一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法与流程

1.本发明提供一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，属于药物合成技术领域。


背景技术：

2.泰拉霉素，是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，又称土拉霉素，是由美国辉瑞公司开发，商品名为瑞可新，2004年该药在美国和欧盟上市，我国于2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。泰拉霉素的分子式为c
41h79
n3o
12
，相对分子质量为806.08。
3.泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病，具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。在我国，大环内酯类药物现行使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，虽然这2种药物在生产中都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的耐药性，导致用量不断增大，但治疗效果却在逐步降低，而泰拉霉素药效均强于泰乐菌素和替米考星等市场广泛使用的大环内酯类药物。因此，泰拉霉素在畜禽生产中使用前景非常广阔，国内外普遍主要以阿奇霉素a为原料制备泰拉霉素，差异主要体现在制备中间体环氧化物前基团保护方式不同。
4.专利文献cn103073603a以去甲基阿奇霉素为原料，乙酸酐保护2
’‑
位羟基，重铬酸钾氧化4
”‑
位羟基，通过氰化钠加成反应引入氰基，氢化铝锂还原、与正溴丙烷缩合反应制备泰拉霉素。该方法使用了氰化钠，对环境污染严重；采用氢化铝锂作还原试剂，在还原氰基的同时也能还原酯基；并且最后一步使用正溴丙烷，反应很难控制在仲胺阶段，总体来说产物纯化十分困难。
5.美国辉瑞公司用氯甲酸苄酯保护去甲基阿奇霉素2
’‑
位羟基，再对4
”‑
位羟基进行氧化，环氧化，用钯炭加氢脱除苯甲基酰基，最后用正丙胺进行4
”‑
位环氧的亲核加成，制备泰拉霉素。(us6420536，us6472371，cn1793155a，ep1253153)。该合成路线中采用了氯甲酸苄酯保护羟基，钯炭加氢脱除该保护基的方法，此方法中氯甲酸苄酯高毒性，钯炭成本高，而且钯炭加氢危险系数高，不利于工业化生产。
6.专利文献cn102260306a以乙酰基保护去甲基阿奇霉素2
’‑
位羟基和6-位氨基，再对4
”‑
位羟基进行氧化，环氧化，最后用无机碱醇溶液高温下脱除乙酰基，并用正丙胺进行4
”‑
位环氧的亲核加成，制备泰拉霉素。该合成路线中采用了乙酰基保护羟基和氨基，无机碱醇溶液条件下脱除保护基的方法，由于泰拉霉素本身含有一个酯基，在碱性条件下容易开环，副产物较多，收率低，产品不易纯化。
7.专利文献cn102786569a使用碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素a 2
’‑
位羟基和6-位氨基，对4
”‑
位羟基进行氧化，再用三氟乙酸脱保护，同时生成三氟乙酸盐，对4
”‑
位碳基环氧化，最后用正丙胺进行4
”‑
位环氧的亲核加成，制备泰拉霉素。该合成路线中采用了叔丁氧碳基保护羟基和氨基的方法；双保护中间体收率低，而且在环氧化之前就进行脱保护，导致环氧化杂质多，不易纯化，收率低。
8.以上文献涉及去甲基阿奇霉素和阿奇霉素a为原料制备泰拉霉素中间体的方法，
普遍存在原料昂贵、毒性大、不利于绿色环保，易产生副反应、纯化困难，产品杂质偏高、收率低，工艺条件苛刻、危险系数高，不利于工业化生产等缺点；因此，提出一种绿色环保、经济、安全、易于实现、副反应少、纯化简单、产品纯度高、收率高、适用于工业化生产的泰拉霉素中间体的制备方法是十分必要的。


技术实现要素：

9.针对现有技术存在的不足，本发明提供一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法。本发明方法所用原料廉价易得、绿色安全环保、工艺条件易于实现、副反应少，纯化简单，目标产物纯度和收率高，适于工业化生产。
10.本发明的技术方案如下：
11.一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，包括步骤：
12.(1)去甲基阿奇霉素(i)与氧化保护剂三氟乙酸酐反应，将去甲基阿奇霉素2
