一种诺氟沙星的合成方法与流程

1.本发明涉及抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种诺氟沙星的合成方法。


背景技术：

2.诺氟沙星，是诺酮类抗菌药物，具有抗菌性强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等优点。按起始原料的不同，诺氟沙星的合成方法可以归纳为以下6种。
3.1980年koga等(j medchem,1980,23:1358)以3-氯-4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、n-乙基化、水解、再与派嗪反应，这条路线原料简单，但是3-氯-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应易于形成一个异构体，从而影响反应收率。
4.1985年chu等(j med chem,1985,28:1558)以a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯反应，再与乙胺反应、环合、水解，再与派嗪反应，这条路线的原料不易得到。
5.专利(span1986 547361)以7-乙磺酰基琳羚酸酯为原料，与派嗪反应，再经水解得到诺氟沙星，这条路线的原料同样不易得到。
6.专利(span 1986 540010)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料，与n，n二乙醇胺反应得2-4-派嗪基-5-氟苯甲酸乙酯，与丙二酸二乙酯反应得a-(2-氯-4-派嗪基-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯、乙胺反应，环合、水解得到诺氟沙星，这条路线步骤长，不易于工业化生产。
7.专利(span 1985 540055)以2-氯-4-派嗪基-5-氟苯甲酸乙酯与β-乙胺基丙烯腈反应，环合、水解得到诺氟沙星，这条路线的两种原料都不易得到。
8.专利(span 1985 540226)以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化制得3-氯-4-氟硝基苯，再与派嗪反应得3-派嗪基-4-氟硝基苯，经还原、环合、n-乙基化、水解，这条路线经过重氮化、氯化步骤，三废多。
9.因此，研究一种原料易得、步骤简单、废物少、反应收率高及易于工业化生产的诺氟沙星合成方法迫在眉睫。


