一种药物有效性评估方法

1.本发明涉及药物有效性评估技术领域，尤其涉及一种药物有效性评估方法。


背景技术：

2.在许多关注事件发生时间结局的临床试验中，主要事件（终点事件）可能受到伴发事件（中间事件，非终点事件）的影响。终点事件可以截断非终点事件，但非终点事件无法截断终点事件。这种现象被称为半竞争风险。在半竞争性风险的场景中，一些个体同时具备伴发事件和主要结局事件，而另一些个体只发生主要结局事件。例如，为了研究干细胞移植的有效性，死亡是一个主要结局事件，白血病的复发是一个伴发事件。半竞争风险扩展了竞争风险的框架，使用了中间事件后的信息。令t是发生主要事件的时间，r是发生伴发事件的时间（如果有的话）。主要事件的累积发生率通常被作为生存分析的估计目标。尽管所有个体都可能经历主要事件，但发生主要事件的风险在有伴发事件和没有伴发事件的人之间可能不同。因此，通过适当校正伴发事件来研究“假想的”主要事件累积发生率更有意义。
3.当目标是研究某干预措施的治疗效果时，主要事件的时间t和中间事件的时间r应该写成与治疗a=a相关的潜在结果ta和ra。在大多数情况下，治疗是二值的，即a∈{0,1}，这也是本发明考虑的情况。在个体处理效应稳定假设（sutva）或一致性假设下，当治疗分配为a而没有删失时，ta和ra是可观察的。那么，治疗效果应该通过对比某一目标人群中潜在事件时间t1和t0的明确分布来定义，而不涉及任何模型假定。然而，现有的方法无法提供因果解释，因为它们是对观察到的结局而不是潜在结果进行建模。特别是在观察性研究中，在治疗组和对照组中单独建模会受到混杂因素的影响，这也会导致有偏的因果结论，因为治疗组和对照组的混杂因素是不平衡的。因此，需要有新的方法来处理半竞争性风险的因果推断。
4.从因果推断的角度来看，定义半竞争风险的治疗效果的一种直观做法是将目标人群限制在主层{r1=∞, r0=∞}上，即无论应用哪种治疗方法都不会发生伴发事件的人群。主分层已被很好地应用于处理死亡截断问题，此时感兴趣的估计值成为幸存者平均因果效应。然而，由于主分层涉及跨世界的潜在结果(r1,r0)，目标人群是不可观察的，这使得它在实际应用中很困难。此外，主分层只关注特定子人群的治疗效果，因此不能识别被中间事件改变的效果。这促使开发新的估计方法，从而对直接治疗作用和间接治疗效果推断。
5.研究半竞争性风险的因果机制的另一种方法是中介分析（baron and kenny, 1986）。中介分析提供了一个工具，以了解对主要结局的直接和间接治疗效果。把治疗对主要结局事件的总作用分解为自然直接作用和自然间接作用，并说明了这些影响的非参数可识别性。由于中介的潜在结果是通过计数过程定义的，这一自然直接作用隐含地控制了中间事件的发生率（流行率）。此外，提出了假设检验方法来检验间接作用。然而，由于流行率同时依赖于中间事件和主要事件的风险，这一自然直接作用基本上不能区分治疗对主要事件的真正治疗效果。此外，由于风险率的不可叠加性，如何在分析中纳入协变量需要进一步澄清。
6.作为对“中介是可操纵的”这一教条的回应，中介分析的干预主义观点试图将初始
处理分解成两个部分，每个部分只对单一事件产生直接影响，分别对应中间事件或主要结局事件。当处理变量的各个部分不尽相同时，就会产生假设的或反事实的结果。stensrud等（2021）以及martinussen和stensrud（2023）研究了存在竞争事件时的可分离效应，后来又扩展到事件发生时间结局（stensrud等，2022）。可分效应的方法提供了关于数据生成过程的直观和可解释的论据，如果处理的各部分组成已知，可以在未来的实验中验证当前的因果结论。因此，在多状态模型中引入可分离效应将提供一个更合理的因果理解。由于中间事件可能进一步发展为主要事件，因此对主要事件的治疗效果既依赖于中间事件的风险，也依赖于主要结局事件的异质性风险（治疗诱导的风险、中间事件诱导的风险）。因此，总的治疗效果可以分解为两个以上的可分离效应。总之，在存在半竞争性风险的情况下，如何利用可分离效应来分解直接和间接治疗效果是值得研究的。


技术实现要素：

7.鉴于上述的分析，本发明实施例旨在提供一种药物有效性评估方法，用以解决现有临床试验在存在半竞争性风险的情况下，无法准确评估治疗效应发生机制的问题。
8.一方面，本发明实施例提供了一种药物有效性评估方法，包括以下步骤：收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；其中，所述事件路径至少包括：从初始状态到治疗引起的主要事件的第一路径、从初始状态到伴发事件的第二路径和从伴发事件到伴发事件引起的主要事件的第三路径；根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量；根据所述各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，根据所述反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应。
9.基于上述技术方案的进一步改进，根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率，包括：定义各个事件路径的潜在瞬时风险率；基于逆概率加权计算每个受试者的权重；根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量。
