一种环戊烯酮衍生物的制备方法

：
1.本发明属于有机合成化学技术领域。本发明涉及一种环戊烯酮衍生物的新制备方法。


背景技术：

2.环戊烯酮是合成药物和合成香料的重要中间体，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，在医药、农药、食品、化工等领域有着广泛的应用。因此，环戊烯酮吸引了众多有机化学和药物学家的关注，简洁、高效、条件温和的合成环戊烯酮的方法，仍将具有广阔的应用前景。
3.目前合成环戊烯酮最重要和最适用的两种方法:nazarov环合反应和pauson-khand反应。但是它们有着不足之处，比如，有毒co的使用，底物受限，反应条件苛刻等。因此，发展和研究环境友好，高效，廉价合成环戊烯酮的方法，仍然是目前有机工作者面临的难题。
4.在1971年，pauson和khand等人研究发现，一分子烯，一分子炔和一分子co在钴的催化下发生[2+2+1]环加成，实现了环戊烯酮的合成(chem soc rev,2004,33,32-42.)。2013年，王芒题组报道了α-烯酰基二硫缩烯酮还原heck反应(chem.commun.,2013,49,2201)，此方法在贵重金属钯催化下，α-烯酰基二硫缩烯酮分子内进行还原性heck反应最终得到目标产品。但是它们有着不足之处，比如，有毒co的使用，贵重金属钯的使用，底物受限，反应条件苛刻等。因此，发展和研究环境友好，高效，廉价合成环戊烯酮的方法，仍然是目前有机工作者面临的难题。


