四种季铵盐衍生物的合成方法及其作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体为四种季铵盐衍生物的合成方法及其作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。


背景技术：

2.阳离子抑菌剂作为抑菌化合物的一种，由于其在微生物中没有特定的靶标，一般都是通过静电作用与细菌微生物膜相互作用，然后再通过在膜上形成孔洞来对细菌细胞膜造成不可逆转的伤害。通过这种作用方式，阳离子抗菌剂可以彻底的破坏微生物的膜结构，从而在源头上杜绝了微生物对这类杀菌剂产生抗性的可能性。
3.常见的阳离子抗菌剂一般有季铵盐类、季鏻盐类、卤胺类等；季铵盐阳离子抑菌机理有多种解释，被广泛接受的一种说法是通过基团上的n
+
与细菌细胞膜表面的负电荷相互作用,将部分阴离子细菌细胞膜吸入其内部空隙中,造成微生物膜起皱变形,胞内物质泄露,从而杀死细菌；也有报道称,基团中的n
+
可以与细胞内的mg
2+
、ca
2+
等进行离子交换，使细菌电解失衡死亡。现有抗菌药物研究策略中，阳离子抑菌剂的合成在研究者中备受关注：tsai等人基于半胱氨酸合成了一种对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均有抑制作用的阳离子二肽赖氨酸-半胱氨酸(kc)，结合了二肽与细菌细胞壁的作用，具有优异的抗耐药性；除此之外，许多研究者将阳离子引入聚合物中，如yan等人将溴化聚(丁二酸丁二醇酯)进行季铵化，得到的聚酯的亲水性大大提高，阳离子共聚酯对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出优异的抗菌性能。然而，新型的小分子阳离子抗菌化合物却少有报道，我们期望能够填补这些空白。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供四种季铵盐衍生物的合成方法及其作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.为实现上述目的，发明提供如下技术方案：一种季铵盐衍生物(化合物1d)的合成方法，具体包括以下步骤：
6.步骤一：在0℃下，将1.24ml、10.74mmol的对甲基苯甲酰氯缓慢添加到0.98ml，10.74mmol的苯胺和1.64ml、11.81mmol的三乙胺在50ml二氯甲烷的混合物中，将混合物在室温下搅拌5小时；用dcm萃取反应混合物，合并有机相并用na2so4干燥，通过pe/etoac 5:1至3:1的硅胶柱色谱纯化粗混合物，得到白固体形式的4-甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物1b)，其产率为89.5％；
7.步骤二：在氮气氛围下，将0.30g，1.42mmol的化合物1b，2.78g，15.62mmol的nbs，0.47g，2.84mmol的aibn溶解于30ml四氯化碳中，将反应液加热回流24小时，旋蒸去除溶剂，用dcm萃取，合并有机相并用na2so4干燥，得到4-(溴甲基)-n-苯基苯甲酰胺(化合物1c)粗产物；
8.步骤三：取0.20g，0.69mmol的化合物1c和30％的乙醇中(in ethanol),0.955ml,3.63mmol的三甲胺溶解于20ml乙醇中，在80℃下搅拌16小时；减压除去溶剂，残余物通过dcm/meoh 10:1至5:1的中性氧化铝色谱柱纯化，得到淡黄色固体产物n，n，n-三甲基-1-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)溴化甲烷铵(化合物1d)，其产率为36.4％。
9.优选的，所述化合物1d作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。
10.一种季铵盐衍生物(化合物2d)的合成方法，具体包括以下步骤：
11.步骤一：在0℃下，将1.24ml、10.74mmol的对甲基苯甲酰氯缓慢添加到0.98ml，10.74mmol的苯胺和1.64ml、11.81mmol的三乙胺在50ml二氯甲烷的混合物中，将混合物在室温下搅拌5小时；用dcm萃取反应混合物，合并有机相并用na2so4干燥，通过pe/etoac 5:1至3:1的硅胶柱色谱纯化粗混合物，得到白固体形式的4-甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物2b)，其产率为93.5％；
12.步骤二：在氮气氛围下，将0.30g，1.42mmol的化合物1b，2.78g，15.62mmol的nbs，0.47g，2.84mmol的aibn溶解于30ml四氯化碳中，将反应液加热回流24小时，旋蒸去除溶剂，用dcm萃取，合并有机相并用na2so4干燥，得到4-(溴甲基)-n-苯基苯甲酰胺(化合物2c)粗产物；
13.步骤三：取0.20g，0.69mmol的化合物1c和30％的乙醇中(in ethanol),0.955ml,3.63mmol的三甲胺溶解于20ml乙醇中，在80℃下搅拌16小时；减压除去溶剂，残余物通过dcm/meoh 10:1至5:1的中性氧化铝色谱柱纯化，得到淡黄色固体产物n，n，n-三甲基-1-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)溴化甲烷铵(化合物2d)，其产率为29.3％。
14.优选的，所述化合物2d作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。
15.一种季铵盐衍生物(化合物3e)的合成方法，具体包括以下步骤：
