一种合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应的制作方法

1.本发明属于有机合成领域，涉及一种合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应。


背景技术：

2.在自然界中，二硫键是一种普遍存在的结构，广泛存在于天然产物中。其在生物系统中亦发挥着至关重要的作用，对许多蛋白质的结构和功能都至关重要。因此，二硫类化合物已被广泛应用于制药业、农药业、材料科学、拟肽学、自组装单层膜等领域。
3.在生物体内，通过氧化硫醇的方式合成二硫类化合物是一种最为常见的合成途径。在生物体内的高效的酶促反应在体外难以实现，所以在化学合成氧化硫醇的过程中通常需要使用较强的氧化剂。常用的氧化剂有碘单质或溴单质、过氧化氢、金属盐或金属氧化物、高价态硫氧化剂、dead及dead衍生物等。硫醇在强氧化剂的作用下氧化时往往会产生硫代亚磺酸酯、硫代磺酸盐和磺酸等过度氧化产物（current organic chemistry,2020,24, 550
–
581）。此外，利用氧气或空气作为氧化剂的催化氧化反应也可以将硫醇转化为二硫类化合物。此类反应避免了当量、昂贵或有毒氧化剂的使用。但是，在催化氧化条件下叔硫醇底物往往难以被氧化，而且这种方法通常存在催化剂制备繁琐、催化效率低等问题（synthesis (stuttg).,2008, 2491
–
2509；top. curr. chem.,2018,376, 1
–
40；rsc adv.,2014,4, 13854
–
13881）。
4.为了解决传统二硫类化合物合成方法的上述缺点，亟需建立一个可与酶促反应媲美的高效、高选择性的二硫类化合物合成方法。本项专利以磺酰氟类化合物与碱组成的组合物为试剂，建立了一种合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应，该反应具有反应条件简单，反应试剂廉价、易得，反应快速，产率高，官能团兼容性好，对水和氧气不敏感，大部分产物无需层析柱分离等优点。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应方法。该方法以硫醇类化合物为原料，与试剂组合物磺酰氟类化合物和碱在溶剂中通过高效氧化还原点击化学反应生成二硫类化合物。本发明建立的方法具有产率高、反应快、选择性好、容易操作、兼容性好的优点。本发明解决了传统二硫类化合物合成方法中无法兼容三级硫醇、需要使用金属催化剂、选择性差、产率不高以及操作复杂等问题。
6.为实现上述目的，本发明的技术方案如下：选用一种能够将硫醇类化合物氧化为二硫类化合物的试剂组合物ⅰ和ⅱ；ⅰ为磺酰氟类化合物，选自为如下所示的化合物a、化合物b、化合物c、化合物d、化合物e、化合物f中的任一种或其类似物；
[0007]ⅱ为碱，选自三乙胺、甲醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍中的一种或几种的任意比例混合；优选的，所述碱为三乙胺或碳酸钠。
[0008]
上述合成二硫类化合物的点击化学反应，以通式（1）所示的硫醇类化合物为原料，与试剂组合物在溶剂中反应，生成通式（2）所示的对称二硫类化合物；
[0009]
其中，r1为单取代或多取代的苯环、取代或未取代的直链烷烃或环烷烃、取代或未取代的杂环中的一种。
[0010]
以通式（1）,（3）所示的硫醇类化合物为原料，与试剂组合物在溶剂中反应，生成通式（4）所示的不对称二硫类化合物；
[0011]
其中，r1和r2为单取代或多取代的苯环、取代或未取代的直链烷烃或环烷烃、取代或未取代的杂环中的一种，且r1和r2不相同。
[0012]
以通式（5）所示的硫醇类化合物为原料，与如权利要求1所述试剂组合物在溶剂中反应，生成通式（6）所示的环状二硫类化合物；
[0013]
其中，r1为单取代或多取代的苯环、取代或未取代的直链烷烃或环烷烃、取代或未取代的杂环中的一种。
[0014]
所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醇、水、硼砂缓冲溶液、血清中的一种或几种的任意比例混合；优选的，所述的溶剂为乙腈或水或硼砂缓冲溶液。
[0015]
所述一种基于点击化学反应的对称二硫类化合物的合成方法，包括如下步骤：步骤1：将硫醇类化合物、碱和溶剂加入反应容器中；步骤2：将磺酰氟类化合物通入（当磺酰氟类化合物为气态时）或加入（当磺酰氟类化合物为液态或固态时）反应容器中；步骤3：在室温下，持续搅拌反应混合物直到预设的反应时间；步骤4：将盐酸水溶液 (1.00 m)注入反应体系，用有机溶剂萃取水相、合并有机
相，干燥、旋转蒸发溶剂后得到二硫类产物。
[0016]
优选的，步骤1中，反应容器材质可以为玻璃、塑料或者不与反应物反应的金属；优选的，步骤3中，搅拌为剧烈搅拌，反应时间为5 min
ꢀ–ꢀ
480 min。
[0017]
本发明的有益效果在于：1）本发明建立的方法具有反应条件简单，反应试剂廉价、易得，反应快速，产率高，官能团兼容性好，对水和氧气不敏感，大部分产物无需层析柱分离等优点。
[0018]
2）本发明利用简单高效的点击化学反应实现了实用二硫类化合物的合成。
[0019]
3）本发明可以在水或者硼砂缓冲溶液或者血清等温和的生理环境中实现高效反应。
[0020]
4）本发明实现了药物卡托普利的高效衍生化。
实施方式
[0021]
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
[0022]
实施例1 使用磺酰氟类化合物a合成对称二硫类化合物
1.1对称二硫类化合物2a的合成
[0023][0024]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1a 77.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到75.1 mg目标化合物2a，收率98% 。
[0025]
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.19 (m, 4h), 6.88 (m, 4h), 3.82 (s, 6h), 3.61 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 159.1, 130.6, 129.4, 113.9, 55.3, 42.8.
