一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法与流程

1.本发明属于药物合成纯化领域，具体涉及一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法。


背景技术：

[0002]
越来越多的证据表明富含tg的脂蛋白(trl)是动脉粥样硬化的诱因。据估计，在接受他汀类药物治疗的t2dm中，至少有1/3的患者会出现高tg血症。贝特试验后亚组分析表明，t2dm、轻到中度高tg和低hdl-c的患者可能会获得实质性的益处。佩玛贝特是一种有效和选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα)调节剂，其具有更强的降低tg和升高hdl-c的作用，且非靶向作用较少。
[0003]
对于佩玛贝特的合成生产，可参考的文献不多，当前主流工艺仍为原研路线，具体见如下工艺路线。在路线中，由于化合物14为油状物，所以从化合物13到化合物15通常为连续操作，通常不将化合物14作为中间体进行单独控制，所以3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)为路线中关键的中间体；化合物13的质量直接影响终产物粗品的质量，其含有的杂质会一同带入终产物粗品，在后续的精制过程中对终产物的质量存在较大的挑战。
[0004][0005]
研究表明，在制备化合物13时，副产物(化合物16)很容易在化合物13中残留，且非常难清除；与此同时，副产物(化合物16)残留在制备终产品时会分解形成化合物13，影响终产品质量。在反应中也存在较多的n，n-二乙氨基苯并噁唑(化合物17)以及少量2-羟基苯并噁唑(化合物18)。研究也发现，化合物13的粗品在结晶时较难控制，过程操控欠佳或者大极性的溶剂如n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺等残留稍多时就明显影响收率、减低精制效果，甚至析出油状物，明显增加了生产的难度。
[0006][0007]
在现有公布的文献中，除去柱色谱纯化外，提到两种精制方式，具体见表1。研究证实，方法一中为先以柱色谱进行精制，然后进行结晶，增加了生产中的工作量和废液量，成本较高；如果以甲基叔丁基醚直接精制粗品，则无法实现结晶。方法二中，在萃取洗涤中使用了稀盐酸洗涤，未能有效降解杂质(化合物16)和洗去杂质(化合物17)，且在后续结晶操作中，参照专利in202041005093 a提供的方法无法实现有效结晶，而是获得含有杂质较多的油状物。
[0008]
表1文献中的精制方法
[0009]
序号操作收率来源方法一先柱色谱纯化，然后甲基叔丁基醚结晶91.1％us11816472方法二四氢呋喃-正庚烷结晶75.8％in202041005093 a
[0010]
为获得稳定质量的3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)，现有技术中通常可以从三个方向进行优化。一是严格控制起始原料、中间体、试剂等的纯度，严格控制合理的反应条件及各工艺过程参数，可适当降低各类杂质，但无法实现副产物的清除，且单次精制无法获得干净的化合物13。二是增加萃取液的洗涤次数，降低萃取液中大极性溶剂的含量，减低结晶风险，但如此操作会明显增加生产工作量以及废水处理费用，收率降低明显。三是重复精制操作。单次常规精制的收率为65-82％，3次精制后总收率仅为27-55％，损耗较大。


