材)挤出阿帕鲁胺制剂来制作植入物棒材。注射或挤出前，将制剂在一定温度(约150℃-200℃)下熔融数分钟(约3-8分钟)。固化后冷却模具，将棒材脱模以进行表征。
[0112]
示例3.包含阿帕鲁胺的制剂和植入物的表征
[0113]
可采用多种分析技术来表征制剂和成型植入物。采用差示扫描量热法(dsc)来确定植入物的固化率并评价药物的特性等。采用洗脱测试来评估植入物中药物的洗脱率。采
用高压液相色谱法(hplc)来确认含量均匀性并评估药物制剂和成型棒材中的杂质等。
[0114]
示例4.包含阿帕鲁胺的药物植入物的评价和表征
[0115]
本发明测试了多种包含阿帕鲁胺的候选制剂。
[0116]
下方表1显示了各种被测聚合物基质。
[0117]
表1.聚合物基质
[0118][0119]
本发明使用阿帕鲁胺(多个来源-研发级和gmp级)制作了多种制剂。所有制剂均成型为直径为1mm、长度为5mm的棒材，通过洗脱和dsc进行测试。下方表2显示了不同被测制剂。
[0120]
表2.不同被测制剂
[0121][0122]
埃肯200工艺：
[0123]
单组分乙酰氧基固化硅酮。环境湿度下固化；释放醋酸作为副产物。暴露于空气时，“粘结时间”为约20分钟。完全固化需要约24小时。
[0124]
使用溶剂稀释硅酮，预防早期固化。本发明测试了戊烷，但是四氢呋喃和二氯甲烷等其他溶剂也适用。在speedmixer中将api粉末与硅酮和溶剂混合。在真空条件下去除一部分溶剂；留下约10-30％w/w溶剂以改善适用期和粘度。将未固化的混合物挤入ptfe管中，脱模前在环境温度下固化12小时以上。
[0125]
图1a和图1b显示了不同负载量下包含阿帕鲁胺的硅酮植入物的洗脱研究结果。简而言之，在37℃下在搅拌的1％十二烷基硫酸钠(sds)水溶液中孵育植入物。在不同时间点对溶液进行采样和更换，通过hplc测量阿帕鲁胺浓度以估计阿帕鲁胺洗脱量。图1a和图1b表明，通过改变硅酮基质中的阿帕鲁胺负载量，可以实现各种阿帕鲁胺释放水平。图1a显示
了随着时间的推移硅酮植入物中阿帕鲁胺的累积释放量。图1b显示了随着时间的推移硅酮植入物中阿帕鲁胺的释放率。
[0126]
图2显示了使用和不使用戊烷溶剂以及采用不同阿帕鲁胺来源时包含10％w/w阿帕鲁胺的硅酮植入物的洗脱研究结果。洗脱研究的条件如上所述，参见图1a和图1b。图2表明，加入戊烷溶剂或采用不同阿帕鲁胺来源时，阿帕鲁胺的洗脱差异极小。
[0127]
图3a和图3b显示了包含10％w/w阿帕鲁胺的硅酮植入物的差示扫描量热法(dsc)结果。图3a显示了包含10％w/w阿帕鲁胺和戊烷混合物的硅酮植入物的dsc。图3b显示了包含10％w/w阿帕鲁胺和handmix的硅酮植入物的dsc。以硅酮+戊烷配制时，阿帕鲁胺的熔融变化极小，这表明结晶度未发生变化。
[0128]
路博润tpu工艺：
[0129]
路博润公司的赋形剂级“pathway”产品系列(py-pt87as)。在37℃下将tpu丸剂溶于二氯甲烷(dcm)中。使用speedmixer将阿帕鲁胺粉末混入tpu-dcm中。在真空条件下去除dcm以重组固体tpu+阿帕鲁胺。使用多工位压力机将棒材熔融并成型为植入物棒材。
[0130]
图4a和图4b显示了tpu植入物的洗脱研究结果。简而言之，在37℃下在搅拌的1％十二烷基硫酸钠(sds)水溶液中孵育植入物。在不同时间点对溶液进行采样和更换，通过hplc测量阿帕鲁胺浓度以估计阿帕鲁胺洗脱量。图4a和图4b表明，通过改变tpu基质中的阿帕鲁胺负载量，可以实现各种阿帕鲁胺释放水平。图4a显示了各种阿帕鲁胺负载量下随着时间的推移tpu植入物中阿帕鲁胺的累积释放量。图4b显示了各种阿帕鲁胺负载量下随着时间的推移tpu植入物中阿帕鲁胺的释放率。
[0131]
图5显示了包含tpu和70％w/w阿帕鲁胺的药物植入物在37℃下搅拌和孵育的1％sds水溶液的体外系统中的预计释放率。tpu植入物中70％w/w阿帕鲁胺制剂预计将在体外释放药物长达125天。
[0132]
图6a和图6b显示了包含tpu和10％w/w阿帕鲁胺的制剂的差示扫描量热法(dsc)结果。图6a显示了tpu+10％w/w阿帕鲁胺混合物的dsc。图6b显示了tpu+10％w/w阿帕鲁胺(成型)的dsc。所有制剂的热谱图中均未观察到峰，这表明阿帕鲁胺在整个过程中变得无定形并保持无定形。
[0133]
图7a和图7b显示了包含tpu和70％w/w阿帕鲁胺的制剂的差示扫描量热法(dsc)结果。图7a显示了tpu+70％w/w阿帕鲁胺混合物的dsc。图7b显示了tpu+70％w/w阿帕鲁胺(成型)的dsc。两个热谱图中均观察到阿帕鲁胺熔融峰，成型棒材的峰较大，这表明成型过程中发生了再结晶。

技术特征：
