一种基于Fe催化常温常压合成咔唑N-H官能团化产物的方法

一种基于fe催化常温常压合成咔唑n-h官能团化产物的方法
技术领域
1.本发明涉及一种基于fe催化常温常压合成咔唑n-h官能团化产物的方法。


背景技术：

2.咔唑n-h官能团化产物是许多设计药物分子的核心结构，如5-ht6受体拮抗剂，可用于治疗中枢神经系统疾病。n-取代咔唑类一般通过对映选择性还原胺化合成，且后期需要费歇尔吲哚化来构建杂环。
3.直接合成咔唑n-h官能团化产物方法的报道较少，尽管文献he,f.；koenigs,r.m.borane-catalyzedcarbazolation reactions of aryldiazoacetates.org.lett.2021,23,5831-5835.已经对这类化合物的合成方法做了详细报道，但是该方法具有以下的局限性：1、需要在加热条件下反应；2、使用非金属硼烷作为催化剂。现有报道的直接合成咔唑n-h官能团化产物方法一般是使用贵金属和非金属催化剂催化反应，成本高，条件复杂，不易于工业化生产。
4.重氮化合物作为卡宾前体，在有机合成中是高度通用的化合物。它可以在过渡金属催化剂的存在下，产生高活性的金属卡宾物种，插入到n-h键中。重氮化合物的n-h插入反应是一种广泛、温和、选择性的胺获取方法。因此插入反应被认为是建立c-n键最有效和原子经济的方法之一。


技术实现要素：

5.针对现有技术的不足，本发明提供一种基于fe催化常温常压合成咔唑n-h官能团化产物的方法。
6.本发明的方法收率高、条件简单、废弃物排放量少、反应设备简单、易于工业化生产。
7.本发明是通过如下技术方案实现的：
8.一种基于fe催化常温常压合成咔唑n-h官能团化产物的方法，包括步骤如下：
9.在有机溶剂中将α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物混合，加入fe催化剂和添加剂，常温常压下反应，得到咔唑n-h官能团化产物；
10.α-芳基-α-重氮酯结构如式i所示：
[0011][0012]
r1选自烷基、烷氧基、芳香基、卤素或氢；r2选自烷基、卞基。
[0013]
根据本发明优选的，咔唑衍生物结构如式ii所示：
[0014][0015]
r3选自烷基、烷氧基、芳香基、卤素或氢，r4选自烷基、烷氧基、芳香基、卤素或氢。
[0016]
根据本发明优选的，得到的咔唑n-h官能团化产物结构如式iii所示：
[0017][0018]
r1、r2、r3、r4同上。
[0019]
根据本发明优选的，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯甲烷。
[0020]
进一步优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯甲烷。
[0021]
根据本发明优选的，α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物的摩尔比为1:1～1:5。
[0022]
进一步优选的，α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物的摩尔比为1:2～1:4。
[0023]
最为优选的，α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物的摩尔比为1:3。
[0024]
根据本发明优选的，所述的fe催化剂为1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)。
[0025]
根据本发明优选的，1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)的合成路线如下式ⅳ：
[0026][0027]
具体的，1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)是按如下方法制得：
[0028]
在圆底烧瓶中依次加入3-溴水杨醛(5.0mmol，1.0eq)，2,4-二氟苯硼酸(5.5mmol，1.1eq)，k2co3(20.0mmol，4.0eq)和pd(pph3)4(0.1mmol，2mol％)，加入甲苯(10ml)、乙醇(5ml)水(2.5ml)作为溶剂，氮气保护下将反应混合物置于90℃的油浴中搅拌反应，tlc监测反应完成后，将混合物冷却至室温，加二氯甲烷(10ml)稀释，用水洗(10ml
×
2)，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到产物s1；
[0029]
将s1(3mmol，1.0eq)溶于etoh(10ml)中，加入1,2-二苯基乙二胺(3mmol,1.0eq)，氮气保护下将反应混合物置于80℃的油浴中搅拌反应6h。反应冷却至大量固体析出，抽滤，得到产物s2；
[0030]
将s2(2.0mmol，1.0eq)溶于10ml混合溶剂(meoh/dcm＝1:1)中，溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(4.0mmol，2.0eq)，于0℃继续反应至反应完全(tlc监测s2消失)，蒸除溶剂，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱液进行硅胶柱层析，得到配体s3；
[0031]
将fecl3(1.05mmol，1.05当量)加入到s3(1mmol，1.0等量)和乙醇(10ml)的混合溶液中，回流4小时，得到紫色溶液。在真空中蒸发反应混合物，残留物在硅胶(二氯甲烷/meoh＝19：1)上进行色谱分析，得到催化剂s4。
[0032]
根据本发明优选的，α-芳基-α-重氮酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:1。
[0033]
进一步优选的，α-芳基-α-重氮酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1。
[0034]
最为优选的，α-芳基-α-重氮酯与fe催化剂的摩尔比为1:0.05。
[0035]
根据本发明优选的，所述的添加剂为nabarf。
[0036]
根据本发明优选的，α-芳基-α-重氮酯与添加剂的摩尔比为1:0.05～1:1。
[0037]
进一步优选的，α-芳基-α-重氮酯与添加剂的摩尔比为1:0.05～1:0.2。
[0038]
最为优选的，α-芳基-α-重氮酯与添加剂的摩尔比为1:0.15。
[0039]
根据本发明优选的，反应时间为20-40h，反应在氮气氛围下进行。
[0040]
根据本发明优选的，反应结束后加入乙酸乙酯淬灭反应，加盐水洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，柱层析分离，得到产品。
[0041]
本发明的反应机理：
[0042]
关于n-h插入机制的普遍共识是，重氮化合物可以在过渡金属铁催化剂的存在下，产生高活性的金属卡宾物种，它按照逐步的ylide生成/质子位移过程插入到n-h键中。
[0043][0044]
本发明的技术特点及优点：
[0045]
1、本发明使用金属fe为催化剂，在常压的氮气室温条件下使α-芳基-α-重氮酯反应生成α-(n-咔唑)-α-芳酯化合物，同时可供选择底物范围更广泛。
[0046]
2、本发明方法与传统合成方法相比具有收率高、条件简单、废弃物排放量少、反应设备简单、易于工业化生产等诸多优点。
具体实施方式
[0047]
以下结合实施例，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
[0048]
nabarf，上海柏卡化学技术有限公司有售。
[0049]
