预防或治疗新型冠状病毒感染的药物

1.本发明属于药物领域，具体涉及预防或治疗新型冠状病毒感染的药物。


背景技术：

2.引起新型冠状病毒感染(covid-19)的病毒为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)，系七种人类冠状病毒之一，已在全球范围内造成大流行。sars-cov-2通过与宿主细胞膜上的血管紧张素转化酶2(ace2)结合进入细胞，在宿主细胞内完成病毒rna复制和相关蛋白的合成，最后通过胞吐作用排出。
3.目前，美国食品药品监督局(fda)批准的治疗新型冠状病毒感染的药品有：paxlovid(靶向3cl蛋白酶)、molnupiravir(靶向rna依赖性rna复制酶)、remdesivir(靶向rna依赖性rna复制酶)。这些药物主要的作用机理是通过抑制3cl蛋白酶或rna复制酶的活性，抑制病毒的复制增值过程，从而起到治疗新型冠状病毒感染的效果。但开发新药物成本较高，药品价格较高昂，因此利用现有药物能大大降低新药开发的周期与开发成本。


技术实现要素：

4.发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)和/或其衍生物和/或其组合物在制备3cl蛋白酶的抑制剂中的应用。
5.本发明还要解决的技术问题是提供了戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)和/或其衍生物和/或其组合物在制备治疗或预防新型冠状病毒感染药物中的应用。
6.技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)和/或其衍生物和/或其组合物在制备3cl蛋白酶的抑制剂中的应用。
7.本发明还提供了戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)和/或瑞他莫林(retapamulin)和/或其衍生物和/或其组合物作为预防或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
8.本发明的戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物的化学结构式如图1所示。
9.其中，戈舍瑞林(goserelin)的相对分子质量为1269.41，化学分子式为c
59h84n18o14
。
10.奎奴普丁(quinupristin)的相对分子质量为相对分子质量为1022.23，化学分子式为c
53h67
n9o
10
s。
11.伊达比星(idarubicin)的相对分子质量为相对分子质量为497.49，化学分子式为c
26h27
no9。
12.瑞他莫林(retapamulin)的相对分子质量为相对分子质量为517.76，化学分子式
为c
30h47
no4s。
13.其中，上述治疗或预防新型冠状病毒感染的药物包含但不仅限于单组份或复方制剂。
14.上述治疗或预防新型冠状病毒感染的抑制剂或药物的剂型为包含但不仅限于片剂、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
15.本发明内容还包括上述的戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)或其衍生物或其药物组合物在构建新型冠状病毒感染动物模型中的应用。
16.本发明中关于戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物治疗新型冠状病毒感染(alzheimer’s disease)的研究如下：
17.本发明通过研究首次得出本发明中的药物戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物是3cl蛋白酶的有效抑制剂。
18.3cl蛋白酶是预防或治疗新型冠状病毒感染的靶点。因此，本发明将3cl蛋白酶作为预防或治疗新型冠状病毒感染的药物靶标。
19.针对3cl蛋白酶的晶体结构(pdb id：6lu7)，利用分子对接(docking)方法，从截止到2022年6月fda批准的2726种小分子药物中筛选与3cl蛋白酶有高亲和性结构的药物，发现戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物具有高的亲和性(图2，δg分别为-10.7kcal/mol、-10.3kcal/mol、-8.9kcal/mol、-8.3kcal/mol)。
20.因此，戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物是3cl蛋白酶的有效抑制剂，可用于治疗新型冠状病毒感染。将四种药物与辉瑞开发的药物paxlovid中的有效成分nirmatrelvir进行比较，发现该四种药物与nirmatrelvir有着相似的结合位点(图3)，侧面验证了上述四种药物用于新型冠状病毒感染治疗的可行性。
21.本发明的戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物靶向新型冠状病毒(sars-cov-2)的3cl蛋白酶，3cl蛋白酶在新型冠状病毒感染过程中可将病毒rna翻译出的共末端多蛋白水解加工成为16种非结构蛋白，这些非结构蛋白与rna依赖性rna聚合酶(rdrp)形成复制酶复合物，该复合物能够参与负链全长病毒rna和亚基因组mrna的合成。戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物可以抑制3cl蛋白酶的活性，进而阻止病毒的复制增殖过程，治愈新型冠状病毒感染。
22.有益效果：与现有技术相比，本发明具备以下显著优点：本发明的戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)能够显著抑制3cl蛋白酶从而能够有效的治疗新型冠状病毒感染。
附图说明