16.步骤一：将1g、9.33mmol的对甲基苯胺溶解在10ml dcm中，向该溶液中加入11.47g、18.66mmol的过氧硫酸氢钾复合盐的50ml水溶液，在氮气氛围下，室温搅拌该溶液，直到tlc监测显示起始原料完全消耗，分层后，水相用dcm萃取两次，用0.1m hcl、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，残余物在环境温度下真空蒸馏，得到绿色液体产物(化合物3b)，产率为50.4％；
17.步骤二：在氮气氛围下，将0.41ml、4.54mmol的苯胺缓慢加入0.55g、4.54mmol的化合物3b的5ml乙酸溶液中，室温搅拌9小时，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙色固体产物(化合物3c)，产率为54.6％。
18.步骤三：在氮气氛围下，将0.1g、0.51mmol的化合物3c，0.09g，0.51mmol的nbs和0.005g、0.03mmol的aibn溶于10ml四氯化碳中，将反应混合物回流24小时，蒸去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙红色固体形式产物(化合物3d)，产率为41.6％。
19.步骤四：将30％in ethanol、0.955ml、3.63mmol的三甲胺加入0.1g、0.36mmol的化合物3d的10ml乙醇溶液中，在80℃下搅拌16小时，减压除去溶剂，残余物通过制备液相色谱纯化，得到橙色固体产物(化合物3e)，产率为19.5％。
20.优选的，所述化合物3e作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。
21.一种季铵盐衍生物(化合物4e)的合成方法，具体包括以下步骤：
22.步骤一：将1g、9.33mmol的对甲基苯胺溶解在10ml dcm中，向该溶液中加入11.47g、18.66mmol的过氧硫酸氢钾复合盐的50ml水溶液，在氮气氛围下，室温搅拌该溶液，
直到tlc监测显示起始原料完全消耗，分层后，水相用dcm萃取两次，用0.1m hcl、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，残余物在环境温度下真空蒸馏，得到绿色液体产物(化合物4b)，产率为50.4％；
23.步骤二：在氮气氛围下，将0.41ml、4.54mmol的苯胺缓慢加入0.55g、4.54mmol的化合物4b的5ml乙酸溶液中，室温搅拌9小时，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙色固体产物(化合物4c)，产率为43.1％。
24.步骤三：在氮气氛围下，将0.1g、0.51mmol的化合物3c，0.09g，0.51mmol的nbs和0.005g、0.03mmol的aibn溶于10ml四氯化碳中，将反应混合物回流24小时，蒸去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙红色固体形式产物(化合物4d)，产率为55.4％。
25.步骤四：将30％in ethanol、0.955ml、3.63mmol的三甲胺加入0.1g、0.36mmol的化合物4d的10ml乙醇溶液中，在80℃下搅拌16小时，减压除去溶剂，残余物通过制备液相色谱纯化，得到橙色固体产物(化合物4e)，产率为49.6％。
26.优选的，所述化合物4e作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。
27.与现有技术相比，发明的有益效果是：本发明以苯胺为起始原料合成的化合物1e对铜绿假单胞菌具有优异的抑菌活性，最小抑菌浓度(mic)可达。
附图说明
28.图1为本发明的四种季铵盐衍生物的结构式示意图；
29.图2为本发明的四种季铵盐衍生物的反应合成路线示意图；
30.图3为不同浓度的化合物3e、4e、1d、2d对金黄色葡萄球菌的cfu测试示意图。
具体实施方式
31.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
32.本发明的技术方案如下：
33.四种季铵盐衍生物(3ar，4r，5r，7s，8s，9r，9as，12r)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙氧基环戊[8]轮烯-5-基2-(4-((e)-2-((2-萘甲酰基)氧基)亚氨基)-2-(r1基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯，具有如图1所示的结构式：
[0034]
一种合成上述季铵盐衍生物的方法，其特征是由下列步骤组成：
[0035]
步骤1.在0℃下，将对甲基苯甲酰氯(1.24ml，10.74mmol)缓慢添加到苯胺(0.98ml，10.74mmol)和三乙胺(1.64ml，11.81mmol)在二氯甲烷(50ml)的混合物中，将混合物在室温下搅拌5小时。用dcm萃取反应混合物，合并有机相并用na2so4干燥。通过硅胶柱色谱(pe/etoac 5:1至3:1)纯化粗混合物，得到白固体形式的4-甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物1b)。
[0036]
步骤2.在氮气氛围下，将化合物1b(0.30g，1.42mmol)，nbs(2.78g，15.62mmol)，aibn(0.47g，2.84mmol)溶解于四氯化碳(30ml)中，将反应液加热回流24小时，旋蒸去除溶剂，用dcm萃取，合并有机相并用na2so4干燥，得到4-(溴甲基)-n-苯基苯甲酰胺(化合物1c)