实施例1叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0050][0051]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，咔唑51mg，nabarf14 mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品31mg，产率87％。
[0052]
α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝7.7hz,2h),7.49(m,2h),7.46
–
7.40(m,7h),7.37(t,j＝7.4hz,2h),6.65(s,1h),1.52(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.0,140.5,133.8,131.9,129.4,125.9,123.8,122.4,120.5,120.0,110.5,83.6,60.9,28.1；hrms(esi)m/z calculated for c
24h23
no2[m+h]
+
358.1802,found 358.1805；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝5/95,1.0ml/min,215nm),retention time:t
minor
＝5.417min,t
major
＝8.363min,ee＝96％。
[0053]
实施例2
[0054]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0055]
1,2-二苯基-3(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)用量为7.4mg，其他按实施例1进行。
[0056]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品31mg，产率87％。
[0057]
实施例3
[0058]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0059]
nabarf用量为19mg，其他按实施例1进行。
[0060]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品31mg，产率87％。
[0061]
实施例4
[0062]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0063]
α-苯基-α-重氮叔丁酯用量为19mg，其他按实施例1进行。
[0064]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品29mg，产率81％。
[0065]
实施例5
[0066]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0067]
用三氯甲烷代替1，2-二氯乙烷，其他按实施例1进行。
[0068]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品29mg，产率81％。
[0069]
实施例6
[0070]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0071]
用四氯甲烷代替1，2-二氯乙烷，其他按实施例1进行。
[0072]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品30mg，产率84％。
[0073]
实施例7叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(4-氟苯基)乙酸酯的合成
[0074][0075]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(4-氟苯基)-2-重氮乙酸酯24mg，咔唑51mg，nabarf14 mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品31mg，产率83％。
[0076]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.16
–
8.11(m,2h),7.42
–
7.36(m,2h),7.28(m,6h),7.04(m,2h),6.46(s,1h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.31,162.62(d,j＝247.4hz),140.51,129.54,129.48,125.85,123.82,120.17(d,j＝65.6hz),115.75(d,j＝21.7hz).110.53,83.44,60.84,28.10；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
fno2[m+h]
+
376.1707,found
[0077]
376.1709；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝2/98,1.0ml/min,337nm),retention time:t
minor
＝7.607min,t
major
＝13.040min,ee＝96％。
[0078]
实施例8叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(4-氯苯基)乙酸酯的合成
[0079][0080]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(4-氯苯基)-2-重氮乙酸酯25mg，咔唑51mg，nabarf14 mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品33mg，产率84％。
[0081]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝7.7hz,2h),7.98
–
7.92(m,1h),7.51
–
7.46(m,1h),7.40
–
7.35(m,2h),7.29(m,4h),7.23(m,3h),6.44(s,1h),1.37(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ185.6,168.0,163.3,141.4,140.5,134.2,133.3,131.4,131.2,129.4,129.1,129.0,125.9,123.8,120.4,120.0,110.5,85.2,83.5,60.8,28.2,28.1；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
clno2[m+h]
+
393.1412,found 393.1414；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝10/90,1.0ml/min,338nm),retention time:t
minor
＝5.197min,t
major
＝6.993min,ee＝96％。
[0082]
实施例9叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(4-溴苯基)乙酸酯的合成
[0083][0084]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(4-溴苯基)-2-重氮乙酸酯30mg，咔唑51mg，nabarf14 mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品36mg，产率83％。
