一种含硫类化合物及其药物组合物的制作方法

1.本发明属于医药化学领域，具体涉及一种含硫类化合物及其药物组合物。


背景技术：

2.阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，alzheimer’s disease,ad)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗ad的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。
3.已有研究表明，苯磷硫胺可以通过抑制糖合酶激酶-3(glycogensynthasekinase-3，gsk-3)的活性，降低脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积和tau蛋白磷酸化，减少阿尔茨海默病的病理性损害发生。因而，有关苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在治疗阿尔茨海默病药物中应用相继研究和报道。
4.目前，已公开的苯磷硫胺衍生物主要是通过对苯磷硫胺中苯环进行修饰，如cn111233927a、cn111233925a、cn111233926a。为了达到更好的ad治疗效果，更好的满足市场需求，亟需开发出新的硫胺类化合物。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是，现有的阿尔茨海默病治疗药物的结构种类较少，为此，本发明提供了一种含硫类化合物及其药物组合物。该化合物结构新颖，具有较佳的aβ42或/和aβ40抑制活性。
6.本发明提供了一种含硫类化合物或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病的药物或者用于治疗和/或预防神经退行性疾病或衰老的药物，所述含硫类化合物选自如下式i所示含硫类化合物或式ii所示含硫类化合物：
[0007][0008]
其中，r6独立地为羟基或
[0009]
r8独立地为氨基；
[0010]
r独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、苄基、或
[0011]
r7独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、苯基、被r
7-1
取代的c
2-c6烯基、被r
7-2
取代的苯基、c
3-c8环烷基、c
5-c6环烯基、“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种的”5-6元的杂环烷基或“含1个、2个或3个杂原子，杂原子选自n、o和s中的一种或多种的”5元至6元的杂芳基；
[0012]r7-1
独立地为卤素；
[0013]r7-2
独立地为卤素、氰基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6烷基；
[0014]
n为0或1；
[0015]
其中，所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量的。
[0016]
在本发明的某一方案中，如式i所示的含硫类化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在本发明某一方案中”)，r独立地为c
1-c6烷基中，r7独立地为c
1-c6烷基中，r
7-2
独立地为c
1-c6烷基中，所述的c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔丁基、
[0017]
在本发明某一方案中，r独立地为c
2-c6烯基中、r7独立地为c
2-c6烯基、被r
7-1
取代的c
2-c6烯基中，所述的c
2-c6烯基独立地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、烯基独立地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、
[0018]
在本发明某一方案中，r7中，所述c
2-c6烯基独立地为
[0019]
在本发明某一方案中，r7中，c
5-c6环烯基独立地为环戊烯基或环己烯基，优选
[0020]
在本发明某一方案中，r7中，所述c
3-c8环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0021]
在本发明某一方案中，r7中，所述“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种的”5-6元的杂环烷基为“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种的”5-6元的单环杂环烷基，更优选
[0022]
在本发明某一方案中，r7中，所述“含1个、2个或3个杂原子，杂原子选自n、o和s中的一种或多种的”5元至6元的杂芳基独立地为噻吩基、呋喃基、吡啶基，优选
[0023]
在本发明某一方案中，r
7-1
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i。
[0024]
在本发明某一方案中，r
7-2
中，所述c
1-c6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
[0025]
在本发明某一方案中，r
7-2
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i。
[0026]
在本发明某一方案中，所述的被r
7-1
取代的c
2-c6烯基独立地为
[0027]
在本发明某一方案中，所述的被r
7-2
取代的苯基独立地为取代的苯基独立地为
[0028]
在本发明某一方案中，所述的r7独立地为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、丙烯基、基、
[0029]
在本发明某一方案中，所述的r独立地为甲基、乙基、正丙基、苄基、乙烯基、
[0030]
在本发明某一方案中，所述的神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
[0031]
在本发明某一方案中，所述的式i所示含硫类化合物或其药学上可接受的盐选自如下结构：
[0032]
[0033]
[0034]
[0035]
[0036]
[0037][0038]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-a所示：
[0039][0040]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-b所示：
[0041][0042]
r-1独立地为c
1-c3烷基、c
2-c6烯基。
[0043]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-c所示：
[0044][0045]
r-2独立地为c
1-c5烷基。
[0046]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-d所示：
[0047][0048]
r-3独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或被r
7-1
取代的c
2-c6烯基。
[0049]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-e所示：
[0050][0051]
r-4独立地为c
3-c8环烷基、c
5-c6环烯基、苯基或被r
7-2
取代的苯基。
[0052]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-f所示：
[0053][0054]
r-5独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种”的5-6元的杂环烷基或“含1个、2个或3个杂原子，杂原子选自n、o和s中的一种或多种”的5元至6元的杂芳基。
[0055]
在本发明某一方案中，所述式i所示化合物为如式i-g所示：
[0056][0057]
本发明提供了一种含硫化合物或其药学上可接受的盐，
[0058]
[0059][0060][0061]
i-c中，r-2独立地为c
1-c5烷基；
[0062]
i-e-1中，r7独立地为c
5-c6环烯基或被r
7-2
取代的苯基；
[0063]
i-e-1中，r
7-2
独立地为卤素或c
1-c6的烷氧基；
[0064]
i-e-2中，r7独立地为苯基或被r
7-2
取代的苯基；
[0065]
i-e-2中，r
7-2
独立地为卤素、c
1-c6的烷基或c
1-c6的烷氧基。
[0066]
在本发明人某一方案中，所述含硫化合物选自结构：
[0067]
[0068]
[0069][0070]
本发明中，所述的含硫类化合物可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过scifinder、reaxys联机数据库得到)容易地制备。
[0071]
本发明中，所述的含硫类化合物，也可以通过已制备得到的所述的含硫类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的含硫类化合物。
[0072]
用于制备含硫类化合物盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。
[0073]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如上所述的含硫化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料(或药学上可接受的载体)。