’‑
位的羟基及6-位的氨基进行保护，得到双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)；
13.(2)双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)经swern氧化，将4
”‑
位羟基氧化为羰基，得到酮化中间体(ⅲ)，即4
”‑
位羰基去甲基阿奇霉素三氟乙酸盐；
14.(3)酮化中间体(ⅲ)经硫叶立德环氧化得到泰拉霉素中间体环氧化物(iv)；
[0015][0016]
根据本发明优选的，步骤(1)中，去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐的反应是在溶
剂a中进行。
[0017]
优选的，所述溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种；溶剂a的质量是去甲基阿奇霉素(i)质量的5-20倍，优选为10倍。
[0018]
优选的，去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐的摩尔比1:1-3，优选为1:2。
[0019]
优选的，去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐反应的温度为-20℃～0℃。反应时间为20-120min。
[0020]
优选的，三氟乙酸酐是以滴加的方式加入含有去甲基阿奇霉素(i)的体系中。
[0021]
优选的，去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐经反应所得反应液不经处理直接进行下一步骤。
[0022]
根据本发明优选的，步骤(2)中，双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)的swern氧化反应是于氧化剂和缚酸剂的作用下进行的。
[0023]
优选的，所述氧化剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯中的一种；二甲基亚砜与去甲基阿奇霉素(i)的摩尔比为7-10:1；
[0024]
优选的，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或三甲胺；去甲基阿奇霉素(i)与缚酸剂的摩尔比为1:5-12。
[0025]
优选的，swern氧化反应温度为-20℃～-80℃。反应时间为10-60min。
[0026]
优选的，缚酸剂是以滴加的方式加入含有双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)和氧化剂的反应体系中。
[0027]
优选的，swern氧化反应所得反应液可不经处理直接进行下一步；或者，swern氧化反应所得反应液经处理后进行下一步骤；
[0028]
进一步优选的，所述处理方法包括步骤：反应液萃取，有机相经酸化、析晶、抽滤、干燥得白色固体酮化中间体(ⅲ)，然后进行下一步骤。
[0029]
根据本发明优选的，步骤(3)中，酮化中间体(ⅲ)经硫叶立德环氧化制备泰拉霉素中间体环氧化物的方法包括步骤：于溶剂b中，活性碱的作用下，三甲基卤化硫经反应得到二甲基亚甲基硫溶液，即硫叶立德溶剂；滴加酮化中间体(ⅲ)，经环氧化反应得到泰拉霉素中间体环氧化物(iv)。
[0030]
优选的，溶剂b为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；进一步优选的，溶剂b为四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；溶剂b的质量是三甲基卤化硫质量的10-20倍。
[0031]
优选的，活性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠；酮化中间体(ⅲ)与活性碱的摩尔比为1:5-16，优选为1:5.5。
[0032]
优选的，三甲基卤化硫为三甲基溴化锍或三甲基碘化硫中的一种；酮化中间体(ⅲ)与三甲基卤化硫的摩尔比为1:2.5-3，优选为1:2.7。
[0033]
优选的，三甲基卤化硫的反应温度为-30℃～-10℃。反应时间为1-6小时。
[0034]
优选的，酮化中间体(ⅲ)是以酮化中间体(ⅲ)溶液的形式滴加至反应体系中；进一步优选的，酮化中间体(ⅲ)溶液所用溶剂为二氯甲烷；二氯甲烷的质量是酮化中间体(ⅲ)质量的2-5倍。
[0035]