[0085]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.0hz,2h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),7.28(t,j＝7.7hz,2h),7.16(m,4h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.31(s,1h),1.26(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ167.8,140.5,136.9,134.8,130.0,128.6,128.0,125.9,125.9,123.9,120.5,120.0,110.5,83.6,60.9,28.1；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
brno2[m+h]
+
436.0907,found 436.0909；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝10/90,1.0ml/min,291nm),retention time:t
minor
＝5.387min,t
major
＝7.390min,ee＝92％。
[0086]
实施例10叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(3-氯苯基)乙酸酯的合成
[0087][0088]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(3-氯苯基)-2-重氮乙酸酯25mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品32mg，产率83％。
[0089]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.12
–
8.06(m,2h),7.37
–
7.31(m,3h),7.29
–
7.18(m,7h),7.10(m,1h),6.40(s,1h),1.33(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ167.8,140.5,136.9,134.8,130.0,128.6,128.0,126.0,125.9,123.9,120.5,120.0,110.5,83.6,60.9,28.1；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
clno2[m+h]
+
393.1412,found 393.1414；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝10/90,1.0ml/min,295nm),retention time:t
minor
＝5.163min,t
major
＝7.580min,ee＝95％。
[0090]
实施例11叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(4-甲基苯基)乙酸酯的合成
[0091][0092]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(4-甲基苯基)-2-重氮乙酸酯23mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品32mg，产率86％。
[0093]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.7hz,2h),7.33(m,2h),7.25
–
7.19(m,3h),7.13(dd,j＝22.2,8.2hz,4h),6.44(s,1h),2.32(s,3h),1.37(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.7,140.7,138.1,131.8,129.5,127.7,125.7,123.8,120.3,119.7,110.7,83.1,61.3,28.2,21.3；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no2[m+h]
+
372.1958,found 372.1962；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝10/90,1.0ml/min,293nm),retention time:t
minor
＝5.023min,t
major
＝8.170min,ee＝95％。
[0094]
实施例12叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(3-甲基苯基)乙酸酯的合成
[0095][0096]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(3-甲基苯基)-2-重氮乙酸酯23mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品31mg，产率85％。
[0097]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝7.7hz,2h),7.50
–
7.44(m,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.33(m,3h),7.25
–
7.21(m,2h),6.59(s,1h),2.38(s,3h),1.50(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.6,140.7,138.4,134.7,129.1,128.6,128.4,125.7,124.7,123.7,120.3,119.7,110.7,83.1,61.5,28.1,21.6；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no2[m+h]
+
372.1958,found372.1962；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝2/98,1.0ml/min,292nm),retention time:t
minor
＝6.440min,t
major
＝8.703min,ee＝92％。
[0098]
实施例13叔丁基-2-(9h-咔唑)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸酯的合成
[0099][0100]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基2-(3-甲氧基苯基)-2-重氮乙酸酯25mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品32mg，产率83％。
[0101]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝7.7hz,2h),7.47
–
7.41(m,2h),7.38(d,j＝8.2hz,2h),7.31(m,3h),6.99
–
6.90(m,3h),6.57(s,1h),3.74(s,3h),1.48(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.3,159.9,140.6,136.3,129.8,125.7,123.7,120.3,120.0,119.7,113.7,113.5,110.7,83.1,61.5,55.3,28.1；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no3[m+h]