粗产物，可直接进行下一步反应。取化合物1c(0.20g，0.69mmol)和三甲胺(30％in ethanol,0.955ml,3.63mmol)溶解于乙醇(20ml)中，在80℃下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物通过中性氧化铝色谱柱(dcm/meoh 10:1至5:1)纯化，得到淡黄色固体产物n，n，n-三甲基-1-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)溴化甲烷铵(化合物1d)。
[0037]
反应合成路线如2所示：
[0038]
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
[0039]
实施例1.化合物1d的合成及抗菌活性研究。
[0040]
1.化合物1b的合成。
[0041]
反应过程同步骤1，产率：89.5％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.72(s,1h),7.71
–
7.69(m,2h),7.59
–
7.55(m,2h),7.31
–
7.28(m,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.07(tt,j＝7.3,1.2hz,1h),2.35(s,3h).
[0042]
2.化合物1d的合成。
[0043]
反应过程同步骤2，产率：36.4％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.54(s,1h),8.17
–
8.14(m,2h),7.86
–
7.82(m,2h),7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.36(t,j＝7.9hz,2h),7.12(t,j＝7.4hz,1h),4.71(s,2h),3.10(s,9h).
[0044]
3.化合物1d的抗金黄色葡萄球菌活性。
[0045]
cfu分析：琼脂平板cfu计数法测定各单一物质提取物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。对所得菌落进行计数，以确定cfu和药物的生长抑制活性。将细菌悬液与不同浓度的浸出液一起培养3小时。随后，将30μl不同浓度的细菌10倍系列稀释液滴在tsb和lb琼脂平板上，并在37℃下培养24小时，每组三份。在37℃孵育24小时后，对菌落进行计数。用iphone 12获取bhi琼脂平板的代表性图像。结果见下图。
[0046]
实施例2.化合物2d的合成及抗菌活性研究。
[0047]
1.化合物2b的合成。
[0048]
反应过程同步骤1，产率：93.5％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.91(s,1h),7.81
–
7.77(m,2h),7.69
–
7.64(m,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.29(d,j＝8.3hz,2h),7.19
–
7.14(m,1h),2.44(s,3h).
[0049]
2.化合物2d的合成。
[0050]
反应过程同步骤2，产率：29.3％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),8.01
–
7.98(m,2h),7.98
–
7.95(m,2h),7.64
–
7.59(m,1h),7.57
–
7.53(m,2h),7.53
–
7.50(m,2h),4.53(s,2h),3.04(s,9h).
[0051]
3.化合物2d的抗金黄色葡萄球菌活性。
[0052]
测试过程同上，结果见下图。
[0053]
实施例3.化合物3e的合成及抗菌活性研究。
[0054]
1.化合物3b的合成。
[0055]
将对甲基苯胺(1g，9.33mmol)溶解在dcm(10ml)中，向该溶液中加入过氧硫酸氢钾复合盐(11.47g，18.66mmol)的水溶液(50ml)，在氮气氛围下，室温搅拌该溶液，直到tlc监测显示起始原料完全消耗，分层后，水相用dcm萃取两次，用0.1m hcl、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物在环境温度下真空蒸
馏，得到绿色液体产物。产率：50.4％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.05
–
8.01(m,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),2.37(d,j＝9.6hz,3h).
[0056]
2.化合物3c的合成。
[0057]
在氮气氛围下，将苯胺(0.41ml，4.54mmol)缓慢加入化合物13’b(0.55g，4.54mmol)的乙酸(5ml)溶液中，室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙色固体产物。产率：54.6％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.96
–
7.92(m,2h),7.89
–
7.85(m,2h),7.54(dd,j＝8.3,6.6hz,2h),7.51
–
7.47(m,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),2.47(s,3h).