1.一种药物植入物，包含不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物与阿帕鲁胺的混合物，其中，所述药物植入物被植入受试者体内，向预期治疗部位释放阿帕鲁胺。2.根据权利要求1所述的药物植入物，其中，所述药物植入物向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。3.根据权利要求2所述的药物植入物，其中，所述药物植入物在至少3个月内向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。4.根据权利要求2或3所述的药物植入物，其中，所述药物植入物在至少6个月内向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。5.根据权利要求2-4中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物在长达2年内向预期治疗部位释放治疗有效量的阿帕鲁胺。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述阿帕鲁胺在体外模型中的累积释放量在第1天不超过2,000μg、第60天不超过10,000μg和/或第120天不超过12,000μg；并且在第1天至少10μg、第60天至少100μg和/或第120天至少150μg，其中，所述体外模型包括在37℃下在连续搅拌的1％十二烷基硫酸钠(sds)水溶液中孵育所述药物植入物。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，在植入受试者体内后6个月，所述药物植入物释放至少0.1μg/天的阿帕鲁胺。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，在植入受试者体内后100天，所述药物植入物中保留阿帕鲁胺总量的至少50％。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少10％w/w。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少30％w/w。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少50％w/w。12.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为至少70％w/w。13.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物中阿帕鲁胺的用量为10％-70％w/w。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，当载有10％阿帕鲁胺时，所述药物植入物的肖氏a硬度为至少25duro。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物包含硅酮。16.根据权利要求15所述的药物植入物，其中，所述硅酮是乙酰氧基固化硅酮。17.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物包含热塑性聚氨酯(tpu)。18.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物中阿帕鲁胺的总量为约1mg-约20mg。19.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述不可生物降解、不可生
物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物具有生物相容性。20.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，植入后至少99％的所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物在受试者的靶组织中停留至少600天。21.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述阿帕鲁胺呈固体形态。22.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，至少一部分阿帕鲁胺呈晶体形态。23.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物位于受试者的靶组织中时具有超声可见性。24.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述阿帕鲁胺的熔融温度高于所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物的成型或固化温度。25.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物抑制所述药物植入物内阿帕鲁胺的调节作用。26.根据权利要求25所述的药物植入物，其中，所述调节作用包括降解。27.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物呈细长状。28.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物呈圆柱状。29.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物呈管状。30.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物呈棒状。31.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物的直径为约0.1mm-约1.5mm。32.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物的长度为约1mm-约30mm。33.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物的体积为约0.1mm