+
388.1907,found388.1910；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝5/95,1.0ml/min,254nm),retention time:t
minor
＝7.127min,t
major
＝9.037min,ee＝96％。
[0102]
实施例14叔丁基-2-(1,1
’‑
联苯)-2-(9h-咔唑)乙酸酯的合成
[0103][0104]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，叔丁基-2-(1,1
’‑
联苯)-2-重氮乙酸酯29mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品35mg，产率81％。
[0105]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.7hz,2h),7.50(m,5h),7.36(t,j＝7.6hz,3h),7.33
–
7.27(m,6h),7.19(m,3h),6.46(s,1h),1.33(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.5,141.2,140.7,140.6,133.8,129.0,128.2,127.7,127.5,127.3,125.8,123.8,120.4,119.8,110.7,83.4,61.3,28.2；hrms(esi)m/z calculated forc
30h27
no2[m+h]
+
434.2115,found 434.2118；hplc:the ee value was determined by hplc analysis(chiralpak ad-h,i-proh/hexane＝10/90,1.0ml/min,338nm),retention time:t
minor
＝6.943min,t
major
＝13.687min,ee＝94％。
[0106]
实施例15甲基-2-(9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0107][0108]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮甲酯18mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品27mg，产率85％。
[0109]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.1hz,2h),7.28(t,j＝7.7hz,2h),7.25
–
7.21(m,3h),7.19
–
7.12(m,6h),6.53(s,1h),3.68(s,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.0,140.4,134.2,128.9,128.6,127.6,126.0,123.8,120.5,120.0,110.4,60.5,53.0；hrms(esi)m/z calculated for c
21h17
no2[m+h]
+
316.1332,found 316.1335。
[0110]
实施例16乙基-2-(9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0111][0112]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮乙酯22mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大
小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品27mg，产率82％。
[0113]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝7.7hz,2h),7.34(m,2h),7.30(m,3h),7.27
–
7.20(m,6h),6.58(s,1h),4.28
–
4.20(m,2h),1.16(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.5,140.5,134.4,128.9,128.5,127.6,125.9,123.8,120.4,119.9,110.5,62.2,60.7,14.3；hrms(esi)m/z calculated for c
22h19
no2[m+h]
+
330.1489,found 330.1490。
[0114]
实施例17苄基-2-(9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0115][0116]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮苄酯25mg，咔唑51mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品32mg，产率82％。
[0117]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝7.7hz,2h),7.35
–
7.20(m,15h),7.15
–
7.09(m,2h),6.65(s,1h),5.22(s,2h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.4,140.5,135.1,134.2,128.9,128.7,128.6,128.5,128.4,127.7,126.0,123.8,120.4,120.0,110.5,67.7,60.7；hrms(esi)m/z calculated for c
27h21
no2[m+h]
+
392.1645,found 392.1648。
[0118]
实施例18叔丁基-2-(3,6-二氯-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0119][0120]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，3,6-二氯-9h-咔唑72mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品34mg，产率80％。
[0121]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝2.0hz,2h),7.37
–
7.34(m,3h),7.32(d,j＝2.1hz,1h),7.30(d,j＝2.1hz,1h),7.26
–
7.21(m,2h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.41(s,1h),1.40(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.0,139.5,134.1,129.0,128.7,127.6,126.6,125.8,124.0,120.3,112.0,83.8,61.8,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
24h21
cl2no2[m+h]
+
[0122]
426.1022,found 426.1026。
