一种炔基硫醚类化合物的合成方法

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种炔基硫醚类化合物的合成方法。


背景技术：

2.炔烃在有机合成中扮演着非常重要的角色，其与叠氮化合物的click反应被认为是到目前为止作为修饰生物分子的最佳双正交共轭方法之一。在不同种类的炔烃中，杂原子取代的炔烃显得尤其重要。杂原子直接与碳-碳三键相连，赋予其新的物理、化学、生物特性。炔基硫醚类化合物在制药、农业和精细化工领域发挥着重要作用，存在于许多具有多种生物活性的合成分子中，例如mglu5receptor antagonist(化合物a)、trichophytosis(化合物b)、antimicrobial agent precursor(化合物c)。以上这些都属于炔基硫醚化合物应用范畴。尽管这些化合物十分重要，但制备这些高价值的化合物仍然非常具有挑战性，特别是构建含有活性分子成分的炔基硫醚类化合物，因此开发温和而有效的合成方法仍然受到了广泛的关注。
[0003][0004]
现有的炔基硫醚化合物的合成方法主要包括以下四种：(1)通过炔基亲电试剂与硫亲核试剂偶联；该方法需将端炔预活化，再与硫亲核试剂反应得到炔基硫醚化合物；(2)通过端炔与含硫亲电试剂偶联；该方法需将硫试剂制备为硫亲电试剂，再在过渡金属催化下与端炔反应得到炔基硫醚化合物；(3)通过端炔与硫醇、硫酚的氧化偶联的方法；该方法需控制氧化交叉偶联，控制末端炔的自偶联；(4)预先制备炔基硫的亲电试剂，通过炔基硫转移的策略来合成炔基硫醚化合物；但该方法底物范围受限。
[0005]
此外，公开号为cn 115583902a的专利提供了一种炔基硫醚类化合物的制备方法，包括将炔硅(d)、n-硫代丁二酰亚胺(f)溶于有机溶剂中，加热反应得到目标产物，
[0006][0007]
该方法底物范围受限(r5为三氟甲基、烷基、芳基取代基，不含其他杂原子)，同时需合成炔基硅试剂和硫试剂，操作复杂。


技术实现要素：

[0008]
本发明旨在解决现有合成途径需要金属参与且副产物较多的问题，提供了一种炔基硫醚类化合物的合成方法，该方法高效，无催化剂，且适用底物范围广，产率高，具有操作简单、产物易分离等优点。
[0009]
按照本发明的技术方案，所述炔基硫醚类化合物的合成方法，以α-溴苯乙烯锍盐和亲核试剂为原料，在碱的作用下，加热反应，得到所述炔基硫醚类化合物；
[0010]
所述亲核试剂选自吗啉、环己亚胺、n-甲基苯胺、二乙胺、n-烯丙基苄胺、2-噻吩甲胺、α-甲基苄胺、金刚烷胺、炔丙胺、8-氨基喹啉、4-甲磺酰基苯胺、3-氨基-9-乙基咔唑、咪唑、4-甲氧基乙酰苯胺、1-甲基吲哚-2-甲酸、n-甲基-l-脯氨酸、奥沙普嗪、2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、4-二甲氨基苯甲酸、阿司匹林或雌酚酮。
[0011]
具体的，所述α-溴苯乙烯锍盐和亲核试剂的结构式分别如式i、式ii所示，所得炔基硫醚类化合物的通式如式iii所示：
[0012][0013]
其中，式ⅱ或式ⅲ中的r选自中的r选自
[0014]
进一步的，所述α-溴苯乙烯锍盐由α-溴苯乙烯和四亚甲基亚砜在三氟甲磺酸酐(tf2o)的作用下反应制得。
[0015]
进一步的，所述α-溴苯乙烯、四亚甲基亚砜和tf2o的摩尔比为1：1-1.3：1-1.3，例
如可以为1:1.1:1.1。
[0016]
进一步的，所述反应在保护气氛下进行，所述保护气氛选自氩气、氮气、氦气等，优选为氦气。
[0017]
进一步的，所述反应在二氯甲烷中进行；反应分两步进行，第一步反应温度为-45℃～-35℃，时间为12-20min，优选为-40℃下反应15min；第二步反应温度为-5℃～5℃，时间为1.5-4h，优选为0℃下反应2min。
[0018]
进一步的，反应结束后还包括去除溶剂和纯化步骤。具体的，采用真空减压去除溶剂，采用二氯甲烷和乙醚重结晶纯化α-溴苯乙烯锍盐。
[0019]
进一步的，所述α-溴苯乙烯锍盐与亲核试剂的摩尔比为1.0：2.0～3.0，例如可以为1:2、1:2.5、1:3等。
[0020]
进一步的，所述碱为强碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯和叔丁醇锂中的一种或多种。
[0021]
进一步的，所述碱与所述α-溴苯乙烯锍盐的摩尔比为2.0～5.0：1.0，例如可以为2:1、3:1、4:1、5:1等，优选为3.0～4.0：1.0。
[0022]
进一步的，所述加热反应的温度为80℃～100℃，时间为12～16h。
[0023]
进一步的，所述加热反应在空气气氛下进行。
[0024]
进一步的，所述加热反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、dmso(二甲基亚砜)和四氢呋喃中的一种或多种。
[0025]