优选的，环氧化反应温度为-20℃～-80℃。环氧化反应时间为1-3小时。
[0036]
优选的，环氧化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：将反应液加至饱和氯化
铵水溶液中淬灭反应，分液，有机相减压蒸干，加入丙酮，减压带除溶剂；加入丙酮和水，析出白色固体，抽滤，干燥，得泰拉霉素中间体环氧化物。
[0037]
本发明泰拉霉素中间体环氧化物的制备路线如下：
[0038][0039]
本发明的技术特点及有益效果：
[0040]
1、本发明保护过程使用三氟乙酸酐作为氧化保护剂，通过三氟乙酸酐进行2
’‑
位羟基、6-位氨基双保护，生成三氟乙酸酯和三氟乙酰胺，三氟乙酸酯极易脱保护，三氟乙酰胺在碱性条件下易脱保护。双保护后不提纯，直接进行swern氧化，工艺连续，简单可靠，收率高。swern氧化工艺伴随三氟乙酸酯脱除，环氧化过程中伴随三氟乙酰胺的脱除，省去了脱保护步骤，方法简便，利于减少副反应、提高目标产物的收率和纯度。
[0041]
2、本发明所用氧化保护剂三氟乙酸酐与高毒性氯甲酸苄酯方法相比，低毒、安全、收率高，不需要价格高昂的钯炭还原，反应条件温和、安全。乙酸酐形成保护后，不易脱除，工艺冗长；与乙酸酐方法相比，本发明方法简单、副产物少、易于纯化、收率和纯度高。与碳酸二叔丁酯方法相比，本发明方法产品纯度和收率高、杂质少，步骤简单。
[0042]
3、本发明去甲基阿奇霉素(i)与氧化保护剂反应所得双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)可不经分离，直接进行下一步骤；双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)的swern氧化所得酮化中间体(ⅲ)，可不经提纯，直接进行下一步骤；反应连续，大大提高了生产效率，产品收率高，质量好，所涉及的有机溶剂可回收利用，无废水、废渣产生，是一种绿色环保的生产方法。
[0043]
4、本发明方法作为一个整体，所用原料廉价易得、安全、毒性低，工艺条件易于实现、操作安全简便，副反应少，目标产物纯度和收率高，适于工业化生产。
附图说明
[0044]
图1是实施例1制备的泰拉霉素中间体环氧化物的hplc图谱。
[0045]
图2是实施例2制备的泰拉霉素中间体环氧化物的hplc图谱。
[0046]
图3是实施例3制备的泰拉霉素中间体环氧化物的hplc图谱。
[0047]
图4是制备的泰拉霉素的hplc图谱。
具体实施方式
[0048]
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
[0049]
同时，实施例中所用原料、试剂均可市购获得或按现有方法得到；所用方法如无特殊说明，均为现有常规方法。
[0050]
实施例1
[0051]
一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，包括步骤：
[0052]
(1)在500ml四口瓶中加入25.0g(0.035mol)去甲基阿奇霉素，加入二氯甲烷250g搅拌溶解，降温，于-10℃滴加三氟乙酸酐15.0g(0.071mol)，反应25min，反应完全，得到双保护的去甲基阿奇霉素溶液。
[0053]
(2)将双保护的去甲基阿奇霉素溶液进行降温，将二甲基亚砜25.0g(0.32mol)滴入溶液中，保持温度-70℃，搅拌30min，随后滴加三氟乙酸酐15.0g(0.071mol)，维持-60℃，再滴加三乙胺25.0g(0.25mol)，滴毕，待反应30min后萃取，酸化，析晶，抽滤，干燥，得白色固体酮化物20.0g，产率80％。
[0054]
(3)在500ml四口瓶中加入三甲基溴化硫10.0g(0.064mol)，四氢呋喃150.0g，搅拌溶解，降温冷却至-15℃，加入叔丁醇钾15.0g(0.13mol)，维持-20℃反应5h，制得硫叶立德试剂，冷却至-80℃，逐渐滴加含中间体酮化物20.0g(0.024mol)的二氯甲烷溶液(质量浓度为30％)，hpcl检测3h反应完全。将反应液转入饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相减压蒸干，加入丙酮，减压带除二氯甲烷，再加入丙酮80g，滴加水200g，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色粉末状固体16.0g，即制得泰拉霉素中间体环氧化物，产率80％。
[0055]