[0123]
实施例19叔丁基-2-(3,6-二溴-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0124][0125]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，3,6-二溴-9h-咔唑165mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品41mg，产率79％。
[0126]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.15(m,2h),7.44(m,2h),7.35(m,3h),7.25
–
7.21(m,2h),7.12(d,j＝8.8hz,2h),6.41(s,1h),1.40(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.0,139.6,134.0,129.3,129.1,128.7,127.6,124.5,123.3,113.1,112.4,83.8,61.7,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
24h21
br2no2[m+h]
+
515.9991,found 515.9995。
[0127]
实施例20叔丁基-2-(3,6-二甲氧基-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0128][0129]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，3,6-二甲氧基-9h-咔唑69mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品33mg，产率78％。
[0130]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝2.5hz,2h),7.35
–
7.30(m,3h),7.29
–
7.24(m,2h),7.13(d,j＝8.9hz,2h),6.97(dd,j＝8.9,2.5hz,2h),6.38(s,1h),3.92(s,6h),1.38(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.5,153.7,136.1,134.8,128.6,128.1,127.5,123.8,114.7,111.4,102.9,82.9,61.6,56.0,28.0；hrms(esi)m/z calculated for c
26h27
no4[m+h]
+
418.2013,found418.2016。
[0131]
实施例21叔丁基-2-(3,6-二甲基-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0132]
[0133]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，3,6-二甲基-9h-咔唑60mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品30mg，产率79％。
[0134]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.86(s,2h),7.32(m,3h),7.29
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.10(m,4h),6.42(s,1h),2.51(s,6h),1.40(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.7,139.1,135.0,128.8,128.7,128.2,127.7,126.9,123.7,120.3,110.3,83.1,61.5,28.2,21.5；hrms(esi)m/z calculated for c
26h27
no2[m+h]
+
386.2115,found386.2116。
[0135]
实施例22叔丁基-2-(2-氯-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0136][0137]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，2-氯咔唑60mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品30mg，产率76％。
[0138]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.05(m,1h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.39
–
7.32(m,4h),7.27(m,2h),7.25(m,2h),7.23(m,1h),7.20(m,1h),6.41(s,1h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.2,134.3,133.3,133.1,131.5,129.0,128.6,127.7,126.1,123.1,122.5,121.1,120.3,111.0,110.8,83.6,61.7,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
clno2[m+h]
+
[0139]
393.1412,found 392.1415。
[0140]
实施例23叔丁基-2-(2-溴-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0141][0142]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，2-溴咔唑75mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品32mg，产率73％。
[0143]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝7.7hz,1h),7.86(d,j＝8.3hz,1h),7.35
–
7.25(m,6h),7.22
–
7.14(m,4h),6.35(s,1h),1.34(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.1,141.4,140.8,134.3,128.9,128.6,127.7,126.3,123.2,123.0,122.8,121.5,120.4,
120.3,119.3,113.8,110.9,83.6,61.7,28.1；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
brno2[m+h]
+
436.0907,found 436.0909。
[0144]
实施例24叔丁基-2-(2-甲氧基-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0145][0146]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，2-甲氧基咔唑60mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品27mg，产率70％。
[0147]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.29
–