进一步的，所述有机溶剂加入的量以所述α-溴苯乙烯锍盐的物质的量计为1.5～3ml/mmol，即每1mmolα-溴苯乙烯锍盐加入1.5～3ml有机溶剂。
[0026]
进一步的，所述加热反应后还包括对产物进行提纯的操作。
[0027]
进一步的，使用硅胶柱层析分离对产物进行提纯。
[0028]
具体的，加热反应结束后，加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，旋干至硅胶吸附产物粉末状后上样过层析柱，并以石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱收集并蒸发浓缩得到炔基硫醚类化合物。
[0029]
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0030]
本发明方法无需要催化剂或金属，原料易得，绿色环保无污染；
[0031]
本发明炔基硫醚的产物范围广，产率高，操作简单，产物易分离纯化；在炔基硫醚类化合物的合成中具有重要的意义。
具体实施方式
[0032]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0033]
本发明的α-溴苯乙烯锍锍盐可以采用外购成品或根据现有文献自行制备，例如文献c.wang,b.liu,z.shao,j.zhou,a.shao,l.-h.zou,j.wen,org.lett.2022,24,6455-6459。本发明提供如下合成方法：
[0034]
在氩气条件下，将α-溴苯乙烯(10.0mmol，1.82g)、四亚甲基亚砜(11.0mmol，1.14g)、三氟甲磺酸酐(11.0mmol，3.1g)加入到100ml的反应管中，最后加入二氯甲烷(50ml)，在-40℃下反应15分钟，再移至0℃反应2小时，反应结束，真空减压除去溶剂。用二
氯甲烷和乙醚进行重结晶，得到白色固体，即为对应的锍盐。
[0035]
克级合成路线为：
[0036][0037]
本发明使用的所有原料都可以通过商业途径购买所得。
[0038]
目标产物合成路线：
[0039][0040]
实施例1
[0041]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0042][0043]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、吗啉(0.9mmol，78.4mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)以混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率93％。该物质为无色油状液体。
[0044]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.42
–
7.38(m,2h),7.31
–
7.27(m,3h),3.71
–
3.69(m,4h),2.82(t,j＝7.1hz,2h),2.44
–
2.42(m,4h),2.39
–
2.36(m,2h),1.88
–
1.82(m,2h),1.69
–
1.65(m,2h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ131.4,128.3,128.0,123.5,93.0,79.3,67.0,58.6,53.7,35.6,27.1,25.0.hrms m/z(esi)calcd for c
16h22
nos(m+h)
+
276.1417,found 276.1414.
[0045]
实施例2
[0046]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0047][0048]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、环己亚胺(0.9mmol，89.3mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率65％。该物质为淡黄色油状液体。
[0049]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.38(m,2h),7.30
–
7.27(m,3h),2.82(t,j＝7.2hz,2h),2.62
–
2.60(m,4h),2.52
–
2.48(m,2h),1.85
–
1.78(m,1h),1.66
–
1.54(m,10h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ131.4,128.2,127.9,123.5,92.9,79.6,57.6,55.5,35.8,28.1,27.4,27.0,26.2.hrms m/z(esi)calcd for c
18h26
ns(m+h)
+
288.1780,found 288.1781.