[0074]
本发明还提供了一种如上所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐、在制备aβ40和/或aβ42蛋白抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的aβ40和/或aβ42蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制aβ40和/或aβ42蛋白的效果提供快速检测。
[0075]
本发明还提供了一种如上所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐、在制备药物中的应用，所述的药物可用于治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病；所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐其药物组合物为治疗有效量的。
[0076]
本发明还提供了一种如上所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗和/或预防神经退行性疾病、阿尔茨海默病或衰老的药物；所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐为治疗有效量的。
[0077]
本发明还提供了一种抑制aβ40和/或aβ42蛋白的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐。
[0078]
本发明还提供了一种治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐。
[0079]
除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
[0080]
如本文中所使用的，本发明所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当所述的含硫类化合物或其药学上可接受的盐含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在，还例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
[0081]
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)、互变异构体和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合、顺反异构体和互变异构体的混合物、阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
[0082]
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。
[0083]
所述的如式i所示的含硫类化合物或其药学上可接受的盐意图涵盖所述的如式i所示的含硫类化合物或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是所述的如式i所示的含硫类化合物或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和竞争测定，3h或
14
c常常是有用的。对于放射成像应用，
11
c或
18
f常常是有用的。
[0084]
本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组份分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3h或
14
c同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或
起始化合物来制备。
[0085]
在本技术中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0086]
在本技术中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0087]
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixth edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0088]
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0089]
当用作药物时，所述的如式i所示的含硫类化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(bid)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
[0090]
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者
病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
[0091]
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0092]
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0093]
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
[0094]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0095]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
[0096]
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
[0097]
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c
1-c4烷基或c
1-4
烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0098]
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
[0099]
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0100]
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
[0101]
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置
能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0102]
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“c
x-cy烷基"或“c
x-y
烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“c
1-c6烷基”或“c
1-6
烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基；“c
1-4
烷基”特指独立公开的甲基、乙基、c3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、c4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
[0103]
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
[0104]
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括具体化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0105]
当任意变量(例如r7)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。
[0106]
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c
1-4
烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“c
1-4
烷基”本身或“未取代的c
1-4
烷基”。
[0107]
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
[0108]
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-c
1-4
烷基”中的c
1-4
烷基应当理解为c
1-4
亚烷基。
[0109]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指f、cl或br。
[0110]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，最优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为c3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为c4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为c5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为c6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