7.25(m,3h),7.24
–
7.19(m,3h),7.15(m,2h),6.78(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),6.63(d,j＝2.1hz,1h),6.36(s,1h),3.70(s,3h),1.33(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.5,158.9,142.0,140.8,134.7,128.8,128.4,127.8,124.5,123.9,121.0,120.0,119.5,117.6,110.3,108.3,95.3,83.2,61.6,55.7,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no3[m+h]
+
388.1905,found 388.1906。
[0148]
实施例25叔丁基-2-(2-甲基-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0149][0150]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，2-甲基咔唑54mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品27mg，产率73％。
[0151]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.08
–
8.05(m,1h),7.99(d,j＝7.8hz,1h),7.36
–
7.27(m,6h),7.23
–
7.19(m,2h),7.12
–
7.06(m,2h),6.46(s,1h),2.48(s,3h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.6,141.2,140.6,136.0,134.9,128.8,128.3,127.7,125.2,123.9,121.5,121.3,120.0,119.9,119.6,110.8,110.6,83.2,61.5,28.1,22.5；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no2[m+h]
+
372.1958,found 372.1960。
[0152]
实施例26叔丁基-2-(3-氯-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0153][0154]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，3-氯咔唑60mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品30mg，产率77％。
[0155]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.05(m,2h),7.42
–
7.38(m,1h),7.37
–
7.33(m,3h),7.28(m,2h),7.26
–
7.24(m,3h),7.12(d,j＝8.8hz,1h),6.45(s,1h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.3,141.3,138.8,134.4,128.9,128.5,127.7,126.6,125.8,125.4,125.1,122.8,120.6,120.2,120.1,112.1,110.6,83.5,61.6,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
clno2[m+h]
+
393.1412,found 393.1415。
[0156]
实施例27叔丁基-2-(3-甲基-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0157][0158]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，3-甲基咔唑54mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品30mg，产率81％。
[0159]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.6hz,1h),7.89(s,1h),7.35
–
7.30(m,4h),7.27(m,2h),7.25
–
7.19(m,2h),7.15(m,2h),6.45(s,1h),2.51(s,3h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.6,140.9,138.9,134.9,129.1,128.8,128.3,127.7,127.1,125.6,123.9,123.6,120.3,120.3,119.5,110.6,110.5,83.2,61.5,28.2,21.5；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no2[m+h]
+
372.1958,found 372.1960。
[0160]
实施例28叔丁基-2-(4-溴-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0161][0162]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)
3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，4-溴咔唑75mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品33mg，产率76％。
[0163]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.87
–
8.82(m,1h),7.45
–
7.38(m,2h),7.35
–
7.31(m,4h),7.27
–
7.23(m,3h),7.19(m,2h),6.50(s,1h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.2,141.7,140.9,134.4,128.9,128.5,127.6,126.5,126.1,124.1,123.3,122.9,122.4,119.9,116.9,110.3,109.8,83.6,61.5,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
24h22
brno2[m+h]
+
436.0907,found 436.0909。
[0164]
实施例29叔丁基-2-(4-甲氧基-9h-咔唑)-2-苯乙酸酯的合成
[0165][0166]
取一10ml schlenk反应管，加入1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)3.7mg，α-苯基-α-重氮叔丁酯22mg，4-甲氧基咔唑60mg，nabar
f 14mg，1，2-二氯乙烷1ml，接一200ml大小的氮气球，于室温25℃下搅拌24小时。反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品30mg，产率78％。
[0167]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.7hz,1h),7.57(m,1h),7.37
–