[0050]
实施例3
[0051]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0052][0053]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、n-甲基苯胺(0.9mmol，96.4mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率63％。该物质为淡黄色油状液体。
[0054]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.39
–
7.36(m,2h),7.28
–
7.26(m,3h),7.22
–
7.18(m,2h),6.70
–
6.65(m,3h),3.34(t,j＝7.1hz,2h),2.91(s,3h),2.79(t,j＝7.0hz,2h),1.86
–
1.79(m,2h),1.76
–
1.69(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ149.2,131.4,129.1,128.2,123.4,116.2,112.2,93.2,79.3,52.2,38.3,35.6,27.0,25.5.hrms m/z(esi)calcd for c
19h22
ns(m+h)
+
296.1467,found 296.1463.
[0055]
实施例4
[0056]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0057][0058]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、二乙胺(0.9mmol，65.8mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率64％。该物质为淡黄色油状液体。
[0059]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.37(m,2h),7.30
–
7.27(m,3h),2.82(t,j＝7.2hz,2h),2.56(q,j＝7.2hz,4h),2.52
–
2.48(m,2h),1.85
–
1.78(m,2h),1.67
–
1.60(m,2h),1.04(t,j＝7.2hz,6h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ131.4,128.2,127.9,123.5,93.0,79.5,52.3,46.8,35.7,27.4,25.5,11.5.hrms m/z(esi)calcd for c
16h24
ns(m+h)
+
262.1624,found 262.1620.
[0060]
实施例5
[0061]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0062][0063]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、n-烯丙基苄胺(0.9mmol，132.5mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率79％。该物质为无色油状液体。
[0064]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.36(m,2h),7.32
–
7.25(m,7h),7.22
–
7.19(m,1h),5.92
–
5.82(m,1h),5.20
–
5.10(m,2h),3.55(s,2h),3.06(d,j＝6.3hz,2h),2.74(t,j＝7.2hz,2h),2.46(t,j＝7.0hz,2h),1.85
–
1.78(m,2h),1.67
–
1.60(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ139.7,136.0,131.4,128.8,128.2,128.1,127.9,126.7,123.6,117.1,92.9,79.6,58.2,56.7,52.5,35.6,27.0,25.6.hrms m/z(esi)calcd for c
22h26
ns(m+h)
+
336.1780,found 336.1783.
[0065]
实施例6
[0066]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0067][0068]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、2-噻吩甲胺(0.9mmol，101.9mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率56％。该物质为黄色油状液体。
[0069]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42
–
7.38(m,2h),7.30
–
7.28(m,3h),7.20(d,j＝5.0hz,1h),6.95
–
6.91(m,2h),4.00(s,2h),2.82(t,j＝7.2hz,2h),2.72(t,j＝7.1hz,2h),1.91
–
1.84(m,2h),1.72
–
1.65(m,2h),1.45(brs,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ144.3,131.4,128.2,127.9,126.6,124.7,124.2,123.5,93.0,79.4,48.5,48.4,35.7,28.5,27.1.hrms m/z(esi)calcd for c
17h20
ns2(m+h)
+
302.1032,found 302.1031.
[0070]
实施例7
[0071]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0072][0073]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、α-甲基苄胺(0.9mmol，109.6mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率63％。该物质为无色油状液体。
[0074]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.36(m,2h),7.31
–
7.22(m,8h),3.76(q,j＝6.6hz,1h),2.75(t,j＝7.2hz,2h),2.58
–
2.52(m,1h),2.49
–
2.43(m,1h),1.88
–
1.72(m,2h),1.70
–
1.56(m,2h),1.35(d,j＝6.6hz,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.4,131.4,128.4,128.2,127.9,126.9,126.5,123.5,93.0,79.4,58.3,47.0,35.6,28.7,27.1,24.2.hrms m/z(esi)calcd for c
20h24
ns(m+h)
+
310.1624,found 310.1625.