[0111]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-ch
2-)，亚乙基{包括-ch2ch
2-或-ch
(ch3)-}，亚异丙基{包括-ch(ch3)ch
2-或-c(ch3)
2-}等等。
[0112]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“饱和或者不饱和的非芳香环基”意指具有指定碳原子数的(如具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子，更优选具有3至8个碳原子)、饱和或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；例如包括“环烷基”、“环烯基”。
[0113]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环或多环烃基(如具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子，更优选具有3至7个碳原子)，其可包括桥环体系或螺环体系，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接，也可并环连接或螺环连接。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
[0114]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。在某一方案中，“芳基”是指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。
[0115]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)时，其还可以包括被与如本文中所定义的环烃基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异唑基、噻二唑基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基。
[0116]
基团末端的
“‑”
是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。
[0117]
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
[0118]
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
[0119]
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
[0120]
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析。
[0121]
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式
“…
独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式
“…
独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0122]
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式
中所使用的是指，相应的基团r通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
[0123]
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
[0124]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0125]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0126]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的化合物，对aβ40及aβ42蛋白具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防神经退行性疾病，阿尔茨海默病或衰老药物。
具体实施方式
[0127]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0128]
化合物的结构是通过核磁共振(1h nmr)或质谱(ms)来确定的。nmr的测定是用bruker avance-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代甲醇(cd3od)、氘代水(d2o)等，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。
[0129]
ms的测定仪器为安捷伦(esi)质谱仪(生产商：安捷伦，型号：安捷伦6110)。
[0130]
制备高效液相色谱仪的制备方法：
[0131]
仪器型号：依利特p3500，色谱柱：welch ultimate xb-c18(30
×
250mm,10μm)；色谱柱温，25℃；流速：42ml/min；检测波长：254nm；洗脱梯度：(0min：10％a，90％b；25min：90％a，10％b；35min：90％a，10％b；38min：10％a，90％b；40min：10％a，90％b)；流动相：a：甲醇，b:0.05％甲酸水溶液。
[0132]
缩写含义dcm二氯甲烷dmap4-二甲氨基吡啶dmfn,n-二甲基甲酰胺ea乙酸乙酯meoh甲醇naoh氢氧化钠tbscl叔丁基二甲基氯硅烷thf四氢呋喃
[0133]
以下实施例中合成的化合物以分子式所表示的化合物为准，中英文名称仅作为参考。
[0134]
实施例1：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(甲硫基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺盐酸盐(化合物20)的合成
[0135][0136]
步骤：将3.37g化合物20a溶解在5.0g水中，搅拌溶解；开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至12；搅拌20分钟，复测ph，调节ph至12直至稳定不变；保持在10℃以下滴加20b(1.41g)；加毕，保温反应10分钟；固体析出，过滤，滤饼用甲醇溶解，滴加乙酸乙酯析出，过滤干燥得到标题化合物20(600mg，类白色固体)。
[0137]
ms m/z(esi):297[m+1]
+
[0138]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(brs,2h),8.16(s,1h),7.97(s,1h),4.78(brs,1h),4.45(s,2h),3.48(t,j＝6.4hz,2h),2.51(s,5h),2.00(s,3h),1.99(s,3h).
[0139]
实施例2：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-(硫乙基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺盐酸盐(化合物21)的合成
[0140][0141]
将化合物20a(5g，0.0148mol)溶于水(15ml)中，搅拌下冰浴降温至5℃，用30％氢氧化钠溶液调节ph至12-13，调节过程保持温度在0-10℃。调节完毕，保持ph在12-13，保持温度在10-20℃，搅拌30分钟。滴加化合物21b(3.46g,0.0222mol)的四氢呋喃(7ml)溶液，保持温度10-20℃、ph值12-13。滴加完毕，室温搅拌15分钟。反应液用乙酸乙酯萃取两次(50ml、20ml)，水相搅拌过夜，析出淡黄色晶体，过滤，滤饼用水洗，滤饼烘干得到标题化合物21(3.5g,淡黄色固体)。
[0142]
ms m/z(esi):311[m+1]
+
[0143]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),8.00(s,1h),4.55(s,2h),3.70(t,j＝6.6hz,2h),2.61(t,j＝6.6hz,2h),2.54
–
2.46(m,5h),2.11(s,3h),0.98(t,j＝7.3hz,3h).
[0144]
实施例3：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(丙基硫代)戊-2-烯-2-基)甲酰胺盐酸盐(化合物22)的合成
[0145][0146]
步骤1：采用实施例2的合成路线，将原料碘乙烷替换成溴丙烷，制得白色固体22a。
[0147]
步骤2：将化合物22a(0.3g，0.92mmol)加入到100ml单口瓶中，加入10ml乙酸乙酯，冰浴降温，加入2ml盐酸异丙醇溶液，搅拌0.5小时，过滤干燥得到标题化合物22(30mg，白色固体)。
[0148]
ms m/z(esi):325[m+1]
+
[0149]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.06(s,1h),8.00(s,1h),4.53(br,2h),3.69(t,j＝6.6hz,2h),2.60(t,j＝6.6hz,2h),2.53(s,3h),2.44(t,j＝7.4hz,2h),2.09(s,3h),1.32(h,j＝7.3hz,2h),0.88(t,j＝7.4hz,3h).