技术实现要素：

[0005]
本发明目的针对环戊烯酮合成中存在使用有毒co，底物受限，反应条件苛刻等问题，提供了一种新的制备环戊烯酮衍生物方法。该方法使用铜催化剂，以α-烯酰基二硫缩烯酮为底物，在三苯基膦，溴二氟乙酸钾的作用下，进行分子内环化合成环戊烯酮衍生物。本发明不使用贵重金属，使用价廉易得铜催化剂，合成方法简单、反应条件温和、产率高、环境友好。从底物角度看，α-烯酰基二硫缩烯酮，是一类多官能团、廉价、易得的有机合成子。从产品角度看，官能团宽泛，为下游合成对医药、农业、能源等领域有用的化合物提供了基础和可能。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
一种环戊烯酮衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0008]
将α-烯酰基二硫缩烯酮和三苯基膦、铜催化剂、溴二氟乙酸钾和溶剂加入到反应容器中，在氮气氛围100-130℃下反应10-12h，反应结束后经过萃取、干燥、硅胶柱层析，最终得到环戊烯酮衍生物；
[0009]
其中，每1mmol的α-烯酰基二硫缩烯酮类化合物加入0.1-1.2mmol三苯基膦、0.1-1.2mmol铜催化剂、0.2-1.4mmol溴二氟乙酸钾，4-13ml溶剂。
[0010]
优选为1mmolα-烯酰基二硫缩烯酮加1.0mmol三苯基膦、1.0mmol铜催化剂、1.1mmol溴二氟乙酸钾。
[0011]
所述的α-烯酰基二硫缩烯酮的结构式如下：
[0012][0013]
其中，所述r为：甲基，乙基，苄基，取代或未取代的c1～10烷基、取代或未取代的c3-c10的环烷基；所述r1为：芳基或杂芳基，选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的c1～10烷基、取代或未取代的c3-c10的环烷基、取代或未取代的c3-c8的杂环基，芳基或脂肪基时；所述r2为：芳基，杂芳基，取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c3-c6的环烷基、取代或未取代的c3-c8的杂环基、取代或未取代的芳基；
[0014]
r优选为乙基，r1优选为4-氯苯基，r2优选为苯基。
[0015]
所述的铜催化剂优选为cucl、cubr或cu(oac)2。
[0016]
所述的溶剂优选为二氧六环，二氯乙烷或乙腈。
[0017]
优选铜催化剂为cubr,所述溶剂为二氧六环，反应氛围为氮气氛围。
[0018]
优选温度为120℃，反应时间为12h。
[0019]
得到的环戊烯酮衍生物的结构通式如下：
[0020][0021]
本发明的有益效果为：
[0022]
以容易制备的α-烯酰基二硫缩烯酮为底物，将溴化亚铜，三苯基膦，溴二氟乙酸钾加入到反应容器中，二氧六环作为反应溶剂。在100-130℃，氮气氛围下，反应10-12h，反应结束后经过萃取、干燥、柱层析分离，最终得到环戊烯酮衍生物。该合成方法简单、反应条件温和、产率最高为81％。本方法解决了使用有毒co，底物受限，反应条件苛刻等问题，建立起一种以易得的α-烯酰基二硫缩烯酮为原料出发，通过铜催化得到目标结构，该方法简单高效，底物适应性好，操作简单，催化剂廉价易得，反应条件温和。综上所述，以α-烯酰基二硫缩烯酮为原料，合成一系列多取代的环戊烯酮衍生物。可以应用在农药、医药、超分子、遗传和光物理材料中，尤其在药物合成和药物发现等领域上都占有非常重要的地位。
附图说明
[0023]
图1为实施例1中得到的核磁共振氢谱；
[0024]
图2为实施例1中得到的核磁共振碳谱；
[0025]
图3为实施例2中得到的核磁共振氢谱；
[0026]
图4为实施例2中得到的核磁共振碳谱；
具体实施方式：
[0027]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0028]
本发明所用起始原料α-烯酰基二硫缩烯酮的化学式为：
[0029]
该物质为公知物质。制备方法如下所示；
[0030][0031]
化学反应式如下：
[0032][0033]
实施例1
[0034]
杂环化合物2a的制备
[0035][0036]
其中，set和ets指乙硫基；
[0037]
在氮气条件下，将(e)-1,1-二(乙硫基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-苯基戊-1,4-二烯-3-酮1a(192mg，0.5mmol)、溴化亚铜(717mg，0.5mmol)、三苯基膦(131mg，0.5mmol)、溴二氟乙酸钾(0.117mg,0.55mmol)混合后，加入4ml的二氧六环作为反应溶剂，在120℃下反应12h，经过抽滤、饱和氯化钠溶液萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色固体4 3-(乙硫基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基环戊-2-烯-1-酮2a(141.32mg，收率为78％)。(其中，r为乙基，r1为4-甲氧基苯基，r2为苯基)
[0038]
数据解析：
[0039]
如图1和图2所示，light yellow solid.mp 159-160℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.08(t,j＝7.2hz,3h),2.39-2.52(m,2h),2.74-2.85(m,1h),3.12(dd,j＝18.4,7.6hz 1h)3.83(s,3h),4.33(d,j＝7.2hz,1h),6.97(d,j＝7.6hz,2h),7.27(q,j＝7.8hz,3h),7.36(t,j＝7.0hz,2h),7.50(d,j＝7.6hz,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ201.4,174.4,142.2,136.9,131.5(2c),130.8(2c),130.2,129.4(2c),127.6,126.8(2c),122.2(2c),47.3,
46.2,25.1,14.1.hrms(esi-tof)calcd for c
20h20
nao2s
+
([m+na]
+
)347.1076,found 347.1078.这些数据证明了该方法合成了目标产品。
[0040]
实施例2
[0041]
杂环化合物2b的制备
[0042][0043]
其中，set和ets指乙硫基；
[0044]
在氮气条件下，将(e)-2-(4-溴苯基)-1,1-双(乙硫基)-5-苯基五-1,4-二烯-3-酮1b(199mg，0.5mmol)、溴化亚铜(717mg，0.5mmol)、三苯基膦(131mg，0.5mmol)溴二氟乙酸钾(0.116mg,0.55mmol)混合后，加入4ml的二氧六环作为反应溶剂，在120℃下反应12h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色固体2-(4-溴苯基)-3-(乙硫基)-4-苯基环戊-2-烯-1-酮2b(137.64mg，收率为74％)。
[0045]
数据解析：
[0046]
如图3和图4所示，light yellow solid.mp 159-160℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.07(t,j＝7.4hz,3h),2.41-2.53(m,2h),2.74-2.85(m,1h),3.13(dd,j＝18.4,7.6hz 1h),4.35(d,j＝7.6hz,1h),7.24(d,j＝7.2hz,2h),7.30(t,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝6.4hz,2h),7.45(t,j＝7.2hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ201.4,174.4,142.2,136.9,131.5(2c),130.8(2c),130.2,129.4(2c),127.6,126.8(2c),122.2,47.3,46.2,25.1,14.1.hrms(esi-tof)calcd for c
19h17
brnaos
+
([m+na]
+
)395.0076,found 395.0074.
[0047]
(其中，r为乙基，r1为4-溴苯基，r2为苯基)
[0048]
实施例3
[0049][0050]
其中，set和ets指乙硫基；
[0051]
在氮气条件下，将(e)-2-(4-氯苯基)-1,1-二(乙硫基)-5-(4-甲氧基苯基)五-1,4-二烯-3-酮1c(209mg，0.5mmol)、溴化亚铜(717mg，0.5mmol)、三苯基膦(131mg，0.5mmol)溴二氟乙酸钾(0.116mg,0.55mmol)混合后，加入4ml的二氧六环作为反应溶剂，在120℃下反应12h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色固体2-(4-氯苯基)-3-(乙硫基)-4-(4-甲氧基苯基)环戊-2-烯-1-酮2c(145mg，收率为81％)。
[0052]
light yellow solid.mp 158-159℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.09(t,j＝7.6hz,3h),2.38-[0053]
2.59(m,2h),2.76-2.84(m,1h),3.11(dd,j＝18.4,7.6hz 1h),3.81(s,3h),4.34(d,j＝4.0hz,1h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),7.40(d,j＝12.0hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ201.7,174.7,158.9,136.7,133.9,133.8,130.5(2c),129.7,128.5(2c),127.9(2c),114.7(2c),55.3,46.5,46,3,25,1,14,2.hrms(esi-tof)calcd for c
20h19
clo2s
+
([m+na]
+
)358.0794,found 358.0796.
[0054]
(其中，r为乙基，r1为4-氯苯基，r2为4-甲氧基苯基)
[0055]
实施例4
[0056][0057]
其中，set和ets指乙硫基；
[0058]
在氮气条件下，将(e)-2,5-双(4-氯苯基)-1,1-双(乙硫基)五-1,4-二烯-3-酮1d(210mg，0.5mmol)、溴化亚铜(717mg，0.5mmol)、三苯基膦(131mg，0.5mmol)溴二氟乙酸钾(0.116mg,0.55mmol)混合后，加入4ml的二氧六环作为反应溶剂，在120℃下反应12h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色固体2,4-二(4-氯苯基)-3-(乙硫基)环戊-2-烯-1-酮2d(135mg，收率为75％)。
[0059]
yellow solid.mp 97-98℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.09(t,j＝7.5hz,3h),2.42(d,j
[0060]
＝18.5hz,1h),2.46-2.50(m,1h),2.75-2.80(m,1h),3.11(dd,j＝7.5,18.5hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,1h),7.19(d,j＝8.5hz,2h),7.35(d,j＝8.5hz,2h),7.41(d,j＝8.5hz,2h),7.50(d,j＝8.5hz,2h).13c nmr(100mhz,cdcl3)δ201.1,173.7,140.4,137.0,133.9,133.2,130.4(2c),129.5,129.4(2c),128.4(2c),128.1(2c),46.4,45.8,25.1,14.0.hrms(esi-tof)calcd for c
19h17
cl2os
+
([m+h]+)363.0372,found 363.0378.
[0061]
(其中，r为乙基，r1为4-氯苯基，r2为4-氯苯基)
[0062]
本发明未尽事宜为公知技术。