[0075]
实施例8
[0076]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0077][0078]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、金刚烷胺(0.9mmol，136.1mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率68％。该物质为白色固体。
[0079]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42
–
7.40(m,2h),7.30
–
7.27(m,3h),6.65(brs,1h),2.94
–
2.91(m,2h),2.79(t,j＝6.5hz,2h),2.17(s,3h),1.95
–
1.85(m,10h),1.71
–
1.63(m,6h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ131.5,128.2,128.1,123.3,93.4,78.6,57.8,39.8,38.5,35.5,34.8,29.0,26.5,25.4.hrms m/z(esi)calcd for c
22h30
ns(m+h)
+
340.2093,found 340.2095.
[0080]
实施例9
[0081]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0082][0083]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、炔丙胺
(0.9mmol，49.6mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率60％。该物质为黄色油状液体。
[0084]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.37(m,2h),7.30
–
7.26(m,3h),3.44(d,j＝2.4hz,2h),2.82(t,j＝7.2hz,2h),2.75(t,j＝7.2hz,2h),2.22(t,j＝2.4hz,1h),2.02(brs,1h),2.02
–
1.83(m,2h),1.71
–
1.63(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ131.4,128.2,127.9,123.4,93.0,81.8,79.3,71.5,47.8,38.0,35.5,28.1,27.0.hrms m/z(esi)calcd for c
15h18
ns(m+h)
+
244.1154,found 244.1159.
[0085]
实施例10
[0086]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0087][0088]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、8-氨基喹啉(0.9mmol，129.8mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率63％。该物质为无色油状液体。
[0089]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.69(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.06(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.43
–
7.34(m,4h),7.31
–
7.25(m,3h),7.05(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.68(dd,j＝7.7,1.2hz,1h),6.18(brs,1h),3.39(dt,j＝9.6,4.5hz,2h),2.88(t,j＝6.8hz,2h),2.07
–
1.93(m,4h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ146.8,144.7,138.1,136.0,131.4,128.6,128.2,127.9,127.8,123.4,121.3,113.7,104.5,93.2,79.2,42.8,35.5,27.8,27.0.hrms m/z(esi)calcd for c
21h21
n2s(m+h)
+
333.1420,found 333.1421.
[0090]
实施例11
[0091]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0092][0093]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、4-甲磺酰基苯胺(0.9mmol，154.1mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc
点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率52％。该物质为白色固体。
[0094]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.38(dd,j＝6.6,3.0hz,2h),7.30
–
7.27(m,3h),6.58(d,j＝8.8hz,2h),4.42(brs,1h),3.24
–
3.20(m,2h),2.98(s,3h),2.83(t,j＝6.8hz,2h),1.94
–
1.89(m,2h),1.85
–
1.78(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ152.2,131.3,129.3,128.3,128.1,127.1,123.2,111.7,93.3,78.9,45.0,42.7,35.2,27.5,26.5.hrms m/z(esi)calcd for c
19h22
no2s2(m+h)
+
360.1086,found 360.1087.
[0095]
实施例12
[0096]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0097][0098]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、3-氨基-9-乙基咔唑(0.9mmol，189.2mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率63％。该物质为深黄色油状液体。
[0099]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.49
–
7.44(m,3h),7.37(dd,j＝5.2,2.9hz,2h),7.34
–
7.32(m,3h),7.26(d,j＝8.6hz,1h),7.22
–
7.18(m,1h),6.89(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),4.32(q,j＝7.2hz,2h),3.31(t,j＝7.0hz,2h),2.90(t,j＝7.1hz,2h),2.05
–
1.99(m,2h),1.92
–
1.86(m,2h),1.42(t,j＝7.2hz,2h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ141.6,140.2,134.0,131.4,128.3,128.0,125.2,123.6,123.4,122.6,120.3,117.8,114.5,109.1,108.3,103.3,93.2,79.3,45.0,37.4,35.4,28.2,26.9,13.8.hrms m/z(esi)calcd for c
26h27
n2s(m+h)
+
399.1889,found 399.1887.