10.基于上述技术方案的进一步改进，根据以下公式定义每个所述事件路径的潜在瞬时风险率：；；；其中，表示t时刻第一路径的潜在瞬时风险率，表示t时刻第二
路径的潜在瞬时风险率；表示曾在r时刻发生伴发事件的个体其在t时刻第三路径的潜在瞬时风险率；、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的主要事件发生时间，、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的伴发事件发生时间，a1、a2、和a3表示处理变量，p(
•
)表示概率函数；对施加马氏性约束，即。
11.基于上述技术方案的进一步改进，根据以下公式计算每个受试者的权重：；其中，i(
•
)表示示性函数，p(
•
)表示概率函数，xi表示第i个受试者的协变量，ai表示第i个受试者的处理变量，aj表示处理变量，j=1,2,3。
12.基于上述技术方案的进一步改进，根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量，包括：根据所述受试者的权重计算中间计数过程函数；所述中间计数过程函数至少包括：；；；；；；其中，i(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，ti表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，ri表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到主要事件，表示第i个受试者是否观察到伴发事件，n表示受试者的数量，j=1,2,3；
对所述潜在瞬时风险率的估计量进行积分计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量：,,；其中，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，表示在t时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在t时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在t时刻接受处理a3条件下第三路径的累计风险率估计量，∫表示对s积分，a1、a2、和a3表示处理变量。
13.基于上述技术方案的进一步改进，根据以下公式计算主要事件的反事实累计发生率估计量：；；；；其中，表示t时刻第一路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第二路径发生伴发事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第三路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示在s时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在s时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在s时刻第三路径接受处理a3条件下的累计风险率估计量,表示曾发生伴发事件的个体在t时刻第三路径接受处理a3条件下的累计风险率估计量，∫表示对s∈[0,t]积分，a1、a2、和a3表示处理变量。
[0014]
基于上述技术方案的进一步改进，根据所述主要事件的反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应，包括：所述第一路径的治疗效应为：spe
01
(t;0,0) = f
a=(1,0,0)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(0,0,0
)(t)；
所述第二路径的治疗效应为：spe
02
(t;1,0) = f
a=(1,1,0)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(1,0,0)
(t)；所述第三路径的治疗效应为：spe
23
(t;1,1) = f
a=(1,1,1)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(1,1,0)
(t)；其中，表示t时刻主要事件的反事实累计发生率估计量，a1、a2、和a3表示处理变量，分别取1或0。
[0015]
基于上述技术方案的进一步改进，所述方法还包括通过以下步骤对各个所述事件路径的治疗效应进行检验：计算主要事件的反事实累计发生率估计量的逐点方差；根据所述逐点方差确定主要事件的反事实累计发生率的m%置信区间；对各个所述事件路径是否有治疗效应提出假设；计算每个假设对应的标准化的校验统计量；基于所述标准化的校验统计量和m%置信区间判断各个所述事件路径是否存在治疗效应。
[0016]