1.2对称二硫类化合物2b的合成
[0026][0027]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1b62.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到60.4 mg目标化合物2b，收率98%。
[0028]
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.25
ꢀ–ꢀ
7.20 (m, 4h), 7.20
ꢀ–ꢀ
7.16 (m, 2h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.12 (m, 4h), 3.50 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 137.4, 129.5, 128.5, 127.5, 43.3.
1.3对称二硫类化合物2c的合成
[0029][0030]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1c71.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到69.2 mg目标化合物2c，收率98%。
[0031]
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.22 (m, 4h), 7.03 (m, 4h), 3.60 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 162.3 (d,j
c-f
= 246.4 hz), 133.2 (d,j
c-f
= 3.2 hz), 131.0 (d,j
c-f
= 8.4 hz), 115.5 (d,j
c-f
= 21.5 hz), 42.5.
1.4对称二硫类化合物2d的合成
[0032][0033]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1d79.3 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到77.3 mg目标化合物2d，收率98%。
[0034]
对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.27 (m, 2h), 7.17 (m, 2h), 7.14
ꢀ–ꢀ
7.10 (m, 4h), 3.69 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 135.0, 134.2, 131.6, 129.8, 129.0, 126.8, 41.1.
1.5对称二硫类化合物2e的合成
[0035][0036]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1e79.3 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到77.3 mg目标化合物2e，收率98%。
[0037]
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.31 (m, 4h), 7.17 (m, 4h), 3.59 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 135.9, 133.4, 130.7, 128.7, 42.5.
1.6对称二硫类化合物2f的合成
[0038][0039]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1f90.2 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到87.9 mg目标化合物2f，收率98%。
[0040]
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.39 (m, 4h), 7.22 (m, 4h), 3.64 (s, 4h), 1.36 (s, 18h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 150.5, 134.3, 129.2, 125.5, 43.0, 34.6, 31.4.
1.7对称二硫类化合物2g的合成
[0041][0042]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1g62.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到60.4 mg目标化
合物2g，收率98%。
[0043]
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.42 (m, 4h), 7.14 (m, 4h), 2.35 (s, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 137.5, 134.0, 129.9, 128.6, 21.1.
1.8对称二硫类化合物2h的合成
[0044][0045]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1h70.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到68.3 mg目标化合物2h，收率98%。
[0046]
对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.41 (m, 4h), 6.85 (m, 4h), 3.81 (s, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 160.0, 132.7, 128.5, 114.7, 55.4.
1.9对称二硫类化合物2i的合成
[0047][0048]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1i64.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到62.4 mg目标化合物2i，收率98%。
[0049]
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.46 (m, 4h), 7.02 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 162.7 (d,j
c-f
= 248.5 hz), 132.3 (d,j
c-f
= 3.3 hz), 131.4 (d,j
c-f
= 8.1 hz), 116.4 (d,j
c-f
= 22.5 hz).
1.10对称二硫类化合物2j的合成
[0050][0051]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1j72.3 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到70.4 mg目标化合物2j，收率98%。
[0052]
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.39 (m, 4h), 7.26 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 135.2, 133.7, 129.4 (
×
2).
1.11对称二硫类化合物2k的合成
[0053][0054]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1k94.5 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到92.1 mg目标化合物2k，收率98%。
[0055]
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.44 (m, 4h), 7.35 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 135.8, 132.3, 129.4, 121.6.
1.12对称二硫类化合物2l的合成
[0056][0057]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1l123 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到121 mg目标化
合物2l，收率99%。
[0058]
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.94 (m, 4h), 7.79 (m, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 139.1, 133.0 (q,j
c-f
= 33.9 hz), 127.6 (m), 122.8 (q,j
c-f
= 273.2 hz), 121.9 (m).