[0100]
实施例13
[0101]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0102][0103]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、咪唑(0.6mmol，40.9mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合
物，产率65％。该物质为淡黄色油状液体。
[0104]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.47(s,1h),7.38
–
7.36(m,2h),7.30
–
7.26(m,3h),7.03(s,1h),6.90(s,1h),3.97(t,j＝7.0hz,2h),2.76(t,j＝6.9hz,2h),1.98
–
1.91(m,2h),1.82
–
1.75(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ136.9,131.3,129.4,128.2,128.1,123.1,118.6,93.3,78.6,46.4,34.9,29.4,26.1.hrms m/z(esi)calcd for c
15h17
n2s(m+h)
+
257.1107,found257.1104.
[0105]
实施例14
[0106]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0107][0108]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、4-甲氧基乙酰苯胺(0.9mmol，148.8mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率72％。该物质为淡黄色油状液体。
[0109]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.40
–
7.38(m,2h),7.30
–
7.27(m,3h),7.10
–
7.06(m,2h),6.91
–
6.88(m,2h),3.81(s,3h),3.72(t,j＝7.3hz,2h),2.80(t,j＝7.0hz,2h),1.87
–
1.80(m,5h),1.71
–
1.63(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ170.6,158.9,135.6,131.3,129.0,128.2,127.9,123.4,114.8,93.0,79.4,55.4,48.1,35.4,26.5,26.3,22.6.hrms m/z(esi)calcd for c
21h24
no2s(m+h)
+
354.1522,found 354.1520.
[0110]
实施例15
[0111]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0112][0113]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、1-甲基吲哚-2-甲酸(0.9mmol，157.7mg)、碳酸铯(0.9mmol，293.2mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率55％。该物质为无色油状液体。
[0114]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.37
–
7.32(m,4h),7.28(s,1h),7.24
–
7.17(m,3h),7.14
–
7.10(m,1h),4.36(t,j＝5.9hz,2h),4.03(s,3h),2.85(t,j＝6.7hz,2h),2.04
–
1.91(m,4h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ162.1,139.6,131.3,128.2,128.0,127.7,125.8,124.9,123.3,122.5,120.5,110.2,93.3,79.0,
63.7,35.2,31.5,27.3,25.9.hrms m/z(esi)calcd for c
22h22
no2s(m+h)
+
364.1366,found 364.1364.
[0115]
实施例16
[0116]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0117][0118]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、n-甲基l-脯氨酸(0.9mmol，116.2mg)、碳酸铯(0.9mmol，293.2mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率56％。该物质为无色油状液体。
[0119]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40
–
7.38(m,2h),7.29
–
7.27(m,3h),4.21
–
4.17(m,2h),3.13
–
3.08(m,1h),2.97
–
2.93(m,1h),2.81(t,j＝6.7hz,2h),2.39(s,3h),2.32
–
2.26(m,1h),2.15
–
2.05(m,1h),1.98
–
1.81(m,6h),1.77
–
1.69(m,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ173.5,131.3,128.2,127.9,123.3,93.1,79.0,67.4,63.8,56.2,40.8,35.1,29.6,27.2,25.8,23.0.hrms m/z(esi)calcd for c18h24no2s(m+h)+318.1522,found 318.1523.
[0120]
实施例17
[0121]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0122][0123]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、奥沙普嗪(0.9mmol，263.8mg)、碳酸铯(0.9mmol，293.2mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率53％。该物质为淡黄色油状液体。
[0124]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.64
–
7.62(m,2h),7.57
–
7.55(m,2h),7.40
–
7.30(m,8h),7.29
–
7.25(m,3h),4.18(t,j＝6.2hz,2h),3.17(t,j＝7.5hz,2h),2.90(t,j＝7.5hz,2h),2.76(t,j＝6.8hz,2h),1.87
–
1.82(m,4h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ171.9,161.6,145.4,135.1,132.4,131.4,128.9,128.6,128.5,128.4,128.2,128.0,128.0,127.8,126.4,123.3,93.2,79.0,64.1,35.1,31.1,27.1,25.7,23.5.hrms m/z(esi)calcd for c
30h28
no3s(m+h)
+
482.1784,found 482.1787.