基于上述技术方案的进一步改进，通过以下步骤计算每个假设对应的标准化的校验统计量：确定各个所述事件路径的对数秩检验统计量uj：；计算所述对数秩检验统计量uj的方差：；；；；根据所述对数秩检验统计量uj的方差计算标准化的检验统计量jj：；其中，u1表示所述第一路径的对数秩检验统计量，u2表示所述第二路径的对数秩检验统计量，u3表示所述第三路径的对数秩检验统计量；τ表示试验结束时间，∫表示对s∈[0,τ]积分；表示s时刻第j条路径的瞬时风险率，n表示受试者的数量，i(
•
)表示示性
函数，表示第i个受试者的权重，ti表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，ri表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到伴发事件，a1、a2、和a3表示处理变量，a1、a2、和a3取0或1。
[0017]
基于上述技术方案的进一步改进，基于所述标准化的校验统计量和m%置信区间判断各个所述事件路径是否存在治疗效应，包括：根据所述标准化的检验统计量jj判定各个所述事件路径的治疗效应；其中，|jj|》z时，确定对应的所述事件路径存在治疗效应，否则，确定对应的所述事件路径不存在治疗效应，z表示标准正态分布的(1-m%)/2上分位数。
[0018]
本发明的上述方案，在半竞争性风险的场景中提供了评估治疗效应发生机制的方法。与现有技术相比，本发明至少可实现如下有益效果之一：1、为了区分不同来源的主要事件，本发明将主要事件分为两种状态：治疗直接引起的主要事件和伴发事件（中间事件）引起的主要事件。然后，用可分离效应框架来识别和估计路径治疗效应。针对治疗直接引起主要事件的风险与中间事件引起主要事件的风险不同这一特点，本发明提出了三个路径治疗效应，分别对应治疗直接引起主要事件、治疗引起中间事件、中间事件引起主要事件这三条路径上的治疗效应，这三个路径治疗效应互不影响。
[0019]
2、针对治疗组和对照组间混杂变量不平衡的特点，本发明提出了基于逆概率加权的风险函数（状态间转移速率）估计方法。即本发明可以利用真实世界数据（非随机对照试验数据），真实世界数据中存在大量的混杂因素，本发明通过逆概率加权，能够校正混杂因素在治疗组和对照组中的不平衡特点，使得治疗组和对照组的数据可比。即使不设计随机对照试验，也能发现治疗产生作用的机制。
[0020]
3、针对传统方法只能给出总治疗效应而不能识别因果机制的缺陷，本发明提供了三条路径的治疗效应推断方法，能够判断哪些路径上有治疗效应、哪些路径上没有治疗效应，为医学研究的方向提供了统计学指导。
[0021]
本发明中，上述各技术方案之间还可以相互组合，以实现更多的优选组合方案。本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分优点可从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过说明书以及附图中所特别指出的内容中来实现和获得。
附图说明
[0022]
附图仅用于示出具体实施例的目的，而并不认为是对本发明的限制，在整个附图中，相同的参考符号表示相同的部件；图1为本发明实施例的药物有效性评估方法的流程图；图2为本发明实施例的各个瞬间风险率以及各事件状态的关系的示意图；图3为本发明实施例的人造仿真实验结果的示意图；图4为本发明实施例的移植类型对移植相关死亡的治疗效应的示意图；图5为本发明实施例的移植类型对复发的治疗效应的示意图；图6为本发明实施例的移植类型对复发相关死亡的治疗效应的示意图。
具体实施方式
[0023]
下面结合附图来具体描述本发明的优选实施例，其中，附图构成本技术一部分，并与本发明的实施例一起用于阐释本发明的原理，并非用于限定本发明的范围。
[0024]
本发明的一个具体实施例，公开了一种药物有效性评估方法，图1示出该方法的一种可选的流程图，如图1所示的，该方法包括以下步骤：s1：收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；其中，所述事件路径至少包括：从初始状态到治疗引起的主要事件的第一路径、从初始状态到伴发事件的第二路径和从伴发事件到伴发事件引起的主要事件的第三路径；s2：根据受试者的试验数据计算各个事件路径的潜在累计风险率估计量；s3：根据各个事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，并根据反事实累计发生率估计量确定各个事件路径的治疗效应。
[0025]
在上述实施方式中，为了区分不同来源的主要事件，本发明将主要事件分为两种状态：治疗直接引起的主要事件和伴发事件（中间事件）引起的主要事件。针对治疗直接引起主要事件的风险与中间事件引起主要事件的风险不同这一特点，本发明提出了三个路径治疗效应，分别对应治疗直接引起主要事件、治疗引起伴发事件、伴发事件引起主要事件这三条路径上的治疗效应，这三个路径治疗效应互不影响。针对三种路径，定义了状态间转移速率，即各个事件路径的风险，进一步根据各个事件路径的累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，从而根据反事实累计发生率估计量观察各个事件路径的治疗效应。上述方案能够准确评估主要事件的反事实累计发生率，从而准确识别各个事件路径的治疗应。有效解决了现有临床试验在存在半竞争性风险的情况下，无法准确评估治疗效应发生机制的问题。除此之外，本发明还对治疗效应进行校验，以确定试验结果的有效性。