技术实现要素：

[0011]
针对现有技术的不足，本发明提供一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)的纯化方法，该纯化方法操作简便，制备的佩玛贝特纯度高，杂质含量低，且收率较高。
[0012][0013]
化合物13
[0014]
一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的纯化方法，包括以下步骤：
[0015]
1)将含有3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的反应液控制在合适温度，加入酸或酸的溶液，搅拌；
[0016]
2)向步骤1)的溶液中加入水，有机溶剂，搅拌，静置分液得有机相；水相重新以有
机溶剂萃取，静置分液得有机相，合并两批有机相；
[0017]
3)向步骤2)中的有机相中滴加酸或酸的溶液，搅拌，过滤；
[0018]
4)以有机溶剂洗涤滤饼，抽干得湿品，烘干，即得3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚。
[0019]
优选地，所述步骤1)中反应液控制在20-70℃，优选为40-50℃。
[0020]
优选地，所述步骤1)中的酸选自有机酸、无机酸、酸性盐的水溶液、或在水或醇中生成酸性物质的试剂。
[0021]
其中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；酸性盐选自硫酸氢钾、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠；在水或醇中生成酸性物质的试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷。
[0022]
优选地，所述步骤1)中的酸选自为盐酸、甲酸或三氟乙酸。
[0023]
优选地，所述步骤1)中酸的溶液是指上述各种酸性物质溶解在水或者四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基丙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮等溶剂中。
[0024]
优选地，所述步骤1)中所用酸的当量为0.8-2.0eq，优选为1.5eq。
[0025]
优选地，所述步骤1)中搅拌时间为0.5-24h，优选为1-2h。
[0026]
优选地，所述步骤2)中有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁酮、甲苯、苯或甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。
[0027]
优选地，所述步骤2)中的加入的水，有机溶剂和萃取用的有机溶剂的体积比为2：2：1。
[0028]
优选地，所述步骤2)中搅拌时间为3-8min，优选为5min。
[0029]
优选地，所述步骤3)中所用的酸选自有机酸、无机酸、酸性盐的水溶液、或在水或醇中生成酸性物质的试剂。
[0030]
其中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；酸性盐选自硫酸氢钾、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠；在水或醇中生成酸性物质的试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷。
[0031]
优选地，所述步骤3)中所用的酸选自盐酸、浓硫酸或三氟乙酸。
[0032]
优选地，所述步骤3)中所用的酸的当量为1.0-3.0eq，其中优选2.0eq。
[0033]
优选地，所述步骤3)中搅拌时间为0.5-24h，优选为2-10h。
[0034]
优选地，所述步骤4)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁酮、甲苯、苯或甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。
[0035]
优选地，所述步骤4)中有机溶剂的用量与步骤2)中水的加入量的体积比为1：3。
[0036]
优选地，所述步骤4)中的烘干温度为40-50℃，优选为45℃。
[0037]
进一步的，本发明提供的3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的纯化方法，包括以下步骤：将反应液控温40-50℃，加入盐酸(1.5eq)，保温搅拌1-2h。加入水、乙酸乙酯，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，开启搅拌，滴加盐酸(2.0eq)，搅拌2h，过滤，以乙酸乙
酯洗涤滤饼，抽干得湿品，于45℃烘干，即得。
[0038]
本发明的有益效果：
[0039]
1.本发明的精制纯化方法是一种简单易行、低成本的精制纯化方法，可有效降低产品中的各种杂质。
[0040]
2.本发明方法得到的3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)，色谱纯度能够高于99.90％，其中难除的杂质(化合物16)未检出，总杂质小于0.10％，收率＞90％。
[0041]
3.本发明中的操作简单易行、抗逆性强。对萃取液中的大极性溶剂存在较好的耐受性，正常操作下无需关注大极性溶剂残留的影响，无需严格控制试剂或溶剂的滴加速率、降温速率以及搅拌时间，大大降低了生产难度。
[0042]
4.本发明方法纯化得到的3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)收率高，达到90-96％。
附图说明
[0043]
图1是实施例未处理过的反应液的色谱图
[0044]
图2是本发明实施例1的色谱图
[0045]
图3是本发明实施例2的色谱图
[0046]
图4是本发明实施例3的色谱图
[0047]
图5是本发明对比例1的色谱图
[0048]
图6是本发明对比例3的色谱图
具体实施方式
[0049]
下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0050]
在实施例和对比例中，所用的需要精制纯化的3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)参考文献制备，将完成反应液的反应液分成10份待用。
[0051]
参考文献：yamazaki y,araki t,koura m,et al.process for production ofoptically active ppar-activating compound and intermediate ofthe same.u.s.patent 7,790,903[p].
[0052]
中控检测方法：
[0053][0054]
具体合成操作如下：
[0055]