7.31(m,4h),7.27(m,3h),7.21(m,1h),7.12(m,1h),6.97(m,1h),6.44(s,1h),3.92(s,3h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.6,154.1,141.3,135.5,134.9,128.8,128.3,127.7,125.8,124.3,123.6,120.3,119.4,114.7,111.8,110.5,103.3,83.2,61.6,56.2,28.2；hrms(esi)m/z calculated for c
25h25
no3[m+h]
+
388.1905,found 388.1906。
[0168]
对比例1
[0169]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0170]
反应时间为48小时，其他按实施例1进行，反应结束后加入乙酸乙酯15ml淬灭反应，加盐水5ml洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品26mg，产率73％。
[0171]
跟实施例1对比，可以看出，延长反应时间会降低产率。
[0172]
对比例2
[0173]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0174]
接一200ml大小的氧气球，其他按实施例1进行，
[0175]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品12mg，产率34％。
[0176]
跟实施例1对比，可以看出，在氧气氛围下，会严重影响产率。
[0177]
对比例3
[0178]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0179]
于0℃下搅拌24小时。其他按实施例1进行，
[0180]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品15mg，产率42％。
[0181]
跟实施例1对比，可以看出，在低温下进行，会严重影响产率。
[0182]
对比例4
[0183]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0184]
于60℃下搅拌24小时，其他按实施例1进行，
[0185]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品24mg，产率67％。
[0186]
跟实施例1对比，可以看出，反应温度过高，也会影响产率。
[0187]
对比例5
[0188]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0189]
该反应不添加nabarf，其他按实施例1进行，
[0190]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品15mg，产率42％。
[0191]
不添加nabarf，产品收率低。
[0192]
对比例6
[0193]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0194]
咔唑用量为85mg，其他按实施例1进行，
[0195]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品21mg，产率59％。
[0196]
咔唑用量高，导致产率降低。
[0197]
对比例7
[0198]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0199]
1,2-二苯基-3(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)用量为1mg，其他按实施例1进行，柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品22mg，产率62％。
[0200]
催化剂用量低，导致产率降低。
[0201]
对比例8
[0202]
同实施例1所述的合成方法，不同之处在于：
[0203]
nabarf用量为1mg，其他按实施例1进行，
[0204]
柱层析分离得到α-(n-咔唑)-α-芳酯纯品20mg，产率56％。
[0205]
nabarf用量低，导致产率降低。

技术特征：
1.一种基于fe催化常温常压合成咔唑n-h官能团化产物的方法，包括步骤如下：在有机溶剂中将α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物混合，加入fe催化剂和添加剂，常温常压下反应，得到咔唑n-h官能团化产物；α-芳基-α-重氮酯结构如式i所示：式i，r1选自烷基、烷氧基、芳香基、卤素或氢；r2选自烷基、卞基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，咔唑衍生物结构如式ii所示：式ii，r3选自烷基、烷氧基、芳香基、卤素或氢，r4选自烷基、烷氧基、芳香基、卤素或氢。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯甲烷。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯甲烷。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物的摩尔比为1:1～1:5，优选的，α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物的摩尔比为1:2～1:4。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的fe催化剂为1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1,2-二苯基-3-(2,4-二氟苯基)salan-fe(iii)的合成路线如下式ⅳ：
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，α-芳基-α-重氮酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:1，优选的，α-芳基-α-重氮酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的添加剂为nabar
f
，α-芳基-α-重氮酯与添加剂的摩尔比为1:0.05～1:1，优选的，α-芳基-α-重氮酯与添加剂的摩尔比为1:0.05～1:0.2。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为20-40h，反应在氮气氛围下进行，反应结束后加入乙酸乙酯淬灭反应，加盐水洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，柱层析分离，得到产品。

技术总结
本发明涉及一种基于Fe催化常温常压合成咔唑N-H官能团化产物的方法，该方法在有机溶剂中将α-芳基-α-重氮酯与咔唑或咔唑衍生物混合，加入Fe催化剂和添加剂，常温常压下反应，得到咔唑N-H官能团化产物；本发明使用金属Fe为催化剂，在常压的氮气室温条件下使α-芳基-α-重氮酯反应生成α-(N-咔唑)-α-芳酯化合物，同时可供选择底物范围更广泛，与传统合成方法相比具有收率高、条件简单、废弃物排放量少、反应设备简单、易于工业化生产等诸多优点。易于工业化生产等诸多优点。


技术研发人员：刘磊 姚玲芳 于晓龙
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：2023.04.23
技术公布日：2023/7/25