技术实现要素：

10.基于上述技术问题，本发明的目的是提供一种诺氟沙星的合成方法。
11.本发明保护一种诺氟沙星的合成方法，具体包括如下步骤：
12.步骤1：式ⅰ所示的诺氟沙星母体原料，在硼酸和乙酸酐(ac2o)作用下，在60-110℃下发生硼合反应2-6小时后，生成式ⅱ所示的中间体一硼螯合物；
13.步骤2：式ⅱ所示的中间体一，在有机溶剂二甲基亚砜或乙腈中与无水哌嗪在60-80℃发生缩合反应2-6小时后，生成式ⅲ所示的中间体二；
14.步骤3：式ⅲ所示的中间体二，酸或碱的作用下发生水解反应后，生成诺氟沙星；
15.反应方程式如下所示：
[0016][0017]
进一步的，所述诺氟沙星母体原料的具体合成步骤为：
[0018]
以甲苯、乙酸乙酯或dmf为溶剂，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯在缚酸剂(碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠及三乙胺中的一种)的作用下，经与n,n-二甲氨基丙烯酸酯在100-110℃反应后得到式ⅳ所示的中间体三2,4-二氯-5-氟苯钾酰-3-二甲氨基丙稀酸乙酯；然后中间体三降温至常温经乙酸中和，在中性条件下与乙胺在甲苯、乙酸乙酯或dmf中在0-30℃进行胺交换反应制得式
ⅴ
所示的中间体四2-(2,4-二氯-5-氟苯钾酰基)-3-乙胺基丙稀酸乙酯，中间体四在无机碱(为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种)的作用下环合，缓和温度100-110℃，环合时间6-10h，环合过程注意脱水，经浓缩后，分别用水和异丙醇洗涤干燥后，反应制得式ⅰ所示的诺氟沙星母体原料；
[0019]
反应方程式如下所示：
[0020][0021]
进一步的，所述中间体一的具体合成步骤为：
[0022]
将硼酸、醋酐及氯化锌充分混合后加热至110℃，1h后冷却至60℃，加入诺氟沙星母体原料，加热至80℃，2h后冷却，加水洗涤后进行抽滤处理，再用蒸馏水洗涤3次，干燥后得到类白色粉末的中间体一1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物。
[0023]
进一步的，所述中间体二的具体合成步骤为：
[0024]
将乙腈、三乙胺、中间体一及无水哌嗪，分别加入反应容器中，加热回流2h，经浓
缩、过滤处理后用水和乙腈洗涤，干燥得到黄色粉末的中间体二1-乙基-7-氯-6-哌嗪基-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物。
[0025]
进一步的，所述步骤3诺氟沙星的合成步骤为：
[0026]
将浓度为8％的氢氧化钠溶液与中间体二加入反应容器中，加热回流1.5h后冷却，加入适量活性炭，搅拌，过滤，滤液用冰醋酸调ph至5，再加入适量活性炭，振摇，冷却，过滤液用氨水调ph至7.2，得到大量白色产品，过滤，水洗，少量醇洗，真空干燥得到类白色产品诺氟沙星粗品，经进一步重结晶得到诺氟沙星成品。
[0027]
相比于现有的技术，本发明具有如下有益效果：
[0028]
本发明提供的诺氟沙星合成方法，步骤简单，反应条件温和，废物少，并且避免了传统合成工艺中高温环合反应的安全生产风险及热能的损耗发生，反应过程不使用溴乙烷等基因毒性原料，合成的诺氟沙星产品纯度高，反应收率高，适合于工业化生产。
附图说明具体实施方式
[0029]
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0030]
实施例1
[0031]
一种诺氟沙星的合成方法，具体包括如下步骤：
[0032]
1、诺氟沙星母体原料的制备
[0033]
将25g的n，n-二甲氨基丙烯酸酯放入反应瓶中，随后放入18.6g的三乙胺(缚酸剂)以及100ml的甲苯，搅拌混合均匀；取2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯37.8g，将其溶解在100ml甲苯中，随后将溶解物缓慢滴入到反应瓶中，0.5h滴注完毕，将温度加至110℃，搅拌反应2-6h，冷却至室温后再加入乙酸11.5g进行酸化，滴入68-72％乙胺11.2g后继续室温搅拌2-6h，加入蒸馏水100ml，将混合液体转移至分液漏斗中，分去上面的水层，用蒸馏水洗涤一次，再用100ml的甲苯将水层进行萃取，将有机层合并至反应瓶，再加入碳酸钾15g，调节温度至110℃除水，6-10h后冷却，减压下将甲苯蒸除，析出棕色固体，分别用水和异丙醇洗涤3次，在真空条件下干燥，得到38.2g类白色粉末，收率为73.50％。
[0034]
反应方程式如下所示：
[0035][0036]
2、中间体一的合成
[0037]
将7.5g硼酸、40ml醋酐及0.1g氯化锌在反应瓶中充分混合后，加热至110℃，1h后冷却至60℃，加入25g诺氟沙星母体原料，加热至80℃，2h后冷却，加水洗涤后进行抽滤处理，再用蒸馏水洗涤3次，干燥后得到31.7g，类白色粉末的中间体一1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物，收率为94.7％。
[0038]
3、中间体二的合成
[0039]
将75ml乙腈、26ml三乙胺、30g中间体一及7.1g无水哌嗪，分别加入反反应瓶中，加热回流2h，经浓缩、过滤处理后用水和乙腈洗涤，干燥得到28.7g，黄色粉末的中间体二1-乙基-7-氯-6-哌嗪基-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物，收率为85.1％。