向1l反应瓶中加入中间体iii(100.00g，0.34mol)、三乙胺(49.30g，0.48mol)、dmf(500ml)，氮气置换三次并氮气保护，加热至80℃搅拌溶清。将2-氯苯并噁唑(62.65g，0.41mol)溶于dmf(100ml)后滴加至反应瓶中，控制内温不高于90℃。继续搅拌0.5-1h反应完成。其反应液检测数据见图1，其中rt 12.239min(3.36％)为副产物(化合物16)，rt 7.110min(2.91％)为另一个副产物(化合物7)。将反应液分成10份待用，每份体积74ml，按投料量折算为10.00g中间体iii投料对应的体积。
[0056]
在实施例和对比例中，产品(化合物13)的检测方法如下：
[0057][0058][0059]
实施例1
[0060]
将上述1/10的反应液(74ml)控温40-50℃，加入盐酸(1.5eq，0.051mol，4.3ml)，保温搅拌1-2h。加入水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液
漏斗，以乙酸乙酯(30ml)萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，开启搅拌，滴加盐酸(2.0eq，0.068mol，5.7ml)，搅拌2h，过滤，以乙酸乙酯(20ml)洗涤滤饼，抽干得湿品，于45℃烘干，即得中间体盐酸盐(化合物13)12.95g，收率92.0％。产品的色谱图见图2，其色谱纯度为99.81％，所有杂质＜0.1％。
[0061]
实施例2
[0062]
将1/10的反应液(74ml)控温40-50℃，加入甲酸(1.5eq，0.051mol，2.35g)，保温搅拌1-2h。加入水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯(30ml)萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，开启搅拌，滴加浓硫酸(1.0eq，0.034mol，3.40g)，搅拌2h，过滤，以乙酸乙酯(20ml)洗涤滤饼，抽干得湿品，于45℃烘干，即得化合物1312.63g，收率89.7％。产品的色谱图见图3，其色谱纯度为99.70％，所有杂质＜0.1％，总杂0.30％。
[0063]
实施例3
[0064]
将1/10的反应液(74ml)控温40-50℃，加入三氟乙酸(1.5eq，0.051mol，5.82g)，保温搅拌1-2h。加入水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯(30ml)萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，开启搅拌，滴加三氟乙酸(2.0eq，0.064mol，7.30g)，搅拌10h，过滤，以乙酸乙酯(100ml)洗涤滤饼，抽干得湿品，于45℃烘干，即得化合物1312.47g，收率88.6％。产品的色谱图如图4所示，其色谱纯度为99.72％，所有杂质＜0.1％，总杂0.28％。
[0065]
对比例1
[0066]
参考文献：yamazaki y,araki t,koura m,et al.process for production ofoptically active ppar-activating compound and intermediate ofthe same.u.s.patent 7,790,903[p].
[0067]
参考内容：先尝试甲基叔丁醚直接重结晶粗品；然后尝试先柱层析，接着甲基叔丁醚重结晶。
[0068]
向1/10的反应液(74ml)加入水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯(30ml)萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，旋蒸除去溶剂得中间体(化合物13)粗品。中间体(化合物13)粗品(13.20g)加mtbe(50ml)搅拌至溶清，降至25-30℃，搅拌24h，未能析出固体；继续降温至0-5℃，搅拌12h，未能析出固体，继续降温至-5～-10℃，搅拌12h，析出油状物，析晶失败，不检测。
[0069]
浓缩样品，以硅胶柱纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5：1～15：1，浓缩获得的馏分得油状物10.84g。向油状物中加入甲基叔丁醚(30.90ml)，室温搅拌析出固体，抽滤，抽至无液体滴落，滤饼在30～40℃下减压干燥至恒重，得9.53g，收率67.68％。产品的色谱图见图5，其色谱纯度为98.38％，最大单杂0.15％，总杂0.62％。
[0070]
对比例2
[0071]
参考文献：timmanagouda,karabasanagouda；mohanakrishna,jeyakumar；manickam,chandirasekar；yeshaiah,sudarsanam；adaikkalasamy,devaraj；kumar,ray uttam；swaminathan,srinivasan.india,in202041005093 a[p].
[0072]
参考内容：四氢呋喃-正庚烷重结晶精制粗品。
[0073]
向1/10的反应液(74ml)加入水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)，搅拌5min，静置分液得有
机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯(30ml)萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，加入盐酸(10ml)、水(90ml)，搅拌5min，分液，旋蒸除去溶剂得中间体(化合物13)油状物粗品。加入四氢呋喃(10ml)，然后在25℃缓慢加入庚烷(100ml)。然后在25℃下搅拌12小时，析出油状物，未能获得固体。
[0074]
对比例3
[0075]
向1/10的反应液(74ml)加入水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯(30ml)萃取，静置分液得有机相；旋蒸除去溶剂得中间体(化合物13)油状物粗品。加入甲基叔丁醚(30ml)、正庚烷(30ml)，搅拌至容清，然后降温至5-10℃，搅拌2-3h。降温至-5～-10℃，搅拌2-3h，抽滤，滤饼以正庚烷(20ml)淋洗，抽至无液体滴落，滤饼在30～40℃下减压干燥至恒重，得9.23g，收率65.6％。产品的色谱图见图6所示，其色谱纯度为98.01％，其中最大单杂1.13％，总杂1.99％。
[0076]
由上述对比例可知，文献提到的方法无法有效实现3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(中间体13)的有效精制。而本发明中的精制工艺则对各杂质有显著的去处效果，操作简单，收率较高，可确保产品符合预期的质量要求。
[0077]
以上实施方式仅用于说明本发明，而非对本发明的限制。尽管参照实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行各种组合、修改或者等同替换，都不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