[0026]
基于上述方法的进一步改进，收集受试者的试验数据包括：收集受试者的基础数据；其中，基础数据至少包括：处理变量a，处理变量包括第一路径上的处理变量a1、第二路径上的处理变量a2和第三路径上的处理变量a3；a1、a2、a3取值为1或0，1表示该路径处理为治疗，0表示该路径处理为对照。
[0027]
基线协变量信息x；主要事件发生时间和删失时间中的最小值t；是否观察到主要事件δ
t
，δ
t
=1表示观察到，δ
t
=0表示删失；伴发事件发生时间或删失时间中的最小值r；是否观察到伴发事件δr，δr=1表示观察到，δr=0表示删失；试验结束时间τ。
[0028]
事实上，这些观察到的数据背后是数据生成机制。当数据生成机制设定为a=a时，设t
*a
是主要事件（潜在的）发生时间，r
*a
是伴发事件（潜在的）发生时间。如果在主要事件之前没有伴发事件发生，定义r
*a
》τ，其中τ是试验的结束时间。设c
*a
为（潜在的）删失时间，让为治疗为a时潜在的主要事件发生或删失事件指标，1表示潜在主要事件未被删失，0表示主要事件被删失；为治疗为a时潜在的伴发事件发生或删失事件指标，1表示伴发事件未被删失，0表示伴发事件被删失；让为潜在的主要事件发生或删失事件时间（二者最小值），为潜在的伴发事件发生或
删失事件时间（二者最小值）。实际观察到的数据t=ta，r=ra，，。
[0029]
在确定基础数据后，需要对数据生成机制做如下假设：条件1 (可忽略性)：, 其中a= a2,a2,a3。此条件表明，给定全部基线协变量后，试验是近似随机化的。换言之，所有混杂变量都被收集到。
┴
表示相互独立。
[0030]
条件2 (随机删失)： 其中a= a2,a2,a3。此条件表明，删失时间独立于主要事件发生时间和伴发事件发生时间。
[0031]
条件3 (马氏性)：对于的人群，发生主要事件的瞬时风险只依赖于他/她此时是否发生了伴发事件，与其发生伴发事件的时间无关。
[0032]
如果用户认为上述三条件不成立，则无法进入后续数据处理。
[0033]
按照预设数据生成机制确定受试者的试验数据{(ai，xi，ti，δ
it
，ri，δ
ir
)，i=1,
…
,n}。下角标i表示受试者i的数据，受试者的总数为n。
[0034]
在确定受试者的试验数据后，根据受试者的试验数据计算各个事件路径的累计风险率估计量，具体步骤s2包括：s21、定义各个事件路径的潜在瞬时风险率；s22、基于逆概率加权计算每个受试者的权重；s23、根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量。
[0035]
首选，定义潜在瞬时风险率函数；其中，潜在瞬时风险率函数至少包括：，表示t时刻第一路径的潜在瞬时风险率、，表示t时刻第二路径的潜在瞬时风险率、表示曾在r时刻发生伴发事件的个体其在t时刻第三路径发生主要事件的瞬时风险率（根据条件3，这一风险不依赖于伴发事件发生的时间r）。
[0036]
具体的，本发明允许每条路径上的假想治疗不全相等，第一、二、三路径的假想治疗分别为a1、a2、a3，取值为1或0，1表示该路径被处理为治疗，0表示该路径被处理为对照。根据以下公式定义各个事件路径的瞬时风险率：；；；这些风险率需要用数据估计。
[0037]
其中，表示t时刻第一路径的潜在瞬时风险率，表示t时刻第二路径的潜在瞬时风险率；表示曾在r时刻发生伴发事件的个体其在t时刻第三路径的潜在瞬时风险率；、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的主要事件发生时间，、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的伴发事件发生时间，a1、a2、和a3表示处理变量，p(
•
)表示概率函数；对施加马氏性约束（条件3），即。
[0038]
图2中示出了各个瞬时风险率以及各事件状态的关系，如图2所示的，state 0表示初始状态，state 1表示治疗引起的主要事件，state 2表示伴发事件，state 3表示伴发事件引起的主要事件。如图所示的，潜在瞬时风险率用于表示状态间转移速率。
[0039]
之后，定义每个受试者的权重。
[0040]
估计倾向性得分p(a=a|x)，这一概率描述了协变量为x的个体接受处理a的概率。以a为因变量，x为自变量，拟合逻辑斯谛回归，拟合值即为倾向性得分p(a=1|x)的估计。按定义，p(a=0|x)=1-p(a=1|x)。
[0041]
具体的，第i个受试者的权重根据公式：计算得到。其中，i(
•
)表示示性函数，p(
•
)表示概率函数，xi表示第i个受试者的协变量，ai表示第i个受试者的处理变量，aj表示处理变量，j=1,2,3。通过加权，可平衡治疗组和对照组的协变量。
[0042]
最后，根据潜在瞬时风险率和受试者的权重计算各个事件路径的潜在累计风险率估计量、、。
[0043]
具体的，步骤s23中根据潜在瞬时风险率和受试者的权重计算各个事件路径的累计风险率估计量。具体可通过如下方式实现：s231、根据受试者的权重计算中间计数过程函数；其中，中间计数过程函数至少包括：；；；