1.13对称二硫类化合物2m的合成
[0059][0060]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1m62.6 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入naoh调至碱性，旋转蒸发溶剂得到60.8 mg目标化合物2m，收率98%。
[0061]
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.24 (m, 4h), 6.56 (m, 4h), 3.77 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 147.2, 134.0, 125.6, 115.4.
1.14对称二硫类化合物2n的合成
[0062][0063]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1n84.2 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到82.0 mg目标化合物2n，收率98%。
[0064]
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 2.06 (m, 6h), 1.82 (m, 12h), 1.67 (m, 12h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 47.4, 43.2, 36.2, 30.1.
1.15对称二硫类化合物2o的合成
[0065][0066]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o58.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温
下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到56.5 mg目标化合物2o，收率98%。
[0067]
对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 2.69 (m, 2h), 2.04 (m, 4h), 1.78 (m, 4h), 1.62 (m, 2h), 1.36
ꢀ–ꢀ
1.16 (m, 10h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 50.0, 32.9, 26.1, 25.8.
1.16对称二硫类化合物2p的合成
[0068][0069]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1p57.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到55.5 mg目标化合物2p，收率98%。
[0070]
对采用上述合成方法得到的目标产物2p进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.40 (m, 2h), 6.35 (m, 2h), 6.24 (m, 2h), 3.70 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 150.3, 142.6, 110.8, 109.0, 35.7.
1.17对称二硫类化合物2q的合成
[0071][0072]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1q58.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到56.8 mg目标化合物2q，收率99%。
[0073]
对采用上述合成方法得到的目标产物2q进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.51 (dd,j= 5.3, 1.2 hz, 2h), 7.17 (dd,j= 3.6, 1.2 hz, 2h), 7.03 (dd,j= 5.3, 3.6 hz, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 135.8, 135.7, 132.3, 127.8.
1.18对称二硫类化合物2r的合成
[0074]
[0075]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1r101 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到98.7 mg目标化合物2r，收率98%。
[0076]
对采用上述合成方法得到的目标产物2r进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 2.69 (t,j= 7.4 hz, 4h), 1.68 (p,j= 7.4 hz, 4h), δ 1.39 (m, 4h), 1.35
ꢀ–ꢀ
1.22 (m, 32h), 0.89 (t,j= 7.0 hz, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 39.3, 32.0, 29.8, 29.7 (
×
2), 29.6, 29.5, 29.3 (
×
2), 28.6, 22.8, 14.2.
1.19对称二硫类化合物2s的合成
[0077][0078]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1s59.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到57.5 mg目标化合物2s，收率98%。
[0079]
对采用上述合成方法得到的目标产物2s进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 2.69 (t,j= 7.4 hz, 4h), 1.68 (p,j= 7.4 hz, 4h), 1.40 (m, 4h), 1.34
ꢀ–ꢀ
1.26 (m, 8h), 0.90 (t,j= 6.9 hz, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 39.3, 31.5, 29.3, 28.3, 22.6, 14.1.
1.20对称二硫类化合物2t的合成
[0080][0081]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1t69.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到67.3 mg目标化合物2t，收率98%。
[0082]
对采用上述合成方法得到的目标产物2t进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.32
ꢀ–ꢀ
7.26 (m, 4h), 7.24
ꢀ–ꢀ
7.16 (m, 6h), 2.98 (m, 4h), 2.93 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 140.1, 128.7, 128.6, 126.5, 40.3, 35.8.
1.21对称二硫类化合物2u的合成
[0083][0084]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1u62.6 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入naoh调至碱性，旋转蒸发溶剂得到60.9 mg目标化合物2u，收率98%。
[0085]
对采用上述合成方法得到的目标产物2u进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.20
ꢀ–ꢀ
7.14 (m, 4h), 6.72 (m, 2h), 6.60 (m, 2h), 4.34 (s, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 148.7, 136.9, 131.7, 118.8, 118.3, 115.3.
1.22对称二硫类化合物2v的合成
[0086][0087]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1v93.2 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到90.8 mg目标化合物2v，收率98%。
[0088]
对采用上述合成方法得到的目标产物2v进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 2.55 (m, 2h), 2.47 (m, 2h), 2.29 (m, 2h), 2.07 (m, 2h), 1.95
ꢀ–ꢀ
1.79 (m, 4h), 1.54
ꢀ–ꢀ
1.45 (m, 8h), 1.42
ꢀ–ꢀ
1.32 (m, 8h), 1.02 (d,j= 6.3 hz, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 211.0, 58.0, 52.4, 51.5, 36.9, 34.6, 29.8, 27.8, 23.9, 22.3.