[0058]
3.化合物3d的合成。
[0059]
在氮气氛围下，将化合物13’c(0.1g，0.51mmol)，nbs(0.09g，0.51mmol)和aibn(0.005g，0.03mmol)溶于四氯化碳(10ml)中，将反应混合物回流24小时。蒸去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙红色固体形式产物。产率：41.6％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.95(dd,j＝7.1,1.8hz,2h),7.93
–
7.91(m,2h),7.58
–
7.56(m,2h),7.56
–
7.53(m,2h),7.53
–
7.49(m,1h),4.58(s,2h).
[0060]
4.化合物3e的合成。
[0061]
将三甲胺(30％in ethanol,0.955ml,3.63mmol)加入化合物13’d(0.1g，0.36mmol)的乙醇(10ml)溶液中，在80℃下搅拌16小时，减压除去溶剂，残余物通过制备液相色谱(甲醇:h2o，c18)纯化，得到橙色固体产物。产率：19.5％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.03
–
7.99(m,2h),7.93(ddt,j＝6.6,2.5,1.3hz,2h),7.78(d,j＝8.1hz,2h),7.67
–
7.60(m,3h),4.66(s,2h),3.09(s,9h).
[0062]
5.化合物3e的抗金黄色葡萄球菌活性。
[0063]
测试过程同上，结果见下图。
[0064]
实施例4.化合物4e的合成及抗菌活性研究。
[0065]
1.化合物4b的合成。
[0066]
反应过程及结果同上述化合物3b。
[0067]
2.化合物4c的合成。
[0068]
反应过程同上述实例3化合物3c的合成。产率：43.1％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.96
–
7.93(m,2h),7.86
–
7.80(m,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.06
–
7.01(m,2h),3.92(s,3h),2.45(s,3h).
[0069]
3.化合物4d的合成。
[0070]
反应过程同上述实例3化合物3d的合成。产率：55.4％。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.97
–
7.93(m,2h),7.89
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.53(m,2h),7.07
–
7.02(m,2h),4.58(s,2h),3.92(s,3h).
[0071]
4.化合物4e的合成。
[0072]
反应过程同上述实例3化合物3e的合成。产率：49.6％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.94(t,j＝8.9hz,4h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.17(d,j＝8.6hz,2h),4.66(s,2h),3.89(s,3h),3.09(s,9h).
[0073]
5.化合物4e的抗金黄色葡萄球菌活性。
[0074]
测试过程同上，结果见图3。
[0075]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

技术特征：
1.一种季铵盐衍生物(化合物1d)的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：步骤一：在0℃下，将1.24ml、10.74mmol的对甲基苯甲酰氯缓慢添加到0.98ml，10.74mmol的苯胺和1.64ml、11.81mmol的三乙胺在50ml二氯甲烷的混合物中，将混合物在室温下搅拌5小时；用dcm萃取反应混合物，合并有机相并用na2so4干燥，通过pe/etoac5:1至3:1的硅胶柱色谱纯化粗混合物，得到白固体形式的4-甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物1b)，其产率为89.5％；步骤二：在氮气氛围下，将0.30g，1.42mmol的化合物1b，2.78g，15.62mmol的nbs，0.47g，2.84mmol的aibn溶解于30ml四氯化碳中，将反应液加热回流24小时，旋蒸去除溶剂，用dcm萃取，合并有机相并用na2so4干燥，得到4-(溴甲基)-n-苯基苯甲酰胺(化合物1c)粗产物；步骤三：取0.20g，0.69mmol的化合物1c和30％的乙醇中(inethanol),0.955ml,3.63mmol的三甲胺溶解于20ml乙醇中，在80℃下搅拌16小时；减压除去溶剂，残余物通过dcm/meoh10:1至5:1的中性氧化铝色谱柱纯化，得到淡黄色固体产物n，n，n-三甲基-1-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)溴化甲烷铵(化合物1d)，其产率为36.4％。2.如权利要求1所述的一种季铵盐衍生物(化合物1d)的合成方法，其特征在于：所述化合物1d作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。3.