；；；其中，i(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，ti表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，ri表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到主要事件，表示第i个受试者是否观察到伴发事件，n表示受试者的数量，j=1,2,3。
[0044]
根据鞅（martingale）定理，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，即，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量。因此，对其积分即可得到累计风险率估计量。
[0045]
s232、对所述潜在瞬时风险率的估计量进行积分计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量：, ， ；其中，表示在t时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在t时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在t时刻接受处理a3条件下第三路径的累计风险率估计量，∫表示对s积分，a1、a2、和a3表示处理变量。
[0046]
步骤s3中根据以下公式主要事件的反事实累计发生率估计量f
a (t)：简记a=(a1,a2,a3），定义为t时刻主要事件的反事实累计发生率估计量（简记为f
a (t)），其表示当“初始状态
→
治疗引起的主要事件”这一路径的处理变量为a1、“初始状态
→
伴发事件”这一路径的处理变量为a2、“伴发事件
→
伴发事件引起的主要事件”这一路径的处理变量为a3时，主要事件在t时刻已经发生的概率。利用如下公式，代入上述潜在累计风险率估计量，得到主要事件的反事实累计发生率估计量：
；；；；其中，表示t时刻第一路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第二路径发生伴发事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第三路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示在s时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在s时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在s时刻第三路径接受处理a3条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在t时刻第三路径接受处理a3条件下的累计风险率估计量，∫表示对s∈[0,t]积分，a1、a2、和a3表示处理变量。
[0047]
其中， 简记为， 简记为， 简记为。
[0048]
步骤s3中，根据所述主要事件的反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应，包括：通过以下公式计算各个所述事件路径的治疗效应：所述第一路径的治疗效应为：spe
01
(t;0,0) = f
a=(1,0,0)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(0,0,0
)(t)；所述第二路径的治疗效应为：spe
02
(t;1,0) = f
a=(1,1,0)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(1,0,0)
(t)；所述第三路径的治疗效应为：spe
23
(t;1,1) = f
a=(1,1,1)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(1,1,0)
(t)。
[0049]
观察以下分解式（恒成立）：f
a=(1,1,1)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(0,0,0)
(t)= {f
a=(1,0,0)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(0,0,0
)(t)} + {f
a=(1,1,0)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(1,0,0)
(t)} + f
a=(1,1,1)
(t)
ꢀ‑ꢀfa=(1,1,0)
(t)}= spe
01
(t;0,0) + spe
02
(t;1,0) + spe
23
(t;1,1)。
[0050]
因此，可以把总治疗效应分解为三个部分，spe
01
(t;0,0)表示“初始状态
→
治疗引起的主要事件”这一路径上的治疗效应，spe
02
(t;1,0)表示“初始状态
→
伴发事件”这一路径上的治疗效应，spe
23
(t;1,1)表示“伴发事件
→
伴发事件引起的主要事件”这一路径上的治疗效应。
[0051]