技术特征：
1.一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的纯化方法，包括以下步骤：1)将含有3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的反应液控制在合适温度，加入酸，搅拌；2)向步骤1)的溶液中加入水，有机溶剂，搅拌，静置分液得有机相；水相重新以有机溶剂萃取，静置分液得有机相，合并两批有机相；3)向步骤2)中的有机相中滴加酸或酸的溶液，搅拌，过滤；4)以有机溶剂洗涤滤饼，抽干得湿品，烘干，即得3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中反应液控制在20-70℃，优选为40-50℃。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中的酸选自有机酸、无机酸、酸性盐的水溶液、或在水或醇中生成酸性物质的试剂；其中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；酸性盐选自硫酸氢钾、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠；在水或醇中生成酸性物质的试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷；优选地，所述步骤1)中的酸选自为盐酸、甲酸或三氟乙酸；优选地，所述步骤1)中所用酸的当量为0.8-2.0eq，优选为1.5eq。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中搅拌时间为0.5-24h，优选为1-2h。5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁酮、甲苯、苯或甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤3)中所用的酸选自有机酸、无机酸、酸性盐的水溶液、或在水或醇中生成酸性物质的试剂；其中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；酸性盐选自硫酸氢钾、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠；在水或醇中生成酸性物质的试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷；优选地，所述步骤3)中所用的酸选自盐酸、浓硫酸或三氟乙酸；优选地，所述步骤3)中所用的酸的当量为1.0-3.0eq，其中优选2.0eq。7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤3)中搅拌时间为0.5-24h，优选为2-10h。8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤4)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁酮、甲苯、苯或甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤4)中的烘干温度为40-50℃，优选为45℃。10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应液控温40-50℃，加入盐酸(1.5eq)，保温搅拌1-2h；加入水、乙酸乙酯，搅拌5min，静置分液得有机相；水相放回分液漏斗，以乙酸乙酯萃取，静置分液得有机相；合并两批有机相，开启搅拌，滴加盐酸(2.0eq)，搅拌2h，过滤，以乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干得湿品，于45℃烘干，即得。

技术总结
本发明提供一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)的纯化方法，制备的佩玛贝特纯度高，杂质含量低，且收率较高。本发明中的操作简单易行、抗逆性强。对萃取液中的大极性溶剂存在较好的耐受性，正常操作下无需关注大极性溶剂残留的影响，无需严格控制试剂或溶剂的滴加速率、降温速率以及搅拌时间，大大降低了生产难度。大大降低了生产难度。大大降低了生产难度。


技术研发人员：管童伟 张恒源 左飞翔 杨秉正 雷凯 朱春莉
受保护的技术使用者：南京康川济医药科技有限公司
技术研发日：2023.03.27
技术公布日：2023/7/25