1.23对称二硫类化合物2w的合成
[0089][0090]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1w57.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温
下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到55.5 mg目标化合物2w，收率98%。
[0091]
对采用上述合成方法得到的目标产物2w进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.28 (m, 2h), 6.38 (m, 2h), 2.11 (s, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 157.1, 140.9, 114.8, 112.8, 11.5.
1.24对称二硫类化合物2x的合成
[0092][0093]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1x56.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到54.5 mg目标化合物2x，收率98%。
[0094]
对采用上述合成方法得到的目标产物2x进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 8.59 (m, 4h), 7.09 (t,j= 4.8 hz, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 169.8, 158.0, 118.3.
1.25对称二硫类化合物2y的合成
[0095][0096]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1y94.5 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到92.2 mg目标化合物2y，收率98%。
[0097]
对采用上述合成方法得到的目标产物2y进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.64 (m, 2h), 7.47
ꢀ–ꢀ
7.35 (m, 4h), 7.18 (m, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 138.7, 130.6 (
×
2), 130.0, 125.9, 123.2.
1.26对称二硫类化合物2z的合成
[0098][0099]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1z94.5 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到92.2 mg目标化合物2z，收率98%。
[0100]
对采用上述合成方法得到的目标产物2z进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.54
ꢀ–ꢀ
7.49 (m, 4h), 7.25 (m, 2h), 7.06 (m, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 136.2, 133.0, 128.3, 128.0, 127.0, 121.1.
1.27对称二硫类化合物2aa的合成
[0101][0102]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1aa76.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到74.1 mg目标化合物2aa，收率98%。
[0103]
对采用上述合成方法得到的目标产物2aa进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.47 (m, 4h), 7.20 (m, 4h), 2.91 (m, 2h), 1.26 (d,j= 7.0 hz, 12h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 148.3, 134.4, 128.3, 127.3, 33.8, 24.0.
1.28对称二硫类化合物2ab的合成
[0104][0105]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ab83.6 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温
下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到81.5 mg目标化合物2ab，收率98%。
[0106]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ab进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, dmso-d6) δ 10.07 (br, 2h), 7.59 (m, 4h), 7.42 (m, 4h), 2.04 (s, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, dmso-d6) δ 168.5, 139.5, 130.1, 129.4, 119.7, 24.0.
1.29对称二硫类化合物2ac的合成
[0107][0108]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ac77.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.150 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌1 h，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (1.00 m) 抽滤，旋转蒸发溶剂得到75.1 mg目标化合物2ac，收率98%。
[0109]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ac进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, dmso-d6) δ 8.07 (m, 2h), 7.86 (m, 2h), 7.78 (m, 2h), 7.54 (m, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, dmso-d6) δ 166.4, 136.3, 132.1, 131.3, 129.9, 128.5, 127.4.
1.30对称二硫类化合物2ad的合成
[0110][0111]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ad111 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈/硼砂缓冲溶液 (1:1, 0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入naoh调至碱性，旋转蒸发溶剂得到目标化合物2ad，收率85%。
[0112]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ad进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, dmso-d6) δ 7.19 (d,j= 8.4 hz, 2h), 4.18 (m, 2h), 3.10 (dd,j= 13.5, 4.1 hz, 2h), 2.89 (dd,j= 13.5, 10.1 hz, 2h), 1.38 (s, 18h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, dmso-d6) δ172.4, 155.4, 78.3, 52.8, 28.2, 28.0.
1.31对称二硫类化合物2ae的合成
[0113][0114]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ae 154 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (0.500 mmol)，乙腈/硼砂缓冲溶液 (1:1, 0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入naoh调至碱性，旋转蒸发溶剂得到目标化合物2ae，收率98%。
[0115]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ae进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, d2o) δ 4.75 (dd,j= 9.6, 4.4 hz, 2h), 3.75 (m, 4h), 3.63 (t,j= 6.3 hz, 2h), 3.30 (dd,j= 14.3, 4.4 hz, 2h), 2.96 (dd,j= 14.3, 9.6 hz, 2h), 2.49 (m, 4h), 2.08 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, d2o) δ 176.6, 176.3, 175.4, 171.9, 54.5, 52.5, 43.5, 38.6, 31.6, 27.6.
1.32对称二硫类化合物2af的合成
[0116][0117]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1af 50 mg (0.0250 mmol)，饱和碳酸钠溶液 (25 ℃, 2.00 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到49.3 mg目标化合物2af，收率98%。
[0118]
对采用上述合成方法得到的目标产物2af进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 3.73 (t,j= 6.7 hz, 4h), 3.68
ꢀ–ꢀ
3.60 (m, 360h), 3.38 (s, 6h), 2.88 (t,j= 6.7 hz, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 72.0, 70.6 (m), 69.7, 69.7, 59.1, 38.4.