[0150]
实施例4：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-(苄巯基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺盐酸盐(化合物23)的合成
[0151][0152]
步骤：将化合物20a(3.4g,0.01mol),加入到250ml三口瓶中，加入水10ml，冰浴降温至0-10℃；开始滴加30％氢氧化钠溶液，调节ph值到11，室温搅拌1小时，然后加入23b(1.71g,0.01mol)，室温搅拌1小时；加入二氯甲烷萃取，分液，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得油状物；加入10ml甲醇溶解，然后滴加盐酸异丙醇溶液，搅拌反应1小时；加入50ml乙酸乙酯，有白色固体析出，过滤，使用乙酸乙酯再次打浆1小时；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干，得到标题化合物23(0.8g，白色固体)。
[0153]
ms m/z(esi):373[m+1]
+
[0154]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.97(s,1h),7.42(s,1h),7.29(t,j＝7.3hz,2h),7.24(d,j＝7.0hz,1h),7.15(d,j＝7.4hz,2h),4.44(br,2h),3.81
–
3.72(m,4h),2.71(t,j＝6.5hz,2h),2.52(s,3h),2.04(s,3h).
[0155]
实施例5：(z)-4-(n-(((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-3-(甲硫基)戊-3-烯-1-基磷酸二氢酯(化合物24)的合成
[0156][0157]
步骤：将化合物24a(6.6g)溶解在10g水中，搅拌溶解；开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至12；搅拌20分钟，复测ph，调节ph至12直至稳定不变；保持在10℃以下滴加20b，加毕，保温反应10分钟；加入丙酮，固体析出；过滤，滤饼用甲醇溶解，滴加乙酸乙酯析出；过滤干燥制备得到标题化合物24(170mg，类白色固体)。
[0158]
ms m/z(esi):377[m+1]
+
[0159]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.94(s,1h),4.42(s,2h),3.78(q,j＝7.0hz,2h),2.63(t,j＝7.2hz,2h),2.39(d,j＝3.5hz,3h),2.00(d,j＝5.8hz,3h),1.96(s,3h).
[0160]
实施例6：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-3-(巯乙基)戊-3-烯-1-基磷酸二氢酯(化合物25)的合成
[0161][0162]
除了将实施例2步骤中原料20a替换为24a之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物25(白色固体)。
[0163]
ms m/z(esi):391[m+1]
+
[0164]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.92(s,1h),7.86
–
7.57(br,2h),4.42(s,2h),3.81(d,j＝6.7hz,2h),2.61(s,2h),2.44(d,j＝7.0hz,2h),2.38(s,3h),2.02(s,3h),0.89(t,j＝7.3hz,3h).
[0165]
实施例7：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-3-(硫丙基)戊-3-烯-1-基磷酸二氢酯(化合物26)的合成
[0166][0167]
除了将实施例3步骤中原料20a替换为24a之外，采用与实施例3相同的合成路线，制得标题化合物25(白色固体)。
[0168]
ms m/z(esi):405[m+1]
+
[0169]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89-7.80(m,2h),4.49
–
4.27(m,2h),3.79(s,2h),2.57(t,j＝7.6hz,2h),2.33-2.28(m,5h),1.97(s,3h),1.21-1.09(d,j＝7.7hz,2h),0.76(dd,j＝8.4,6.5hz,3h).
[0170]
实施例8：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基)-3-(苄硫基)戊-3-烯-1-基二氢磷酸酯(化合物27)的合成
[0171][0172]
步骤：向反应瓶中加入24a(含量83％)(3.0g,0.009mol)溶解在15g水中，搅拌溶清。滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至11.5-12.0，保持体系温度25℃，搅拌30分钟，补加氢氧化钠至ph＝12，在2分钟内滴加23b(1.63g,0.0099mol)，搅拌1小时，送样中控；水相调节ph至3-4，体系变浑浊，静置取出下面油层，用甲醇溶解，制备部分样品，冻干后得到标题化合物27(600mg,白色固体)。
[0173]
ms m/z(esi):453[m+1]
+
[0174]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(s,1h),7.43(s,1h),7.25(d,j＝7.3hz,2h),7.21(d,j＝7.0hz,1h),7.13(d,j＝7.2hz,2h),4.29(s,2h),3.85(q,j＝6.3hz,2h),3.67(s,2h),2.67(s,2h),2.33(s,3h),1.92(s,3h).
