一种达格列净粒度及粒度分布的测试方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种达格列净粒径及粒径分布的测试方法。


背景技术：

2.达格列净(dapagliflozin，商品名forxiga"m)是一种口服降糖药物，其适应症为在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。
3.达格列净的结构式如下：
[0004][0005]
片剂作为口服剂型方便患者使用，达格列净片是该药物临床使用最多的剂型。而原料药的粒径是影响片剂的质量和溶出的关键因素，有必要对原料药的粒径进行控制，而控制过程需要有效的测试方法。
[0006]
原料药相关的粒度测试方法主要有显微镜法、筛分法、空气喷筛法、激光衍射法，其中显微镜法适合限度检查，采样量少，对粒度整体分布难量化计算，筛分法适合粒径较大样品，无法分析粒径较细颗粒，空气喷筛法对粒径小易产生静电的样品分析困难，目前原料药粒度测试方法应用最广泛的是激光衍射法，激光衍射法又分为干法激光衍射法和湿法激光衍射法，干法激光衍射法较湿法测试更简单，测试效率更高，成本也更低。
[0007]
达格列净原料药溶于水，固体粉末具有一定的粘附性与团聚度，干法激光衍射法对于达格列净这种难以均匀分散于空气中的粉末是不适宜的，实际操作时达格列净原料药粉末易粘附在激光粒度仪的管路上，重现性差，无法获得准确数据。而达格列净原料药溶于水和部分溶于酯类，故选择油类作为分散剂，但测试过程中发现，达格列净原料药在单一成分的分散剂中容易出现沉降及团聚现象，并不适用于做为达格列净分散剂及样品悬浮液的制备。