1.33对称二硫类化合物2af的合成
[0119][0120]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1af 50 mg (0.0250 mmol) mg，碳酸钠 (440 mg)，血清 (2.00 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到49.0 mg目标化合物2af，收率98%。
[0121]
对采用上述合成方法得到的目标产物2af进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结
果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 3.71 (t,j= 6.7 hz, 4h), 3.66
ꢀ–ꢀ
3.58 (m, 360h), 3.36 (s, 6h), 2.86 (t,j= 6.7 hz, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 71.9, 70.5 (.), 70.4, 69.6, 59.0, 38.4.
1.34卡托普利衍生化
[0122][0123]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ag109 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。之后加入盐酸水溶液 (3
ꢀ×ꢀ
5.00 ml, 1.00 m)，乙酸乙酯 (3
ꢀ×ꢀ
10.0 ml) 萃取，有机相干燥、旋转蒸发溶剂得到106 mg目标化合物2ag，收率98%。
[0124]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ag进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, dmso-d6) δ 4.28
ꢀ–ꢀ
4.15 (m, 2h), 3.62
ꢀ–ꢀ
3.56 (m, 4h), 3.02
ꢀ–ꢀ
2.83 (m, 4h), 2.69 (m, 2h), 2.14 (m, 2h), 1.96
ꢀ–ꢀ
1.89 (m, 4h), 1.85 (m, 2h), 1.09 (d,j= 6.7 hz, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, dmso-d6) δ 173.3, 172.3, 58.4, 46.5, 41.2, 36.9, 28.7, 24.4, 16.5.
实施例2 使用磺酰氟类化合物b合成对称二硫类化合物对称二硫类化合物2a-2m, 2p-2q的合成
[0125][0126]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物硫醇(0.500 mmol, 1.00 equiv)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物b(0.125mmol, 0.250 equiv)。反应混合物在室温下搅拌1 h。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷作为1h nmr定量内标计算产率，产率结果如表1所示，并对目标化合物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例1中的相应目标产物中2a-2m, 2p-2q。
[0127]
表1 磺酰氟类化合物b合成对称二硫类化合物
[0128][0129]
[0130][0131]
实施例3 使用磺酰氟类化合物c合成对称二硫类化合物
3.1对称二硫类化合物2a-2n, 2p-2q, 2ah的合成
[0132][0133]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物硫醇 (0.500 mmol, 1.00 equiv)，三乙胺(1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物c(43.5 mg, 0.250 mmol)。反应混合物在室温下搅拌1 h。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷作为1h nmr定量内标计算产率，产率结果如表2所示，并对目标化合物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例1中的相应目标产物中2a-2n, 2p-2q, 2ah。
[0134]
表2磺酰氟类化合物c合成对称二硫类化合物
[0135]
[0136]
[0137][0138]
在该实施例中，化合物2n, 2ah采用以下条件进行合成：
3.2对称二硫类化合物2n的合成
[0139][0140]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1n84.2 mg (0.500 mmol)，2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物c(43.5 mg, 0.250 mmol)。反应混合物在室温下搅拌1 h。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷作为1h nmr定量内标计算产率标化合物2n的产率为98%。并对2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例1,2n。
3.3对称二硫类化合物2ah的合成
[0141]
[0142]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ah63.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物c(43.5 mg, 0.250 mmol)。反应混合物在室温下搅拌1 h。之后旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到57.0 mg目标化合物2ah，收率98%。
[0143]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ah进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, dmso-d6) δ 9.84 (br, 2h), 7.27 (m, 4h), 6.76 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, dmso-d6) δ 158.3, 133.0, 125.1, 116.3.