即，每一条路径的治疗效应比较了两个反事实累计发生率。因此，为了直观展示路径治疗效应，实施时采取以下措施可直观展示三条路径治疗效应：（1）评估spe
01
(t;0,0)时，以时间t为横轴，横轴从0到τ，绘制估计的反事实累计发生率曲线f
a=(1,0,0)
(t)和f
a=(0,0,0)
(t)，以及它们的置信区间；（2）评估spe
02
(t;1,0)时，横轴从0到τ，绘制估计的反事实累计发生率曲线f
a=(1,1,0)
(t)和f
a=(1,0,0)
(t)，以及它们的置信区间；（3）评估spe
23
(t;1,1)时，横轴从0到τ，绘制估计的反事实累计发生率曲线f
a=(1,1,1)
(t)和f
a=(1,1,0)
(t)，以及它们的置信区间。
[0052]
基于上述方法的进一步改进，在确定治疗效应后，对治疗效应进行检验，以确定试验结果的有效性。具体包括：s41、计算所述主要事件的反事实累计发生率估计量的逐点方差，根据所述逐点方差确定主要事件的反事实累计发生率的m%置信区间；具体的，根据以下公式计算逐点方差：；则，主要事件的反事实累计发生率的m%置信区间为。实施时，取95%置信区间，即m=95，则此时标准正态分布的(1-m%)/2上分位数z=1.96。
[0053]
s42、对各个所述事件路径是否有治疗效应提出假设；计算每个假设对应的标准化的校验统计量。
[0054]
考察三个假设检验：（1）原假设1：“初始状态
→
治疗引起的主要结局事件”这一路径上是否有治疗效应，即spe
01
(t;0,0)是否恒为0；（2）原假设2：“初始状态
→
伴发事件”这一路径上是否有治疗效应，即spe
02
(t;1,0)是否恒为0；（3）原假设3：“伴发事件
→
伴发事件引起的主要结局事件”这一路径上是否有治疗效应，即spe
23
(t;1,1)是否恒为0。
[0055]
计算每个假设对应的标准化的校验统计量具体包括：s421、确定各个事件路径的对数秩检验统计量uj：；
s422、再计算对数秩检验统计量uj的方差：；；；；s423、根据对数秩检验统计量uj的方差计算标准化的检验统计量jj：；其中，u1为第一路径的对数秩检验统计量，u2为第二路径的对数秩检验统计量，u3为第三路径的对数秩检验统计量，τ表示试验结束时间，∫表示对s∈[0,τ]积分；表示s时刻第j条路径的瞬时风险率，n表示受试者的数量，i(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，ti表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，ri表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到伴发事件,a1、a2、和a3表示处理变量，a1、a2、和a3取0或1。
[0056]
s43、基于所述标准化的校验统计量和m%置信区间判断各个所述事件路径是否存在治疗效应。
[0057]
具体的，根据标准化的检验统计量jj判定各个事件路径的治疗效应；其中，|jj|》z时，确定对应的事件路径存在治疗效应，否则，确定对应的事件路径不存在治疗效应，对于95%置信区间，z在1.96；即如果|j1|》1.96，则判定“初始状态
→
治疗引起的主要事件”这一路径上存在治疗效应；如果|j2|》1.96，则判定“初始状态
→
伴发事件”这一路径上存在治疗效应；如果|j3|》1.96，则判定“伴发事件
→
伴发事件引起的主要事件”这一路径上存在治疗效应。
[0058]
实施时，也可用标准正态分布的累计密度函数φ计算各个事件路径的治疗效应对应的p值：。
[0059]
通过p值来进一步说明上述结论是否具有统计学意义，p值过小，统计显著，认为确实有治疗效应，p值大，统计不显著，认为确实无治疗效应。
[0060]
本实施例提供了一种人造仿真数据的实验数据，旨在说明，本发明能够准确评估主要事件的反事实累计发生率。
[0061]
设样本量为500。对于每个受试者，设基线协变量x有1/2的概率取0.5，有1/2的概率取1。受试者以x/3+1/4的概率接受治疗，否则接受对照。考虑如下数据生成机制的场景，其中，x表示协变量：。
[0062]
图3示出实验结果，在图3中，从左至右分别评估主要事件的反事实累计发生率f
a=(0,0,0)
(t)、f
a=(1,0,0)
(t)、f
a=(1,0,1)
(t)。在图中，实曲线是真实的反事实累计发生率。利用本发明估计的反事实累计发生率，用长虚线表示本发明估计出的累计事件发生率，再用短虚线表示本发明给出的累计事件发生率的95%置信区间。可以看到，本发明能够准确估计出反事实累计发生率，并且置信区间基本覆盖真实的累计发生率。
[0063]
本实施例还提供了一种白血病干细胞移植的实验数据。
[0064]
总共有303位患急性淋巴性白血病的患者参与试验，希望研究全相合移植（msdt）与单倍型移植(haplo-sct)对于预后的区别，主要事件为死亡，伴发事件为白血病复发。基线协变量为年龄、诊断类型（t细胞病、b细胞病）、疾病状态（cr1、cr》1）。
[0065]