以去甲基阿奇霉素为起始原料，用三氟乙酸酐作保护基，活性碱为三乙胺，最后得到泰拉霉素中间体环氧化物，总收率64％，纯度92.01％(图1)。hplc检测方法(泰拉霉素中控检测方法):流动相为磷酸氢二钾(11.32g/l)-乙腈(体积比55：45)，波长205nm，流速1.5ml/min，柱温25℃，色谱柱inertsil ods-3,4.6mmx250mm,5μm，进样体积10μl，稀释剂乙腈，保留时间：13.425min。
[0056]
实施例2
[0057]
一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，包括步骤：
[0058]
(1)在500ml四口瓶中加入30.0(0.042mol)去甲基阿奇霉素，加入二氯甲烷300g搅拌溶解，降温，于-15℃滴加三氟乙酸酐15.0g(0.071mol)，滴毕，反应2小时，反应完全，得到双保护的去甲基阿奇霉素溶液。
[0059]
(2)将双保护的去甲基阿奇霉素溶液进行降温，将二甲基亚砜25.0g(0.32mol)滴入溶液中，保持温度-70℃，搅拌30min，随后滴加三氟乙酸酐15.0g(0.071mol)，维持-60℃，再滴加三甲胺28.0g(0.47mol)，滴毕，待反应30min后萃取，酸化，析晶，抽滤，干燥，得白色固体酮化物18.75g，产率75％。
[0060]
(3)在500ml四口瓶中加入三甲基溴化硫10.0g(0.064mol)，四氢呋喃150.0g，搅拌溶解，降温冷却至-15℃，加入叔丁醇钠18.0g(0.19mol)，维持-20℃反应5h，制得硫叶立德试剂，冷却至-80℃，逐渐滴加含中间体酮化物20.0g(0.024mol)的二氯甲烷溶液(质量浓度为30％)，hpcl检测3h反应完全。将反应液转入饱和氯化铵水溶液淬灭，分液，有机相减压蒸干，加入丙酮，减压带除二氯甲烷，再加入丙酮80g，滴加水200g，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色粉末状固体13.13g，即制得泰拉霉素中间体环氧化物，产率70％。
[0061]
以去甲基阿奇霉素为起始原料，用三氟乙酸酐作保护基，敷酸剂为三甲胺，最后得到泰拉霉素中间体环氧化物，总收率52.5％，纯度89.63％(见图2)。hplc检测方法(泰拉霉素中控检测方法):流动相为磷酸氢二钾(11.32g/l)-乙腈(体积比55：45)，波长205nm，流速1.5ml/min，柱温25℃，色谱柱inertsil ods-3,4.6mmx250mm；5μm，进样体积10μl，稀释剂乙腈，保留时间13.445min。
[0062]
实施例3
[0063]
一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，包括步骤：
[0064]
(1)在500ml四口瓶中加入25.0g(0.035mol)去甲基阿奇霉素，加入二氯甲烷250g搅拌溶解，降温，于-15℃，滴加三氟乙酸酐15.0g(0.071mol)，滴毕，反应2小时，反应完全，得到双保护的去甲基阿奇霉素溶液。
[0065]
(2)将双保护的去甲基阿奇霉素溶液进行降温，将二甲基亚砜25.0g(0.32mol)滴入溶液中，保持温度-70℃，搅拌30min，随后滴加三氟乙酸酐15.0g(0.071mol)，维持-60℃，再滴加二异丙基乙胺25.0g(0.19mol)，滴毕，待反应30min后萃取，酸化，析晶，抽滤，干燥，得白色固体酮化物18.0g，产率72％。
[0066]
(3)在500ml四口瓶中加入三甲基溴化硫10.0g(0.064mol)，四氢呋喃150.0g，搅拌溶解，降温冷却至-15℃，加入甲醇钠20.0g(0.37mol)，维持-20℃反应5h，制得硫叶立德试剂，冷却至-80℃，逐渐滴加含中间体酮化物20.0g(0.024mol)的二氯甲烷溶液(质量浓度为30％)，hpcl检测3h反应完全。将反应液转入饱和氯化铵水溶液淬灭，分液，有机相减压蒸干，加入丙酮，减压带除二氯甲烷，再加入丙酮80g，滴加水200g，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色粉末状固体12.24g，即制得泰拉霉素中间体环氧化物，产率68％。
[0067]
以去甲基阿奇霉素为起始原料，用三氟乙酸酐作保护基，敷酸剂为二异丙基乙胺，最后得到泰拉霉素中间体环氧化物，总收率48.96％，纯度91.59％(图3)。hplc检测方法(泰拉霉素中控检测方法2)：流动相为磷酸二氢钾(0.05mol/l ph7.0)-乙腈-甲醇(体积比为30：25：45)，波长205nm，流速2.0ml/min，柱温35℃，色谱柱为inertsil ods-3,4.6mmx250mm，5μm(005)，进样体积10μl,稀释剂乙腈，保留时间18.151min。