[0175]
实施例9：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(乙烯基巯基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物28)的合成
[0176][0177]
步骤：将化合物20a(3.37g，10mmol)加到100ml三口瓶中，加入10ml 30％naoh，10ml的化合物28b，四丁基碘化铵0.337g，室温搅拌12小时；过滤，甲醇打浆，过滤，滤饼烘干得标题化合物28(0.08g，白色固体)。
[0178]
ms m/z(esi):309[m+1]
+
[0179]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝2.3hz,1h),7.82(s,1h),6.65(s,2h),6.24
–
6.11(m,1h),5.20
–
5.10(m,1h),4.93(dd,j＝16.6,2.3hz,1h),4.65(s,1h),4.35(s,2h),3.43(t,j＝7.2hz,2h),2.46(d,j＝7.3hz,2h),2.25(d,j＝2.3hz,3h),2.00(d,j＝1.9hz,3h).
[0180]
实施例10：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(丙基二硫醚基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物29)的合成
[0181][0182]
步骤1：向反应瓶中加入化合物22b(3.0g,24.39mmol)，乙醇(20ml)，硫代硫酸钠(3.86g,24.39mmol)和水(15ml)。反应液回流8小时。减压蒸干得化合物29b(3.0g，白色固体)。
[0183]
步骤2：向反应瓶中加入化合物20a(1.0g,2.96mmol)，水(5ml)，滴加30％naoh溶液至ph＝12，反应在室温下搅拌1.5小时。29b(1.06g,5.93mmol,2.0eq.)加入到反应体系中，有白色固体析出，室温下搅拌2小时。向反应体系中加入二氯甲烷(10ml),搅拌3分钟，有机相分液出来，干燥，浓缩得到粗品，通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：dcm：meoh＝10：1)，收集目标组分浓缩旋干,得到标题化合物29(0.38g,白色固体)。
[0184]
ms m/z(esi):357[m+1]
[0185]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.81(s,1h),6.73(br,2h),4.67(t,j＝5.7hz,1h),4.34(d,j＝11.3hz,2h),3.40(q,j＝6.7hz,2h),2.65(t,j＝7.1hz,2h),2.31(t,j＝7.0hz,2h),2.24(s,3h),1.98(s,3h),1.38(q,j＝7.2hz,2h),0.82(t,j＝7.3hz,3h).
[0186]
实施例11：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(异丙基二硫醚基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物30)的合成
[0187][0188]
除了将实施例10步骤1中原料22b替换为30a之外，采用与实施例10相同的合成路线，制得标题化合物30(白色固体)。
[0189]
ms m/z(esi):357[m+1]
+
[0190]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.81(s,1h),6.74(br,2h),4.67(t,j＝5.7hz,1h),4.43
–
4.24(m,2h),3.38(q,j＝6.7hz,2h),2.65(t,j＝7.0hz,2h),2.57(q,j＝6.7hz,1h),2.23(s,3h),1.98(s,3h),0.99(d,j＝6.7hz,6h).
[0191]
实施例12：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-(丁基二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物31)的合成
[0192][0193]
除了将实施例10步骤1中原料22b替换为31a之外，采用与实施例29相同的合成路线，制得标题化合物31(白色固体)。
[0194]
ms m/z(esi):371[m+1]
+
[0195]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(s,1h),7.80(s,1h),6.72(br,2h),4.67(t,j＝5.7hz,1h),4.32(s,2h),3.40(q,j＝6.6hz,2h),2.65(t,j＝7.1hz,2h),2.34(t,j＝7.1hz,2h),2.24(s,3h),1.98(s,3h),1.35(p,j＝7.1hz,2h),1.25(p,j＝7.3hz,2h),0.81(t,j＝7.3hz,3h).
[0196]
实施例13：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-(仲丁基二硫酰基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物32)的合成
[0197][0198]
除了将实施例10步骤1中原料22b替换为32a之外，采用与实施例10相同的合成路线，制得标题化合物32(白色固体)。
[0199]
ms m/z(esi):371[m+1]
[0200]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.81(s,1h),6.73(br,2h),4.66(t,j＝5.7hz,1h),4.33(s,2h),3.39(q,j＝6.6hz,2h),2.67(t,j＝7.1hz,2h),2.38(q,j＝6.6hz,1h),2.24(s,3h),1.98(s,3h),1.36(dt,j＝14.1,7.1hz,1h),1.30
–
1.22(m,1h),0.98(d,j
＝6.7hz,3h),0.81(t,j＝7.3hz,3h).