[0040]
4、诺氟沙星成品的合成
[0041]
将浓度为8％的100ml氢氧化钠溶液与26g中间体二加入反应瓶中，加热回流1.5h后冷却，加入适量活性炭，搅拌，过滤，滤液用冰醋酸调ph至5，再加入适量活性炭，振摇，冷却，过滤液用氨水调ph至7.2，得到大量白色产品，过滤，水洗，少量醇洗，真空干燥得到15.6g类白色诺氟沙星粗品，经进一步重结晶得到诺氟沙星成品，收率为84.2％，总体收率为49.8％。
[0042]
实施例2
[0043]
一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
[0044]
步骤1：式ⅰ所示的诺氟沙星母体原料，在硼酸和乙酸酐作用下，在60-110℃下发生硼合反应后，生成式ⅱ所示的中间体一硼螯合物；
[0045]
步骤2：式ⅱ所示的中间体一，在有机溶剂二甲基亚砜或乙腈中与无水哌嗪在60-80℃发生缩合反应后，生成式ⅲ所示的中间体二；
[0046]
步骤3：式ⅲ所示的中间体二，酸或碱的作用下发生水解反应后，生成诺氟沙星；
[0047]
反应方程式如下所示：
[0048][0049]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：步骤1：式ⅰ所示的诺氟沙星母体原料，在硼酸和乙酸酐作用下，在60-110℃下发生硼合反应后，生成式ⅱ所示的中间体一硼螯合物；步骤2：式ⅱ所示的中间体一，在有机溶剂二甲基亚砜或乙腈中与无水哌嗪在60-80℃发生缩合反应后，生成式ⅲ所示的中间体二；步骤3：式ⅲ所示的中间体二，酸或碱的作用下发生水解反应后，生成诺氟沙星；反应方程式如下所示：2.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，所述诺氟沙星母体原料的具体合成步骤为：以甲苯、乙酸乙酯或dmf为溶剂，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯在缚酸剂的作用下，经与n,n-二甲氨基丙烯酸酯在100-110℃反应后得到式ⅳ所示的中间体三2,4-二氯-5-氟苯钾酰-3-二甲氨基丙稀酸乙酯；然后中间体三降温至常温经乙酸中和，在中性条件下与乙胺在甲苯、乙酸乙酯或dmf中在0-30℃进行胺交换反应制得式
ⅴ
所示的中间体四2-(2,4-二氯-5-氟苯钾酰基)-3-乙胺基丙稀酸乙酯，中间体四在无机碱的作用下环合，缓和温度100-110℃，环合时间6-10h，环合过程注意脱水，经浓缩后，分别用水和异丙醇洗涤干燥后，反应制得式ⅰ所示的诺氟沙星母体原料；反应方程式如下所示：
3.根据权利要求2所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，所述的所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠及三乙胺中的一种。4.根据权利要求2所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。5.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，所述中间体一的具体合成步骤为：将硼酸、醋酐及氯化锌充分混合后加热至80-110℃，1-3h后冷却至60℃，加入诺氟沙星母体原料，加热至80℃，2-6h后冷却，加水洗涤后进行抽滤处理，再用蒸馏水洗涤3次，干燥后得到类白色粉末的中间体一1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物。6.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，所述中间体二的具体合成步骤为：将乙腈、三乙胺、中间体一及无水哌嗪分别加入反应容器中，加热回流2-6h，经浓缩、过滤处理后用水和乙腈洗涤，干燥得到黄色粉末的中间体二1-乙基-7-氯-6-哌嗪基-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物。7.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于，所述步骤3中诺氟沙星的具体合成步骤为：将浓度为8％的氢氧化钠溶液与中间体二加入反应容器中，加热回流1-3h后冷却，加入适量活性炭，搅拌，过滤，滤液用冰醋酸调ph至5，再加入适量活性炭，振摇，冷却，过滤液用氨水调ph至7.2，得到大量白色产品，过滤，水洗，少量醇洗，真空干燥得到类白色产品诺氟沙星粗品，经进一步重结晶得到诺氟沙星成品。

技术总结
本发明公开了一种诺氟沙星的合成方法，环合得到诺氟沙星母体原料在硼酸和乙酸酐作用下，发生硼合反应后，生成中间体一硼螯合物；中间体一在有机溶剂二甲基亚砜或乙腈中与无水哌嗪发生缩合反应，生成中间体二；中间体二在酸或碱的作用下发生水解反应后，生成诺氟沙星。本发明提供的诺氟沙星合成方法，步骤简单，反应条件温和，废物少，并且避免了传统合成工艺中高温环合反应的安全生产风险及热能的损耗发生，反应过程不使用溴乙烷等基因毒性原料，合成的诺氟沙星产品纯度高，反应收率高，适合于工业化生产。合于工业化生产。


技术研发人员：巩利昌 张瑜 刘爱萍 李昌仁 徐永莲 苏旺平 王玉玲 韩麒 李显贵 万有秀 马桂梅 邱霞
受保护的技术使用者：青海夏都医药有限公司
技术研发日：2023.04.24
技术公布日：2023/7/25