3-约30mm3。34.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物有至少50％的外表面直接接触靶组织。35.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述预期治疗部位是前列腺或前列腺组织。36.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物通过针或导管的腔体被递送到受试者体内。37.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物不具有护套、支架、用于将所述药物植入物固定在靶组织内的固定构件或其组合中的至少一种。38.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物进一步包含涂层。39.根据权利要求38所述的药物植入物，其中，所述涂层部分覆盖所述药物植入物。40.根据权利要求38所述的药物植入物，其中，所述涂层基本覆盖所述药物植入物。41.根据权利要求38所述的药物植入物，其中，所述涂层覆盖所述药物植入物。42.根据权利要求38-41中任一项所述的药物植入物，其中，所述涂层可生物降解。43.根据权利要求38-41中任一项所述的药物植入物，其中，所述涂层不可生物降解。
44.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物无菌。45.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中，所述药物植入物存放于可灭菌的包装内。46.根据权利要求1所述的药物植入物，主要由不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物以及阿帕鲁胺组成。47.一种治疗受试者所患前列腺增生性疾病的方法，包括将一个或多个权利要求1-46中任一项所述的药物植入物植入受试者的前列腺组织或靠近前列腺的组织中。48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述一个或多个药物植入物在至少3个月内向前列腺递送治疗有效量的阿帕鲁胺。49.根据权利要求47或48所述的方法，其中，所述一个或多个药物植入物在至少6个月内向前列腺递送治疗有效量的阿帕鲁胺。50.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中，所述前列腺增生性疾病是前列腺癌或良性前列腺增生。51.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中，植入前，所述阿帕鲁胺分散在所述不可生物降解、不可生物吸收和/或不可生物侵蚀的聚合物内。52.根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中，所述植入包括通过针或导管的腔体将一个或多个药物植入物中的每个药物植入物放置到前列腺组织或靠近前列腺的组织中。53.根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中，所述植入通过经会阴给药实现。54.根据权利要求47-53中任一项所述的方法，其中，所述经会阴给药包括使用模板引导针。55.根据权利要求47-54中任一项所述的方法，其中，给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量小于通过口服给药给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量。56.根据权利要求47-55中任一项所述的方法，其中，6个月内给予受试者的阿帕鲁胺的总剂量小于200mg。57.根据权利要求47-56中任一项所述的方法，其中，植入后阿帕鲁胺的血药浓度低于通过口服给药给予受试者的阿帕鲁胺的血药浓度。58.根据权利要求47-57中任一项所述的方法，其中，植入后阿帕鲁胺的稳态血药浓度具有亚治疗性。59.根据权利要求45-56中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个药物植入物包括2个-20个药物植入物。60.一种套件，包括：一个可灭菌的包装，包含一种权利要求1-46中任一项所述的药物植入物；以及关于将所述药物植入物植入受试者靶组织中的说明书。

技术总结
本发明提供了用于治疗受试者所患疾病的包含阿帕鲁胺的药物植入物。在一些情况下，所述药物植入物可包含聚合物基质以及布置在其中的阿帕鲁胺。本发明还提供了生产所述药物植入物的方法以及使用所述植入物治疗疾病的方法。在一些情况下，所述药物植入物可用于治疗前列腺增生性疾病。前列腺增生性疾病。前列腺增生性疾病。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：阿莱萨治疗股份有限公司
技术研发日：2021.09.27
技术公布日：2023/7/22