[0201]
实施例14：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(戊-3-基二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物33)的合成
[0202][0203]
除了将实施例10步骤1中原料22b替换为33a之外，采用与实施例10相同的合成路线，制得标题化合物33(白色固体)。
[0204]
ms m/z(esi):385[m+1]
+
[0205]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.81(s,1h),6.73(br,2h),4.67(t,j＝5.6hz,1h),4.32(s,2h),3.40(q,j＝6.6hz,2h),2.68(t,j＝7.1hz,2h),2.24(s,3h),2.20(t,j＝6.5hz,1h),1.98(s,3h),1.31(ddd,j＝16.5,13.9,7.4hz,4h),0.80(t,j＝7.3hz,6h).
[0206]
实施例15：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-((3-甲基-2-烯-1-基)二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺
[0207]
(化合物34)的合成
[0208][0209]
步骤1：将化合物34a(5.0g,33.7mmol)溶解在20g水中，搅拌溶解；加入硫代硫酸钠(5.3g，33.7mmol)，20ml乙醇，升温至回流搅拌5小时；浓缩，除去乙醇，得到的中间物34b粗品直接做下一步。
[0210]
步骤2：将化合物20a(4.5g,13.5mmol)溶解在20g水中，搅拌溶解；开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph＝10-12；搅拌1小时，复测ph，调节ph＝10-12直至稳定不变；加入化合物34b，室温搅拌0.5小时；加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，柱层析后得标题化合物34(0.05g，白色固体)。
[0211]
ms m/z(esi):383[m+1]
+
[0212]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.83(s,1h),6.74(s,2h),5.06(t,j＝8.2hz,1h),4.70(t,j＝5.8hz,1h),4.36(br,2h),3.44(q,j＝6.7hz,2h),2.91(d,j＝8.1hz,2h),2.69(t,j＝7.1hz,2h),2.22(s,3h),2.02(s,3h),1.66(s,3h),1.57(s,3h).
[0213]
实施例16：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((1,1-二氟烯丙基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物35)的合成
[0214][0215]
除了将实施例15步骤1中原料34a替换为35a之外，采用与实施例15相同的合成路线，制得标题化合物35(类白色固体)。
[0216]
ms m/z(esi):391[m+1]
+
[0217]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝2.1hz,1h),7.83(d,j＝1.9hz,1h),6.75(br,2h),4.74
–
4.67(m,1h),4.67
–
4.50(m,1h),4.37(br,j＝7.9hz,2h),3.44(q,j＝6.5hz,2h),3.00(d,j＝8.4hz,2h),2.67(t,j＝7.0hz,2h),2.24(d,j＝2.2hz,3h),2.01(d,j＝1.9hz,3h).
[0218]
实施例17：n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-((z)-3-(((e)-丁-2-烯-1-基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物36)的合成
[0219][0220]
除了将实施例15步骤1中原料34a替换为36a之外，采用与实施例15相同的合成路线，制得标题化合物36(类白色固体)。
[0221]
ms m/z(esi):369[m+1]
+
[0222]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.83(s,1h),6.74(s,2h),5.65
–
5.46(m,1h),5.28(dt,j＝15.0,7.5hz,1h),4.71(q,j＝5.1hz,1h),4.36(d,j＝10.4hz,2h),3.44(t,j＝6.6hz,2h),2.97(dd,j＝14.7,7.8hz,2h),2.67(q,j＝6.0hz,2h),2.23(d,j＝4.8hz,3h),2.01(d,j＝7.2hz,3h),1.66
–
1.57(m,3h).