[0068]
对比例1
[0069]
一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，包括步骤：
[0070]
(1)500ml的四口瓶中加入30g阿奇霉素a，180ml四氢呋喃，2.4g 4-二甲基氨基吡啶，控温-5-5度，向其中缓慢滴加22.2g二碳酸二叔丁酯，滴毕，搅拌半小时后，升温至回流，继续反应10h，反应完毕，水洗涤，有机相干燥，浓缩，用正己烷析晶，得到双保护产物。
[0071]
(2)500ml的四口瓶中加入56.8g二甲基亚砜，170ml二氯甲烷，滴加18.4g三氟乙酸酐，保温控温-65度，搅拌1小时，滴加(1)中产物34g的102ml二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应1小时，加入22.0g三乙胺，搅拌0.5小时，反应完毕，向体系中加入水，分层。有机相水洗、干
燥，浓缩加入18.6g三氟乙酸，搅拌5小时，加入270ml异丙醇，浓缩至固体析晶，得到酮化物产物。
[0072]
(3)500ml的四口瓶中加入11.2g叔丁醇钾，90ml四氢呋喃，冷却至-10
‑‑
15度，分批加入13.8g三甲基锍溴化物，保温反应1-1.5小时后，冷却至-70度；
[0073]
(4)向30g(2)产物的90ml二氯甲烷溶液中加入9.4g碳酸钾的90ml水溶液中，搅拌半小时，分液，萃取，干燥，浓缩，滴加到步骤(3)所得的溶液中，保温搅拌2小时，加入8.4g氯化胺的45ml水溶液中，静止分层，萃取，浓缩，加入乙醇旋蒸，浓缩至120ml，得到含有环氧化物的乙醇溶液。
[0074]
以阿奇霉素a为起始原料，用二碳酸二叔丁酯作保护基，敷酸剂为三乙胺，最后得到泰拉霉素中间体环氧化物，总收率46％，纯度92％。
[0075]
实施例与使用二碳酸二叔丁酯作保护基的对比例相比，收率高，双保护不析出固体，避免了在环氧化之前就进行脱保护，环氧化杂质多，不易纯化，产物收率和纯度低等问题，克服了现有工艺中保护基难脱除、工艺复杂、收率低、能耗高和废水难处理等弊端，克服了现有工艺中催化剂价格高、稳定性差，不利于回收套用等弊端。本发明方法合成的泰拉霉素环氧化物中间体收率和纯度高，纯度可达92％以上，大大降低了后续合成泰拉霉素设备成本、原料成本。
[0076]
利用本发明方法所得环氧化物按现有方法制备泰拉霉素，即与正丙胺进行亲核加成得到泰拉霉素磷酸盐，进一步碱中和制备泰拉霉素，所得泰拉霉素与辉瑞产品瑞可欣的泰拉霉素标准品进行比对，其碳谱、氢谱、红外、液相出峰时间一致，hplc谱图显示纯度可达98％(图4)。hplc检测方法(泰拉霉素中控检测方法2)：流动相为磷酸二氢钾(0.05mol/lph7.0)-乙腈-甲醇(体积比30：25：45)，波长205nm，流速2.0ml/min，柱温35℃，色谱柱为inertsil ods-3,4.6mmx250mm，5μm(005)，进样体积10μl，稀释剂乙腈，保留时间17.784min，证明这种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法是可行的。

技术特征：
1.一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，包括步骤：(1)去甲基阿奇霉素(i)与氧化保护剂三氟乙酸酐反应，将去甲基阿奇霉素2
’‑
位的羟基及6-位的氨基进行保护，得到双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)；(2)双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)经swern氧化，将4
”‑
位羟基氧化为羰基，得到酮化中间体(ⅲ)，即4
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位羰基去甲基阿奇霉素三氟乙酸盐；(3)酮化中间体(ⅲ)经硫叶立德环氧化得到泰拉霉素中间体环氧化物(iv)；2.根据权利要求1所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐的反应是在溶剂a中进行。3.