技术实现要素：

[0008]
本发明的第一个目的是提供一种在粒度测试条件下能够稳定的达格列净分散悬浮液，由达格列净和作为分散剂的isopar g和液体石蜡组成。
[0009]
作为本发明优选的实施方式，所述的达格列净的粒径范围为0.2μm～200μm。
[0010]
作为本发明优选的实施方式，所述悬浮液中达格列净与所述分散剂的质量体积比浓度为0.25～1.0g/100ml。
[0011]
作为本发明优选的实施方式，所述分散剂isopar g和液体石蜡的体积比例为1:1～1:4，优选isopar g和液体石蜡的混合体积比为1:1～1:3。
[0012]
本发明还提供了一种制备上述达格列净的分散悬浮液的方法，包括以下步骤：在
达格列净中先加入isopar g，在超声下搅拌，再加入液体石蜡，继续在超声下搅拌直至溶液搅拌分散均匀。优选所述搅拌速度为2300～2800r/min；优选每次超声下搅拌时间为15s～20s。
[0013]
本发明所述的达格列净达格列净分散悬浮液，用于达格列净粒径和粒度分布的测试。
[0014]
本发明还提供了一种达格列净粒径及粒度分布的测试方法，将待测达格列净样品与作为分散剂的isopar g和液体石蜡混合物混合形成达格列净测试样品混悬液，采用湿法激光衍射法测试。
[0015]
作为本发明优选的测试方法，所述悬浮液中达格列净与分散剂的质量体积比浓度为0.25～ 1.0g/100ml。
[0016]
作为本发明优选的测试方法，所述分散剂isopar g和液体石蜡的体积比为1:1～1:4，优选 isopar g和液体石蜡的混合体积比为1:1～1:3。
[0017]
作为本发明优选的测试方法，所述方法包含以下步骤：
[0018]
步骤1)：用分散剂清洗仪器激光粒度测试仪管路，运行软件测试仪器中分散剂背景；
[0019]
步骤2)：在激光粒度测试仪上设置测试参数，将达格列净测试样品混悬液滴加到样品池中，直至遮光率达到10％～15％；
[0020]
步骤3)：进行样品测试，测试完成后仪器软件计算得到粒度分布测试结果。
[0021]
作为本发明优选的测试方法，步骤1)其中所述用的分散剂为isopar g和液体石蜡混合充分，形成的均一稳定的分散剂，且分散剂比例与达格列净测试样品混悬液中的分散剂比例相同。
[0022]
作为本发明优选的测试方法，步骤2)所述测试参数包括：样品折射率1.70；样品吸光率0.01；分散介质折射率1.46；分析模式通用模式；灵敏度为普通；搅拌速度2300～2800r/min；测量次数3次；测量时间10s；背景时间6～10s。
[0023]
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0024]
本发明提供的达格列净的分散悬浮液，可以防止达格列净在测试条件下发生沉降，具有均一稳定的特性，适用于达格列净的粒径和粒度分布的测试。
[0025]
本发明提供的粒径及粒度分布的测试方法能够克服达格列净固体粉末粘附聚团以及在分散介质中重现性差的问题，测定过程简单方便，实验结果具有良好的重现性和精密度，能够用于达格列净生产、使用过程中的粒度测试，为其产品质量控制提供有效技术手段。
附图说明
[0026]
图1为实施例1粒度及粒度分布图。
[0027]
图2为实施例2粒度及粒度分布图。
[0028]
图3为对比例1粒度及粒度分布图。
[0029]
图4为对比例2粒度及粒度分布图。
具体实施方式
[0030]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白理解，下面结合具体的实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0031]
实验仪器
[0032]
表1实验仪器
[0033]
仪器名称仪器型号仪器厂家马尔文激光粒度仪mastersizer 2000马尔文数控超声波清洗器as3120a天津奥特赛恩斯
[0034]
实施例1
[0035]
表2为实施例1粒度及粒度分布测定方法：
[0036]
表2
[0037][0038]
表3为实施例1粒度和粒度分布测定结果：
[0039]
表3(单位：μm)
[0040] d(0.1)d(0.5)d(0.9)第一次7.14325.733121.208第二次7.52927.463113.865第三次7.90927.742119.561平均值7.52726.979118.211rsd％5.04.03.3
[0041]
实施例1粒度及粒度分布图见图1。
[0042]
实施例2
[0043]
表4为实施例2粒度及粒度分布测定方法：
[0044]
表4
[0045][0046]
表5为实施例2粒度和粒度分布测定结果：
[0047]
表5(单位：μm)
[0048] d(0.1)d(0.5)d(0.9)第一次3.02419.382112.398第二次3.11419.802114.554第三次3.13419.425110.715平均值3.08919.535112.541rsd％1.91.21.7
[0049]
实施例2粒度及粒度分布图见图2。
[0050]
对比例1
[0051]
表6为对比例1粒度及粒度分布测定方法：
[0052]
表6
[0053][0054]
表7对比例1粒度和粒度分布测定结果：
[0055]
表7(单位：μm)
[0056] d(0.1)d(0.5)d(0.9)第一次5.87222.270207.832
第二次5.08618.677108.772第三次4.98421.555122.434平均值5.31420.834146.346rsd％9.19.136.7
[0057]
对比例1粒度及粒度分布图见图3。
[0058]
对比例2
[0059]
表8对比例1粒度及粒度分布测定方法：
[0060]
表8
[0061][0062]
表9对比例2粒度和粒度分布测定结果：
[0063]
表9(单位：μm)
[0064] d(0.1)d(0.5)d(0.9)第一次17.86349.027129.301第二次10.72740.695170.398第三次9.52338.579174.766平均值12.70442.767158.155rsd％35.512.915.9
[0065]
对比例2粒度及粒度分布图见图4。
[0066]
从实施例1～2和对比例1～2的粒度及粒度分布测定结果以及平均粒度及平均粒度分布可以看出，实施例1和实施例2中不同测定次数的d10、d50、d90的数据差异较小，rsd均≤5％。对比例1虽然同样采用了激光散射测定法的湿法进行测定，但是由于分散介质选择不当，d10、d50、d90的rsd值超过5％，测定结果准确性较低。
[0067]
对比例2虽然同样采用了激光散射测定法的湿法进行测定，但是由于分散介质选择不当， d10、d50、d90的rsd值超过5％，测定结果准确性较低。
[0068]
由附图1～4能更直观的看出，实施例1和2三次测定的粒度波动明显小于对比例1和对比例2。
[0069]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种达格列净分散悬浮液，由达格列净和作为分散剂的isopar g和液体石蜡组成。2.根据权利要求1所述的达格列净分散悬浮液，所述悬浮液中达格列净与分散剂的质量体积比浓度为0.25～1.0g/100ml。3.根据权利要求1所述的达格列净分散悬浮液，其特征在于，isopar g和液体石蜡的混合体积比为1:1～1:4，优选isopar g和液体石蜡的混合体积比为1:1～1:3。4.根据权利要求1所述的达格列净分散悬浮液，所述达格列净粒径范围为0.2μm～200μm。5.一种制备权利要求1～4任一项所述的达格列净分散悬浮液的方法，其特征在于包括以下步骤：在达格列净中先加入isopar g，在超声下搅拌，再加入液体石蜡，继续在超声下搅拌直至溶液搅拌分散均匀。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，搅拌速度为2300～2800r/min。7.权利要求1-4任一项所述的达格列净分散悬浮液用于达格列净粒径及粒度分布的测试方法的用途。8.一种达格列净粒径及粒度分布的测试方法，其特征在于将待测达格列净样品与作为分散剂的isopar g和液体石蜡混合物混合形成达格列净的分散混悬液，采用湿法激光衍射法测试。9.根据权利要求7所述的测试方法，所述悬浮液中达格列净与分散剂的质量体积比浓度为0.25～1.0g/100ml；所述isopar g和液体石蜡的混合比为1:1～1:4，优选isopar g和液体石蜡的混合体积比为1:1～1:3。10.根据权利要求8所述的测试方法，所述达格列净粒径范围为0.2μm～200μm。11.根据权利要求8所述的测试方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：步骤1)：用所述分散剂清洗仪器激光粒度测试仪管路，运行软件测试仪器中分散剂背景；步骤2)：在激光粒度测试仪上设置测试参数，将达格列净原料药测试样品混悬液滴加到样品池中，直至遮光率达到10％～15％；步骤3)：进行样品测试，测试完成后仪器软件计算得到粒度分布测试结果。12.根据权利要求11所述的测试方法，其特征在于，步骤2)所述测试参数包括：样品折射率1.70；样品吸光率0.01；分散介质折射率1.46；分析模式通用模式；灵敏度为普通；搅拌速度2300～2800r/min；测量次数3次；测量时间10s；背景时间10s。

技术总结
本发明提供了一种达格列净分散悬浮液，由达格列净和作为分散剂的Isopar G和液体石蜡组成。本发明提供的达格列净的分散悬浮液，可以防止达格列净在测试条件下发生沉降，具有均一稳定的特性。本发明还提供了达格列净的粒径和粒度分布的测试方法，该测试方法的结果具有良好的重现性。良好的重现性。


技术研发人员：付芳芳 郝祥妹 孙志豪 赵周明 郭晓迪 章正赞 徐彪
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：2022.01.15
技术公布日：2023/7/26