实施例4 使用磺酰氟类化合物d合成对称二硫类化合物对称二硫类化合物2a-2m, 2p-2q的合成
[0144][0145]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物硫醇 (0.500 mmol, 1.00 equiv)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物d(44.0 mg, 0.250 mmol)。反应混合物在室温下搅拌8 h。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷作为1h nmr定量内标计算产率，产率结果如表3所示，并对目标化合物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例1中的相应目标产物中2a-2m,2p-2q。
[0146]
表3磺酰氟类化合物d合成对称二硫类化合物
[0147][0148]
[0149][0150][0151]
实施例5 使用磺酰氟类化合物e合成对称二硫类化合物
对称二硫类化合物2a-2m, 2o-2r的合成
[0152][0153]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物硫醇(0.500 mmol, 1.00 equiv)，三乙胺 (0.500 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物e(41.0 mg, 0.125 mmol)。反应混合物
在室温下搅拌5 min
ꢀ‑ꢀ
30 min。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷作为1h nmr定量内标计算产率，产率结果如表4所示，并对目标化合物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例1中的相应目标产物中2a-2m, 2o-2r。
[0154]
表4磺酰氟类化合物e合成对称二硫类化合物
[0155]
[0156][0157]
[0158][0159]
实施例6 使用磺酰氟类化合物f合成对称二硫类化合物
对称二硫类化合物2a-2m, 2p-2q的合成
[0160][0161]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物硫醇 (0.500 mmol, 1.00 equiv)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物f(41.0 mg, 0.125 mmol)。反应混合物在室温下搅拌1 h。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷作为1h nmr定量内标计算产率，产率结果如表5所示，并对目标化合物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例1中的相应目标产物中2a-2m, 2p-2q。
[0162]
表5磺酰氟类化合物f合成对称二硫类化合物
[0163]
[0164][0165]
实施例7 使用磺酰氟类化合物a合成不对称二硫类化合物7.1不对称二硫类化合物3a的合成
[0166][0167]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1n 168 mg (1.00 mmol)，1g 62.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发
溶剂，柱层析分离得到135 mg目标化合物3a，收率93%。
[0168]
对采用上述合成方法得到的目标产物3a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.46 (m, 2h), 7.11 (m, 2h), 2.33 (s, 3h), 2.04 (m, 3h), 1.85 (m, 6h), 1.65 (m, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 136.1, 135.9, 129.5, 127.1, 50.7, 42.6, 36.1, 30.0, 21.1.
7.2不对称二硫类化合物3b的合成
[0169][0170]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1n 168 mg (1.00 mmol)，1i 64.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到144 mg目标化合物3b，收率98%。
[0171]
对采用上述合成方法得到的目标产物3b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.53 (m, 2h), 7.00 (m, 2h), 2.05 (m, 3h), 1.84 (m, 6h), 1.67 (m, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 161.7 (d,j
c-f
= 245.7 hz), 134.5 (d,j
c-f
= 3.1 hz), 129.0 (d,j
c-f
= 8.1 hz), 115.8 (d,j
c-f
= 21.7 hz), 51.0, 42.6, 36.1, 29.9; hrms (apci-tof) m/z: [m + h]
+
calc for c
16h20
fs
2+
295.0991, found 295.0990.
7.3不对称二硫类化合物3c的合成
[0172][0173]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1n 168 mg (1.00 mmol)，1y 94.5 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到165 mg目标化合物3c，收率93%。
[0174]
对采用上述合成方法得到的目标产物3c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.72 (m, 1h), 7.48 (m, 1h), 7.29 (m, 1h), 7.15 (m, 1h), 2.06 (m, 3h), 1.85 (m, 6h), 1.66 (m, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 141.9, 130.0, 129.0, 128.7, 124.7, 122.9, 51.2, 42.5, 36.0, 29.9; hrms (apci-tof) m/z: [m + h]
+
calc for c
16h20
brs
2+
355.0190, found 355.0190.
7.4不对称二硫类化合物3d的合成
[0175][0176]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1n 168 mg (1.00 mmol)，1q 58.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到127 mg目标化合物3d，收率90%。
[0177]
对采用上述合成方法得到的目标产物3d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.33 (dd,j= 5.3, 1.2 hz, 1h), 7.22 (dd,j= 3.6, 1.2 hz, 1h), 6.93 (dd,j= 5.3, 3.6 hz, 1h), 2.10 (m, 3h), 1.92 (m, 6h), 1.70 (m, 6h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 139.9, 132.4, 129.3, 127.3, 50.7, 42.6, 36.1, 29.9.
7.5不对称二硫类化合物3e的合成
[0178][0179]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 116 mg (1.00 mmol)，1i 64.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到107 mg目标化合物3e，收率88%。
[0180]
对采用上述合成方法得到的目标产物3e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.51 (m, 2h), 7.02 (m, 2h), 2.81 (m, 1h), 2.00 (m, 2h), 1.77 (m, 2h), 1.61 (m, 1h), 1.43
ꢀ–ꢀ
1.15 (m, 5h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 162.0 (d,j
c-f
= 246.3 hz), 133.8 (d,j
c-f
= 3.3 hz), 129.6 (d,j
c-f
= 8.0 hz), 116.0 (d,j
c-f
= 22.0 hz), 50.0, 32.7, 26.1, 25.6.
7.6不对称二硫类化合物3f的合成
[0181][0182]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 116 mg (1.00 mmol)，1j 72.3 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到114 mg目标化合物3f，收率88%。
[0183]
对采用上述合成方法得到的目标产物3f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果
如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.48 (m, 2h), 7.28 (m, 2h), 2.80 (m, 1h), 2.00 (m, 2h), 1.77 (m, 2h), 1.60 (m, 1h), 1.38
ꢀ–ꢀ
1.21 (m, 5h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 137.2, 132.3, 129.0, 128.2, 50.1, 32.7, 26.1, 25.6.