[0223]
实施例18：(z)-n-(3-(烯丙基二硫酰基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺(化合物37)的合成
[0224][0225]
步骤1：将化合物37a(10g,83mmol)溶解在60g乙醇中，搅拌溶解；硫代硫酸钠(13.12g，83mmol)溶解在60g水中，加入上述反应液中，升温回流4小时；浓缩，除去溶剂，得化合物37b(20g，白色固体)粗品直接做下一步。
[0226]
步骤2：将化合物20a(13.9g，41.3mmol)加入250ml三口瓶中，加入20ml水，搅拌，冰
浴降温；化合物37b(20g)溶解在10ml水中，搅拌溶解，加入上述反应液中，搅拌5分钟；加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化，得标题化合物37(1.1g，白色固体)。
[0227]
ms m/z(esi):355[m+1]
[0228]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(s,1h),7.83(s,1h),6.73(s,2h),5.65(tt,j＝17.0,5.3hz,1h),5.15
–
5.05(m,2h),4.70(t,j＝5.7hz,1h),4.36(d,j＝10.6hz,2h),3.43(q,j＝6.6hz,2h),3.03(d,j＝7.3hz,2h),2.67(t,j＝7.1hz,2h),2.26(d,j＝9.2hz,3h),2.00(s,3h).实施例19：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物38)的合成
[0229][0230]
除了将实施例10步骤1中原料22b替换为38a之外，采用与实施例10相同的合成路线，制得标题化合物38(白色固体)。
[0231]
ms m/z(esi):399[m+1]
+
[0232]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.80(s,1h),6.80
–
6.60(m,2h),4.66(t,j＝5.7hz,1h),4.33(s,2h),3.75(p,j＝6.5hz,1h),3.72
–
3.65(m,1h),3.56(t,j＝7.2hz,1h),3.41(q,j＝6.7hz,2h),2.66(q,j＝6.5hz,2h),2.48(s,2h),2.25(s,3h),1.97(s,3h),1.94
–
1.85(m,1h),1.77(dt,j＝14.3,6.8hz,2h),1.49
–
1.38(m,1h).
[0233]
实施例20：(z)-n-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-n-(3-(环己烷-2-烯-1-基二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物39)的合成
[0234][0235]
除了将实施例15步骤1中原料34a替换为39a之外，采用与实施例315相同的合成路线，制得标题化合物39(类白色固体)。
[0236]
ms m/z(esi):395[m+1]
+
[0237]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(s,1h),7.83(s,1h),6.75(br,2h),5.82(dd,j＝9.4,4.5hz,1h),5.55
–
5.45(m,1h),4.70(t,j＝5.7hz,1h),4.37(br,j＝13.4hz,2h),3.42(q,j＝6.7hz,2h),2.70(t,j＝7.1hz,2h),2.24(s,3h),2.01(s,3h),1.97
–
1.91(m,2h),1.66
–
1.51(m,4h).
[0238]
实施例21：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物40)的合成
[0239][0240]
步骤：将化合物20a(3.4g,0.01mol),加入到250ml三口瓶中，加入水30ml，冰浴降温至0-10℃；开始滴加30％氢氧化钠溶液，调节ph值到11，室温搅拌1小时；加入化合物40b(1.1g，0.01mol)，室温搅拌；滴加铁氰酸钾水溶液，反应3小时；加入二氯甲烷萃取，分液，水相加入甲醇逼出无机盐，过滤，滤液旋干；制备纯化得到标题化合物40(35mg，白色固体)。
[0241]
ms m/z(esi):392[m+1]
+
[0242]
1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.39(d,j＝4.5hz,1h),8.24(s,1h),8.09(s,1h),7.95(d,j＝8.2hz,1h),7.74(t,j＝7.8hz,1h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.26
–
7.18(m,1h),4.75
–
4.30(m,2h),3.58(t,j＝6.7hz,2h),2.68(t,j＝6.6hz,2h),2.41(s,3h),2.10(s,3h).
[0243]
实施例22：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(苯基二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物41)的合成
[0244][0245]
步骤：将化合物20a(5g，0.0148mol)溶于水(50ml)中，搅拌下冰浴降温至5℃，分批加入30％氢氧化钠溶液(9.87g)，加入过程保持温度在10-20℃。加入完毕后撤去冰浴，室温搅拌0.5小时，加入化合物41b(1.96g)，搅拌均匀，体系变浑浊。再加入铁氰酸钾(12.2g，0.037mol)体系有升温现象并有大量固体出现。室温搅拌1小时，乙酸乙酯(60ml)萃取，分液，乙酸乙酯层旋干后制备，得到标题化合物41(30mg，淡黄色固体)。
[0246]
ms m/z(esi):391.0[m+1]
+
[0247]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89
–
7.74(m,2h),7.53(d,j＝7.7hz,1h),7.43
–
7.21(m,4h),6.81-6.64(m,2h),4.32(s,2h),3.35(q,j＝6.5hz,2h),2.60(t,j＝6.6hz,1h),2.40(s,1h),2.32
–
2.26(m,3h),1.97(d,j＝11.1hz,3h).