技术特征：
1.一种环戊烯酮衍生物的制备方法，其特征为该方法包括以下步骤：将α-烯酰基二硫缩烯酮和三苯基膦、铜催化剂、溴二氟乙酸钾和溶剂加入到反应容器中，在氮气氛围100-130℃下反应10-12h，反应结束后经过萃取、干燥、硅胶柱层析，最终得到环戊烯酮衍生物；其中，每1mmol的α-烯酰基二硫缩烯酮加入0.1-1.2mmol三苯基膦、0.1-1.2mmol铜催化剂、0.2-1.4mmol溴二氟乙酸钾，4-13ml溶剂。2.如权利要求1所述的环戊烯酮衍生物的制备方法，其特征为所述的α-烯酰基二硫缩烯酮的结构式如下：其中，所述r为：甲基，乙基，苄基，取代或未取代的c1～10烷基、取代或未取代的c3-c10的环烷基；所述r1为：芳基或杂芳基，选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的c1～10烷基、取代或未取代的c3-c10的环烷基、取代或未取代的c3-c8的杂环基，芳基或脂肪基时；所述r2为：芳基，杂芳基，取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c3-c6的环烷基、取代或未取代的c3-c8的杂环基、取代或未取代的芳基。3.如权利要求1所述的环戊烯酮衍生物的制备方法，其特征为所述的铜催化剂优选为cucl、cubr或cu(oac)2；所述的溶剂优选为二氧六环，二氯乙烷或乙腈。4.如权利要求1所述的环戊烯酮衍生物的制备方法，其特征为优选铜催化剂为cubr,所述溶剂为二氧六环，反应氛围为氮气氛围；每1mmolα-烯酰基二硫缩烯酮加1.0mmol三苯基膦、1.0mmol铜催化剂、1.1mmol溴二氟乙酸钾；优选温度为120℃，反应时间为12h。5.如权利要求2所述的环戊烯酮衍生物的制备方法，其特征为r优选为乙基，r1优选为4-氯苯基，r2优选为苯基。

技术总结
本发明为一种环戊烯酮衍生物的制备方法。该方法包括以下步骤：将底物α-烯酰基二硫缩烯酮和三苯基膦、溴化亚铜，溴二氟乙酸钾加入到反应容器中，二氧六环作为反应溶剂，在氮气氛围100-130℃下反应10-12h，反应结束后经过萃取、干燥、硅胶柱层析，最终得到环戊烯酮衍生物。本发明不使用贵重金属，使用价廉易得铜催化剂，合成方法简单、反应条件温和、产率高、环境友好。境友好。境友好。


技术研发人员：宋晓宁 陈冲 翟倩倩
受保护的技术使用者：河北工业大学
技术研发日：2023.03.22
技术公布日：2023/7/25