图4-6示出实验结果，在图4中，从左至右分别评估路径治疗效应：图4表示移植类型对移植相关死亡的治疗效应，全相合移植对应的主要事件反事实累计发生率稍低（p值0.3060，统计不显著，认为无治疗效应），图5表示移植类型对复发的治疗效应，全相合移植对应的主要事件反事实累计发生率很高（p值0.0105，统计显著，认为有治疗效应），图6表示移植类型对复发相关死亡的治疗效应，全相合移植对应的主要事件反事实累计发生率稍高（p值0.3908，统计不显著，认为无治疗效应）。结果表明，单倍型移植和全相合移植对于移植相关死亡率、复发相关死亡率无统计学差异，单倍型移植通过降低复发率降低了总死亡率。
[0066]
综上，本发明扩展了传统针对事件发生时间型结局的药物有效性评估场景。在理想试验中，不应当存在伴发事件，只允许有主要事件。这一要求在实际中很难实现。如果实际试验发生了伴发事件，本发明给出了处理方法，评估药物对主要事件时间产生治疗效应的机制。对于药物生产者，在进行药物有效性统计分析时可以采取本发明的方法，不仅能够给出各个路径上治疗效应的估计，而且能检验各个路径上治疗效应是否存在。即使总作用微弱，利用本发明仍有可能发现更显著的路径作用，提供更细致的关于药物有效性的证据。
[0067]
此外，本发明还能利用真实世界数据（非随机对照试验数据）。真实世界数据中存在大量的混杂因素，本发明通过逆概率加权，能够校正混杂因素在治疗组和对照组中的不平衡特点，使得治疗组和对照组的数据可比。即使不设计随机对照试验，也能发现治疗产生作用的机制。对于药物生产者，利用本发明分析历史数据，可以为药物可能有效的路径提供初步判断，为将来的药物研制提供思路。
[0068]
本领域技术人员可以理解，实现上述实施例方法的全部或部分流程，可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可存储于计算机可读存储介质中。其中，所述计算机可读存储介质为磁盘、光盘、只读存储记忆体或随机存储记忆体等。
[0069]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种药物有效性评估方法，其特征在于，包括以下步骤：收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；其中，所述事件路径至少包括：从初始状态到治疗引起的主要事件的第一路径、从初始状态到伴发事件的第二路径和从伴发事件到伴发事件引起的主要事件的第三路径；根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量；根据所述各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，根据所述反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应。2.根据权利要求1所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率，包括：定义各个事件路径的潜在瞬时风险率；基于逆概率加权计算每个受试者的权重；根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量。3.根据权利要求2所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据以下公式定义每个所述事件路径的潜在瞬时风险率：；；；其中，表示t时刻第一路径的潜在瞬时风险率，表示t时刻第二路径的潜在瞬时风险率；表示曾在r时刻发生伴发事件的个体其在t时刻第三路径的潜在瞬时风险率；、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的主要事件发生时间，、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的伴发事件发生时间，a1、a2、和a3表示处理变量，p(
•
)表示概率函数；对施加马氏性约束，即。4.根据权利要求2所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据以下公式计算每个受试者的权重：；其中，i(
•
)表示示性函数，p(
•
)表示概率函数，x
i
表示第i个受试者的协变量，a
i
表示第i个受试者的处理变量，a
j
表示处理变量，j=1,2,3。
5.根据权利要求2所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量，包括：根据所述受试者的权重计算中间计数过程函数；所述中间计数过程函数至少包括：；；；；；；其中，i(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，t
i
表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，r
i