一种季铵盐衍生物(化合物2d)的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：步骤一：在0℃下，将1.24ml、10.74mmol的对甲基苯甲酰氯缓慢添加到0.98ml，10.74mmol的苯胺和1.64ml、11.81mmol的三乙胺在50ml二氯甲烷的混合物中，将混合物在室温下搅拌5小时；用dcm萃取反应混合物，合并有机相并用na2so4干燥，通过pe/etoac5:1至3:1的硅胶柱色谱纯化粗混合物，得到白固体形式的4-甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物2b)，其产率为93.5％；步骤二：在氮气氛围下，将0.30g，1.42mmol的化合物1b，2.78g，15.62mmol的nbs，0.47g，2.84mmol的aibn溶解于30ml四氯化碳中，将反应液加热回流24小时，旋蒸去除溶剂，用dcm萃取，合并有机相并用na2so4干燥，得到4-(溴甲基)-n-苯基苯甲酰胺(化合物2c)粗产物；步骤三：取0.20g，0.69mmol的化合物1c和30％的乙醇中(inethanol),0.955ml,3.63mmol的三甲胺溶解于20ml乙醇中，在80℃下搅拌16小时；减压除去溶剂，残余物通过dcm/meoh10:1至5:1的中性氧化铝色谱柱纯化，得到淡黄色固体产物n，n，n-三甲基-1-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)溴化甲烷铵(化合物2d)，其产率为29.3％。4.如权利要求3所述的一种季铵盐衍生物(化合物2d)的合成方法，其特征在于：所述化合物2d作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。5.一种季铵盐衍生物(化合物3e)的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：步骤一：将1g、9.33mmol的对甲基苯胺溶解在10mldcm中，向该溶液中加入11.47g、18.66mmol的过氧硫酸氢钾复合盐的50ml水溶液，在氮气氛围下，室温搅拌该溶液，直到tlc监测显示起始原料完全消耗，分层后，水相用dcm萃取两次，用0.1mhcl、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，残余物在环境温度下真空蒸馏，得到绿色液体产物(化合物3b)，产率为50.4％；步骤二：在氮气氛围下，将0.41ml、4.54mmol的苯胺缓慢加入0.55g、4.54mmol的化合物
3b的5ml乙酸溶液中，室温搅拌9小时，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙色固体产物(化合物3c)，产率为54.6％。步骤三：在氮气氛围下，将0.1g、0.51mmol的化合物3c，0.09g，0.51mmol的nbs和0.005g、0.03mmol的aibn溶于10ml四氯化碳中，将反应混合物回流24小时，蒸去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙红色固体形式产物(化合物3d)，产率为41.6％。步骤四：将30％inethanol、0.955ml、3.63mmol的三甲胺加入0.1g、0.36mmol的化合物3d的10ml乙醇溶液中，在80℃下搅拌16小时，减压除去溶剂，残余物通过制备液相色谱纯化，得到橙色固体产物(化合物3e)，产率为19.5％。6.如权利要求5所述的一种季铵盐衍生物(化合物3e)的合成方法，其特征在于：所述化合物3e作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。7.一种季铵盐衍生物(化合物4e)的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：步骤一：将1g、9.33mmol的对甲基苯胺溶解在10mldcm中，向该溶液中加入11.47g、18.66mmol的过氧硫酸氢钾复合盐的50ml水溶液，在氮气氛围下，室温搅拌该溶液，直到tlc监测显示起始原料完全消耗，分层后，水相用dcm萃取两次，用0.1mhcl、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，残余物在环境温度下真空蒸馏，得到绿色液体产物(化合物4b)，产率为50.4％；步骤二：在氮气氛围下，将0.41ml、4.54mmol的苯胺缓慢加入0.55g、4.54mmol的化合物4b的5ml乙酸溶液中，室温搅拌9小时，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙色固体产物(化合物4c)，产率为43.1％。步骤三：在氮气氛围下，将0.1g、0.51mmol的化合物3c，0.09g，0.51mmol的nbs和0.005g、0.03mmol的aibn溶于10ml四氯化碳中，将反应混合物回流24小时，蒸去溶剂，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙红色固体形式产物(化合物4d)，产率为55.4％。步骤四：将30％inethanol、0.955ml、3.63mmol的三甲胺加入0.1g、0.36mmol的化合物4d的10ml乙醇溶液中，在80℃下搅拌16小时，减压除去溶剂，残余物通过制备液相色谱纯化，得到橙色固体产物(化合物4e)，产率为49.6％。8.如权利要求7所述的一种季铵盐衍生物(化合物4e)的合成方法，其特征在于：所述化合物4e作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用。

技术总结
本发明公开了公开了四种季铵盐衍生物及其合成方法和应用。本发明的一种季铵盐衍生物，化学名为(E)-N，N，N-三甲基-1-(4-(苯基二氮烯基)苯基)溴化甲烷铵(化合物1e)。本发明以苯胺为起始原料合成的化合物1e在500μg/mL对金黄色葡萄球菌具有优异的抑菌活性。金黄色葡萄球菌具有优异的抑菌活性。金黄色葡萄球菌具有优异的抑菌活性。


技术研发人员：张悦周 白国胜 王鹏飞 唐刘燕
受保护的技术使用者：西北工业大学宁波研究院
技术研发日：2023.04.18
技术公布日：2023/7/25