23.图1戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞
他莫林(retapamulin)四种药物的分子结构式。
24.图2戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物与新型冠状病毒的3cl蛋白酶结合模式图。上方为复合物的整体结构，下方为局部放大图，绿色残基为每种药物与3cl蛋白酶的相互作用残基，黄色虚线为二者之间的相互作用，多为氢键相互作用。
25.图3戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物与辉瑞开发的paxlovid中的有效成分nirmatrelvir进行比较，上述四种药物与nirmatrelvir结合的位点均集中在3cl蛋白酶的第130-200位的残基附近，并可与赖氨酸、天冬酰胺、苏氨酸、酪氨酸等残基发生氢键相互作用以及非极性相互作用，说明这四种药物与nirmatrelvir具有相似的作用位点，能够对3cl蛋白酶起到一定的抑制作用。
具体实施方式
26.实施例1：分子对接方法筛选获得四种药物
27.将截止到2022年10月份fda批准的2726种小分子药物分别与3cl蛋白酶进行对接。对接使用autodockvina工具完成(jcomputational chemistry，2010，31(2)：455-461)。药物分子三维结构由openbabel 2.4.0(j journal of cheminformatics，2011，3(1)：1-14)根据drugbank(j nucleic acids research，2018，46(d1)：d1074-d82)中的sdf文件生成。分子对接过程中，以3cl蛋白酶为受体，其三维结构来自pdb数据库(pdb id：6lu7)；药物小分子为配体。对接区域包含3cl蛋白酶与起天然抑制剂n3的结合位点，搜索空间为x、y、z轴的中心坐标分别为-13.609、12.221、65.033。复合物亲和性为autodockvina计算的亲和能(δg)。结果表明戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物和3cl蛋白酶有较高的亲和性(图2)，可作为3cl蛋白酶的抑制剂。
28.实施例2：四种药物与nirmatrelvir比较
29.针对paxlovid的有效成分nirmatrelvir与3cl蛋白酶进行了对接验证，选择与上述四种药物相同的对接位点，确定nirmatrelvir与3cl蛋白酶之间的极性和非极性相互作用。对接结果表明，该药物与3cl蛋白酶的结合能为-7.0kcal/mol，拥有比较好的结合能力，并与3cl蛋白酶199位的苏氨酸和287位的亮氨酸发生氢键相互作用。同时nirmatrelvir与戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin)、瑞他莫林(retapamulin)四种药物具有相似的作用区域(如图2、3所示)，作用位点均集中于3cl蛋白酶的第130-200位氨基酸残基周围。间接验证了上述四种药物能够对3cl蛋白酶起到一定的抑制作用。对接结果如表1所示，四种候选药物与3cl蛋白酶的结合能都在-8kcal/mol以下，相互作用集中在赖氨酸、天冬氨酸、酪氨酸等残基处，一般受体与配体分子间结合能低于-5kcal/mol则可表明分子之间具有较好的结合能力，因此以上四种药物与3cl蛋白酶在体内结合的可能性较高。由于对接所使用的小分子药物均为fda已经批准上市的药物，在临床上均有相应的适应症及对应靶点，与nirmatrelvir相比候选药物的结合能力更强，但在人体内的特异性会有所降低。
30.表1
31.
技术特征：
1.戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin) 和/或瑞他莫林(retapamulin) 和/或其衍生物和/或其组合物在制备3cl蛋白酶的抑制剂中的应用。2.戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin) 和/或瑞他莫林(retapamulin) 和/或其衍生物和/或其组合物在制备预防或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂或药物包含单组份或复方制剂。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂或药物的剂型包含片剂、胶囊、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。5.戈舍瑞林(goserelin)、奎奴普丁(quinupristin)、伊达比星(idarubicin) 和/或瑞他莫林(retapamulin) 和/或其衍生物和/或其组合物在构建新型冠状病毒感染动物模型中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，所述的动物模型为小鼠模型。

技术总结
本发明公开了戈舍瑞林、奎奴普丁、伊达比星和/或瑞他莫林预防或治疗新型冠状病毒感染中的应用，所述药物为还包括其衍生物或含有上述药物的组合物。新型冠状病毒主蛋白酶(3CL蛋白酶)能够参与新型冠状病毒多聚蛋白的切割，对病毒的复制增殖过程起到重要作用，是新型冠状病毒的治疗靶点。该四种药物可以抑制3CL蛋白酶的活性，进而阻止新型冠状病毒的复制与病毒体合成，治疗新型冠状病毒感染。本发明通过分子对接技术在经FDA批准上市的所有小分子药物中筛选出上述四种药物，并与已经批准使用的Paxlovid有效成分Nirmatrelvir进行了对比，他们和Nirmatrelvir，与3CL蛋白酶具有相似的作用位点，间接验证其抑制作用。间接验证其抑制作用。间接验证其抑制作用。


技术研发人员：丁佳宁 刘宏德
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：2023.04.26
技术公布日：2023/7/27