[0125]
实施例18
[0126]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0127][0128]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(0.9mmol，207.2mg)、碳酸铯(0.9mmol，293.2mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率71％。该物质为无色液体。
[0129]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝8.6hz,2h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.42
–
7.36(m,3h),7.31
–
7.25(m,3h),7.12(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.09(d,j＝2.5hz,1h),4.14
–
4.10(m,2h).3.88(s,3h),3.83(q,j＝7.1hz,1h),2.69(t,j＝7.6,5.6hz,2h),1.80
–
1.72(m,4h),1.56(d,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ174.6,157.6,135.6,133.6,131.3,129.2,128.8,128.2,128.0,127.1,126.1,125.8,123.3,105.5,93.1,79.1,64.0,55.2,45.4,35.1,27.0,25.7,18.4.hrms m/z(esi)calcd for c
26h27
o3s(m+h)
+
419.1675,found 419.1676.
[0130]
实施例19
[0131]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0132][0133]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、4-二甲氨基苯甲酸(0.9mmol，148.7mg)、碳酸铯(0.9mmol，293.2mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率62％。该物质为无色油状液体。
[0134]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.92
–
7.89(m,2h),7.41
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.26(m,3h),6.61
–
6.58(m,2h),4.32(t,j＝6.1hz,2h),3.00(s,6h),2.86(t,j＝7.0hz,2h),2.07
–
1.93(m,4h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ166.9,153.2,131.4,131.2,128.2,127.9,123.4,116.9,110.6,93.1,79.1,63.4,40.0,35.2,27.4,26.0.hrms m/z(esi)calcd for c
21h24
no2s(m+h)
+
354.1522,found 354.1520.
[0135]
实施例20
[0136]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0137][0138]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、阿司匹林(0.9mmol，162.14mg)、碳酸铯(0.9mmol，293.2mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在80℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率58％。该物质为无色油状液体。
[0139]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.79(brs,1h),7.83(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.46
–
7.42(m,1h),7.40
–
7.38(m,2h),7.30
–
7.27(m,3h),6.98(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),6.83
–
6.79(m,1h),4.43
–
4.40(m,2h),2.89
–
2.86(m,2h),2.02
–
1.99(m,4h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ170.1,161.7,135.7,131.4,129.8,128.3,128.1,123.3,119.1,117.6,112.4,93.3,78.8,64.6,35.1,27.1,25.8.hrms m/z(esi)calcd for c
19h19
o3s(m+h)
+
327.1049,found 327.1052.
[0140]
实施例21
[0141]
本实施例制备炔基硫醚类化合物的结构式如下：
[0142][0143]
制备方法为：空气条件下，将α-溴苯乙烯锍盐(0.3mmol，125.7mg)、雌酚酮(0.6mmol，162.2mg)、氢氧化钠(0.9mmol，36.0mg)，加入到10ml的反应管中，随后加入四氢呋喃(2.0ml)，在100℃下搅拌12h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率52％。该物质为白色固体。
[0144]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.43
–
7.40(m,2h),7.31
–
7.28(m,3h),7.19(d,j＝8.6hz,1h),6.72(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),6.65(d,j＝2.6hz,1h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),2.90
–
2.86(m,4h),2.53(dd,j＝19.0,8.6hz,1h),2.45
–
2.37(m,1h),2.27(dt,j＝10.6,5.7hz,1h),2.21
–
2.12(m,1h),2.11
–
1.95(m,7h),1.63
–
1.48(m,6h),0.91(s,3h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ156.9,137.7,132.0,131.4,128.2,127.9,126.3,123.5,114.5,112.1,93.1,79.3,67.1,50.4,47.9,43.9,38.3,35.8,35.4,31.6,29.6,27.8,26.5,26.0,25.9,21.5,13.8.hrms m/z(esi)calcd for c
30h35
o2s(m+h)
+
459.2352,
found459.2352.