7.7不对称二硫类化合物3g的合成
[0184][0185]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 116 mg (1.00 mmol)，1k 94.5 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到147 mg目标化合物3g，收率97%。
[0186]
对采用上述合成方法得到的目标产物3g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.45
ꢀ–ꢀ
7.39 (m, 4h), 2.80 (m, 1h), 2.00 (m, 2h), 1.77 (m, 2h), 1.60 (m, 1h), 1.39
ꢀ–ꢀ
1.21 (m, 5h); hrms (apci-tof) m/z: [m + h]
+
calc for c
12h16
brs
2+
302.9877, found 302.9873.
7.8不对称二硫类化合物3h的合成
[0187][0188]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 116 mg (1.00 mmol)，1m 62.6 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到95.8 mg目标化合物3h，收率80%。
[0189]
对采用上述合成方法得到的目标产物3h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.36 (m, 2h), 6.62 (m, 2h), 3.74 (br, 2h), 2.81 (m, 1h), 2.03 (m, 2h), 1.77 (m, 2h), 1.61 (m, 1h), 1.37
ꢀ–ꢀ
1.24 (m, 5h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 146.3, 132.0, 126.3, 115.5, 49.5, 32.6, 26.0, 25.7.
7.9不对称二硫类化合物3i的合成
[0190][0191]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 116 mg (1.00 mmol)，1ac 77.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发
溶剂，柱层析分离得到126 mg目标化合物3i，收率94%。
[0192]
对采用上述合成方法得到的目标产物3i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 8.30 (m, 1h), 7.94 (m, 1h), 7.79 (m, 1h), 7.44 (m, 1h), 2.84 (m, 1h), 2.02 (m, 2h), 1.78 (m, 2h), 1.60 (m, 1h), 1.46
ꢀ–ꢀ
1.27 (m, 5h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 171.6, 139.8, 131.7, 130.0, 129.0, 128.1 (
×
2), 50.2, 32.7, 26.1, 25.6; hrms (esi-tof) m/z: [m
ꢀ‑ꢀ
h]-calc for c
13h15
o2s
2-267.0513, found 267.0508.
[0193][0194]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 116 mg (1.00 mmol)，1w 57.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱层析分离得到108 mg目标化合物3j，收率95%。
[0195]
对采用上述合成方法得到的目标产物3j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 7.26 (d,j= 2.0 hz, 1h), 6.43 (d,j= 1.9 hz, 1h), 2.79 (m, 1h), 2.38 (s, 3h), 2.05 (m, 2h), 1.79 (m, 2h), 1.63 (m, 1h), 1.39
ꢀ–ꢀ
1.26 (m, 5h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 154.9, 140.7, 114.4, 114.3, 49.3, 32.6, 26.1, 25.8, 12.1.
实施例8 使用磺酰氟类化合物a合成环状二硫类化合物8.1环状二硫类化合物4a的合成
[0196][0197]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1ai111 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (2.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱色谱分离（石油醚/乙酸乙酯=10:1）得到69.4 mg目标化合物4a，收率63%。
[0198]
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, cdcl3) δ 3.68 (s, 6h), 3.57 (m, 2h), 3.18 (m, 2h), 3.12 (m, 2h), 2.47 (m, 2h), 2.33 (t,j= 7.5 hz, 4h), 1.92 (m, 2h), 1.73
ꢀ–ꢀ
1.63 (m, 8h), 1.53
ꢀ–ꢀ
1.43 (m, 4h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, cdcl3) δ 174.0, 56.4, 51.6, 40.3, 38.6, 34.7, 33.9, 28.8, 24.7.