表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到主要事件，表示第i个受试者是否观察到伴发事件，n表示受试者的数量，j=1,2,3；对所述潜在瞬时风险率的估计量进行积分计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量：，，；其中，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，表示在t时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在t时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在t时刻接受处理a3条件下第三路径的累计风险率估计量，∫表示对s积分，a1、a2、和a3表示处理变量。6.根据权利要求1所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据以下公式计算主要事
件的反事实累计发生率估计量：；；；；其中，表示t时刻第一路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第二路径发生伴发事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第三路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示在s时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在s时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在s时刻第三路径接受处理a3条件下的累计风险率估计量,表示曾发生伴发事件的个体在t时刻第三路径接受处理a3条件下的累计风险率估计量，∫表示对s∈[0,t]积分，a1、a2、和a3表示处理变量。7.根据权利要求1所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据所述主要事件的反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应，包括：所述第一路径的治疗效应为：spe
01
(t;0,0) = f
a=(1,0,0)
(t)
ꢀ‑ꢀ
f
a=(0,0,0
)(t)；所述第二路径的治疗效应为：spe
02
(t;1,0) = f
a=(1,1,0)
(t)
ꢀ‑ꢀ
f
a=(1,0,0)
(t)；所述第三路径的治疗效应为：spe
23
(t;1,1) = f
a=(1,1,1)
(t)
ꢀ‑ꢀ
f
a=(1,1,0)
(t)；其中，表示t时刻主要事件的反事实累计发生率估计量，a1、a2、和a3表示处理变量，分别取1或0。8.根据权利要求5所述的药物有效性评估方法，其特征在于，所述方法还包括通过以下步骤对各个所述事件路径的治疗效应进行检验：计算主要事件的反事实累计发生率估计量的逐点方差；根据所述逐点方差确定主要事件的反事实累计发生率的m%置信区间；对各个所述事件路径是否有治疗效应提出假设；计算每个假设对应的标准化的校验统计量；基于所述标准化的校验统计量和m%置信区间判断各个所述事件路径是否存在治疗效应。9.根据权利要求8所述的药物有效性评估方法，其特征在于，通过以下步骤计算每个假设对应的标准化的校验统计量：确定各个所述事件路径的对数秩检验统计量u
j
：
；计算所述对数秩检验统计量u
j
的方差：；；；；根据所述对数秩检验统计量u
j
的方差计算标准化的检验统计量j
j
：；其中，u1表示所述第一路径的对数秩检验统计量，u2表示所述第二路径的对数秩检验统计量，u3表示所述第三路径的对数秩检验统计量；τ表示试验结束时间，∫表示对s∈[0,τ]积分；表示s时刻第j条路径的瞬时风险率，n表示受试者的数量，i(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，t
i
表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，r
i
表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到伴发事件,a1、a2、和a3表示处理变量，a1、a2、和a3取0或1。10.根据权利要求8所述的药物有效性评估方法，其特征在于，基于所述标准化的校验统计量和m%置信区间判断各个所述事件路径是否存在治疗效应，包括：根据所述标准化的检验统计量j
j
判定各个所述事件路径的治疗效应；其中，|j
j
|>z时，确定对应的所述事件路径存在治疗效应，否则，确定对应的所述事件路径不存在治疗效应，z表示标准正态分布的(1-m%)/2上分位数。

技术总结
本发明涉及一种药物有效性评估方法，属于药物有效性评估技术领域，解决了现有技术中临床试验在存在半竞争性风险的情况下，无法准确评估治疗效应发生机制的问题。收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量；根据所述各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，根据所述反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应。准确识别各个事件路径的治疗效应。识别各个事件路径的治疗效应。识别各个事件路径的治疗效应。


技术研发人员：周晓华 邓宇昊 汪毅
受保护的技术使用者：北京大学重庆大数据研究院
技术研发日：2023.06.26
技术公布日：2023/8/1