[0145]
实施例21：碱的影响
[0146]
参照实施例1，仅将氢氧化钠及其用量替换为表2所示的其他碱或用量，其他不变，相应反应的结果如表1所示。
[0147]
表1碱对制备炔基硫醚类化合物的影响
[0148]
碱用量炔基硫醚类化合物的产率氢氧化钠(实施例1)0.9mmol93％氢氧化钾0.9mmol90％叔丁醇锂0.9mmol81％cs2co30.9mmol82％氢氧化钠0.3mmol52％氢氧化钠0.6mmol79％氢氧化钠1.2mmol89％氢氧化钠1.5mmol81％
[0149]
实施例22：溶剂的影响
[0150]
参照实施例1，仅将溶剂有四氢呋喃替换为表3所示的其他溶剂，其他不变，相应反应的结果如表2所示。
[0151]
表2溶剂选择对制备炔基硫醚类化合物的影响
[0152]
溶剂炔基硫醚类化合物的产率四氢呋喃(实施例1)93％1,4-二氧六环45％乙腈68％dmso68％
[0153]
实施例23：反应气氛拓展
[0154]
参照实施例1，将气氛环境分别替换氧气、氮气，其他不变，相应反应的结果如表3所示。
[0155]
表3反应气氛对炔基硫醚类化合物的影响
[0156][0157][0158]
实施例24：放大反应
[0159]
参照实施案例1，在空气条件下，将α-溴苯乙烯硫盐(3.0mmol，1.26g)、氢氧化钠(9.0mmol，360.0mg)，吗啉(9.0mmol，964.0mg)加入到50ml的反应管中，加入四氢呋喃(20.0ml)，在100℃反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱
液，蒸发浓缩得到如实例1所示化合物，产率85％。该物质为无色油状液体。
[0160]
实施例25：一锅法反应
[0161][0162]
氩气条件下，将α-溴苯乙烯(1.0mmol，183.0mg)、四亚甲基亚砜(1.1mmol，114.6mg)、三氟甲磺酸酐(1.1mmol，301.0mg)，加入到10ml的schlenk管中，加入二氯甲烷(5.0ml)，在-40℃下反应15分钟，再移至0℃反应2小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂。依次加入吗啉(3.0mmol，261.3mg)、氢氧化钠(5.0mmol，200.0mg)和四氢呋喃(5.0ml)，在100℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)以混合液洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到所示化合物，产率84％。该物质为无色油状液体。
[0163]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

技术特征：
1.一种炔基硫醚类化合物的合成方法，其特征在于，以α-溴苯乙烯锍盐和亲核试剂为原料，在碱的作用下，加热反应，得到所述炔基硫醚类化合物；所述亲核试剂选自吗啉、环己亚胺、n-甲基苯胺、二乙胺、n-烯丙基苄胺、2-噻吩甲胺、α-甲基苄胺、金刚烷胺、炔丙胺、8-氨基喹啉、4-甲磺酰基苯胺、3-氨基-9-乙基咔唑、咪唑、4-甲氧基乙酰苯胺、1-甲基吲哚-2-甲酸、n-甲基-l-脯氨酸、奥沙普嗪、2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、4-二甲氨基苯甲酸、阿司匹林或雌酚酮。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述α-溴苯乙烯锍盐与亲核试剂的摩尔比为1.0：2.0～3.0。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱为强碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯和叔丁醇锂中的一种或多种。4.如权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述碱与所述α-溴苯乙烯锍盐的摩尔比为2.0～5.0：1.0。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热反应的温度为80℃～100℃，时间为12～16h。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热反应在气氛条件下进行。7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、dmso和四氢呋喃中的一种或多种。8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂加入的量以所述α-溴苯乙烯锍盐的物质的量计为1.5～3ml/mmol。9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热反应后还包括对产物进行提纯的操作。10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，使用硅胶柱层析分离对产物进行提纯。

技术总结
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种炔基硫醚类化合物的合成方法。所述合成方法以α-溴苯乙烯锍盐和亲核试剂为原料，在碱的作用下，加热反应，得到所述炔基硫醚类化合物。本发明原料便宜易得，无需使用催化剂，绿色环保无污染，并且具有底物范围广，产率高，操作简单，产物易分离纯化等优点。产物易分离纯化等优点。


技术研发人员：闻建 周俊岐 王子玉
受保护的技术使用者：江南大学
技术研发日：2023.05.18
技术公布日：2023/8/4