根据权利要求2所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：i、所述溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种；溶剂a的质量是去甲基阿奇霉素(i)质量的5-20倍，优选为10倍；ii、去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐的摩尔比1:1-3，优选为1:2；iii、去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐反应的温度为-20℃～0℃；iv、三氟乙酸酐是以滴加的方式加入含有去甲基阿奇霉素(i)的体系中。4.根据权利要求2所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，去甲基阿奇霉素(i)与三氟乙酸酐经反应所得反应液不经处理直接进行下一步骤。
5.根据权利要求1所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)的swern氧化反应是于氧化剂和缚酸剂的作用下进行的。6.根据权利要求5所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：i、所述氧化剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯中的一种；二甲基亚砜与去甲基阿奇霉素(i)的摩尔比为7-10:1；ii、所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或三甲胺；去甲基阿奇霉素(i)与缚酸剂的摩尔比为1:5-12；iii、swern氧化反应温度为-20℃～-80℃；iv、缚酸剂是以滴加的方式加入含有双保护的去甲基阿奇霉素(ⅱ)和氧化剂的反应体系中。7.根据权利要求5所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，swern氧化反应所得反应液可不经处理直接进行下一步；或者，swern氧化反应所得反应液经处理后进行下一步骤；优选的，所述处理方法包括步骤：反应液萃取，有机相经酸化、析晶、抽滤、干燥得白色固体酮化中间体(ⅲ)，然后进行下一步骤。8.根据权利要求1所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，酮化中间体(ⅲ)经硫叶立德环氧化制备泰拉霉素中间体环氧化物的方法包括步骤：于溶剂b中，活性碱的作用下，三甲基卤化硫经反应得到二甲基亚甲基硫溶液，即硫叶立德溶剂；滴加酮化中间体(ⅲ)，经环氧化反应得到泰拉霉素中间体环氧化物(iv)。9.根据权利要求8所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：i、溶剂b为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；优选的，溶剂b为四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；溶剂b的质量是三甲基卤化硫质量的10-20倍；ii、活性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠；酮化中间体(ⅲ)与活性碱的摩尔比为1:5-16，优选为1:5.5；iii、三甲基卤化硫为三甲基溴化锍或三甲基碘化硫中的一种；酮化中间体(ⅲ)与三甲基卤化硫的摩尔比为1:2.5-3，优选为1:2.7；iv、三甲基卤化硫的反应温度为-30℃～-10℃。10.根据权利要求8所述泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：i、酮化中间体(ⅲ)是以酮化中间体(ⅲ)溶液的形式滴加至反应体系中；优选的，酮化中间体(ⅲ)溶液所用溶剂为二氯甲烷；二氯甲烷的质量是酮化中间体(ⅲ)质量的2-5倍；ii、环氧化反应温度为-20℃～-80℃；iii、环氧化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：将反应液加至饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，分液，有机相减压蒸干，加入丙酮，减压带除溶剂；加入丙酮和水，析出白色固体，抽滤，干燥，得泰拉霉素中间体环氧化物。

技术总结
本发明提供一种泰拉霉素中间体环氧化物的制备方法。本发明方法包括步骤：去甲基阿奇霉素与氧化保护剂三氟乙酸酐反应，将去甲基阿奇霉素2


技术研发人员：聂媛媛 战余铭 周立山 王成威 于璐坤
受保护的技术使用者：新发药业有限公司
技术研发日：2023.03.14
技术公布日：2023/7/25