8.2环状二硫类化合物4b的合成
[0199][0200]
向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1aj77.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (2.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，通入硫酰氟（so2f2）气体（磺酰氟类化合物a）。反应混合物在室温下搅拌30 min，过量的so2f2通入碱性水介质中淬灭。旋转蒸发溶剂，柱色谱分离（石油醚/乙酸乙酯=10:1）得到74.6 mg目标化合物4b，收率98%。
[0201]
对采用上述合成方法得到的目标产物4b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (500 mhz, methanol-d4) δ 3.55
ꢀ–ꢀ
3.46 (m, 2h), 3.10
ꢀ–ꢀ
3.00 (m, 2h), 2.94
ꢀ–ꢀ
2.84 (m, 2h);
13
c{1h} nmr (126 mhz, methanol-d4) δ 75.5, 41.7.说明：通过1h nmr核磁共振定量法计算产率的方法
[0202]
以实施例2, 2a为例。向10 ml单口圆底烧瓶中，加入化合物1a77.1 mg (0.500 mmol)，三乙胺 (1.00 mmol)，乙腈 (0.500 ml)，磺酰氟类化合物b(43.5 mg, 0.250 mmol)。反应混合物在室温下搅拌1 h。之后旋转蒸发溶剂，加入1,1,2,2-四氯乙烷 (28.7 mg) 作为1h nmr定量内标计算产率。在实施例2,2a核磁共振氢谱图中，化学位移7.26
ꢀ–ꢀ
6.86为磺酰氟类化合物b和2a结构中苯环上的h的出峰位置；化学位移化学位移6.00处为内标1,1,2,2-四氯乙烷单一出峰位置，化学位移3.79处为磺酰氟类化合物b结构中亚甲基的出峰位置和2a结构中甲氧基的出峰位置；化学位移3.61处为2a结构中亚甲基的单一出峰位置。所以由化学位移6.00处内标峰面积和2a结构中的亚甲基峰面积来计算2a的产率。
[0203]
内标峰面积确定方法为：s
内标
=2m
内标
/(m
r内标
×n理论产物
)。其中，m
内标
：加入1,1,2,2-四氯乙烷的质量；m
r内标
：1,1,2,2-四氯乙烷的相对原子质量167.85 g/mol；n
理论产物
：产率100%时，产物的物质的量（这里为0.25 mmol）。
[0204]
2a产率的计算方法为：w =s
实际
/s
理论
。其中，s
实际
：根据上述定内标峰面积为1.37时，化学位移3.61处2a结构中亚甲基的峰面积。s
理论
：理论产率100%时化学位移3.61处2a结构中亚甲基的峰面积为4。
[0205]
因此，实施例2, 2a的产率为w = 3.98/4=99.5%。
[0206][0207]
其他化合物收率计算方法类似，均由内标峰和图谱中未被其他峰影响的产物特定峰确定反应收率。

技术特征：
1.一种能够将硫醇类化合物氧化为二硫类化合物的试剂组合物，其特征在于：所述试剂组合物包括ⅰ和ⅱ；ⅰ为磺酰氟类化合物，选自为如下所示的化合物a、化合物b、化合物c、化合物d、化合物e、化合物f中的任一种或其类似物；ⅱ为碱，选自三乙胺、甲醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍中的一种或几种的任意比例混合;2.一种利用如权利要求1所述试剂组合物，合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应，其特征在于：该方法以通式（1）所示的硫醇类化合物为原料，与如权利要求1所述试剂组合物在溶剂中反应，生成通式（2）所示的对称二硫类化合物；其中，r1为单取代或多取代的苯环、取代或未取代的直链烷烃或环烷烃、取代或未取代的杂环中的一种;3.一种利用如权利要求1所述试剂组合物，合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应，其特征在于：该方法以通式（1）、（3）所示的硫醇类化合物为原料，与如权利要求1所述试剂组合物在溶剂中反应，生成通式（4）所示的不对称二硫类化合物；其中，r1和r2为单取代或多取代的苯环、取代或未取代的直链烷烃或环烷烃、取代或未取代的杂环中的一种，且r1和r2不相同;4.一种利用如权利要求1所述试剂组合物，合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应，其特征在于：该方法以通式（5）所示的硫醇类化合物为原料，与如权利要求1所述试剂组合物在溶剂中反应，生成通式（6）所示的环状二硫类化合物；其中，r1为单取代或多取代的苯环、取代或未取代的直链烷烃或环烷烃、取代或未取代的杂环中的一种;5.根据权利要求2, 3, 4所述一种合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将硫醇类化合物、碱和溶剂加入反应容器中；步骤2：将磺酰氟类化合物通入（当磺酰氟类化合物为气态时）或加入（当磺酰氟类化合物为液态或固态时）反应容器中；
步骤3：在室温下，持续搅拌反应混合物直到预设的反应时间；步骤4：将盐酸水溶液 (1.00 m) 注入反应体系，用有机溶剂萃取水相、合并有机相，干燥、浓缩后得到二硫类产物。

技术总结
本发明属于有机合成领域，涉及一种合成二硫类化合物的氧化还原点击化学反应。该方法以硫醇类化合物为原料，以磺酰氟类化合物和碱为试剂，在溶剂中反应生成二硫类化合物。本发明所述的方法为二硫类化合物的高效合成提供了新的途径。相比传统的通过当量强氧化剂氧化或催化氧化的方式将硫醇转化为二硫类化合物的合成方法，本发明所述的基于氧化还原点击化学的合成方法具有反应条件简单，反应试剂廉价、易得，反应快速，产率高，官能团兼容性好，对水和氧气不敏感，大部分产物无需层析柱分离等优点。点。


技术研发人员：安杰 李恒朝 彭梦琪 王莉君 陈玲霞 张小河 王超 王闽龙
受保护的技术使用者：北京奇点势能科技有限公司
技术研发日：2023.04.18
技术公布日：2023/7/28