[0248]
实施例23：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((2-溴苯基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物42)的合成
[0249]
[0250]
步骤：将化合物20a(3.37g，0.01mol)溶于水(7ml)中，分批加入30％氢氧化钠溶液(9.87g)，调节ph至11左右，室温反应1小时。向反应液中加入42b(1.89g,0.01mol)的thf(4ml)溶液，补加30％氢氧化钠溶液调节反应液ph至11以上。滴加铁氰酸钾(8.23g，0.025mol)的水(20ml)溶液，滴加完毕反应30分钟，用乙酸乙酯萃取，旋干得到粗品，首先采用柱层析初步纯化，再进行制备得到标题化合物42(10mg，类白色固体)。
[0251]
ms m/z(esi):469,471[m+1]
+
[0252]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.90(s,1h),7.82(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.38(dt,j＝14.8,7.6hz,2h),7.18(t,j＝7.3hz,1h),4.49(br,2h),3.56(t,j＝6.2hz,2h),2.69(s,2h),2.42(s,3h),2.09(s,3h).
[0253]
实施例24：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-((2-甲氧基苯基)二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物43)的合成
[0254][0255]
步骤：将化合物20a(3.37g,10mmol)溶解在20g水中，搅拌溶解；开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10-12；搅拌1小时，复测ph，调节ph至10-12直至稳定不变；加入43b(1.4g，10mmol)，将铁氰化钾(8.23g，25mmol)溶于20ml水中，滴加到反应液中，室温搅拌0.5小时；加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩，制备后得标题化合物43(0.09g，白色固体)。
[0256]
ms m/z(esi):421[m+1]
+
[0257]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.76(s,1h),7.60(s,1h),7.35
–
7.20(m,2h),7.02
–
6.85(m,2h),4.38(br,2h),3.84(s,3h),3.54(t,j＝6.9hz,2h),2.80(d,j＝7.1hz,2h),2.37(s,3h),2.03(s,3h).
[0258]
实施例25：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-((3-甲氧基苯基)二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物44)的合成
[0259][0260]
除了将实施例42步骤中原料42b替换成44b之外，采用与实施例42相同的合成路线，制得标题化合物44(白色固体)。
[0261]
ms m/z(esi):421[m+1]
+
[0262]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.85(s,1h),7.72(s,1h),7.24(t,j＝7.9hz,1h),6.94(s,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),4.46(br,2h),3.79(d,j＝2.4hz,3h),3.55(t,j＝6.4hz,2h),2.78(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),2.05(s,3h).
[0263]
实施例26：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((3-氟苯基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物45)的合成
[0264][0265]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成45b之外，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物45(白色固体)。
[0266]
ms m/z(esi):409[m+1]
+
[0267]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.90
–
7.75(m,2h),7.41
–
7.19(m,2h),7.18
–
6.91(m,2h),4.46(br,2h),3.51(q,j＝6.1hz,2h),2.72(t,j＝6.9hz,1h),2.50(s,1h),2.39(d,j＝4.4hz,3h),2.06(s,3h).
[0268]
实施例27：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((3-氯苯基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物46)的合成
[0269][0270]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成46b之外，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物46(白色固体)。
[0271]
ms m/z(esi):425[m+1]
+
[0272]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89
–
7.75(m,2h),7.53
–
7.19(m,4h),4.46(br,2h),3.52(q,j＝6.6hz,2h),2.72(t,j＝7.0hz,1h),2.50(s,1h),2.40(d,j＝3.3hz,3h),2.06(s,3h).
[0273]
实施例28：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-((3-甲氧基苄基)二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物47)的合成
[0274][0275]
除了将实施例15步骤1中原料34a替换为47a之外，采用与实施例15相同的合成路线，制得标题化合物47(白色固体)。
[0276]
ms m/z(esi):435[m+1]
+
[0277]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝2.4hz,1h),7.21(td,j＝8.1,2.2hz,1h),6.87
–
6.81(m,2h),6.77
–
6.72(m,3h),4.73
–
4.67(m,1h),4.37(br,j＝8.5hz,2h),3.73(d,j＝2.2hz,3h),3.45(q,j＝6.7hz,2h),2.63(q,j＝8.5hz,2h),2.15(d,j＝2.1hz,3h),2.00(s,3h).
[0278]
实施例29：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-(苄基二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物48)的合成
[0279][0280]
除了将实施例10步骤1中原料22b替换为23b之外，采用与实施例10相同的合成路线，制得标题化合物48(白色固体)。
[0281]
ms m/z(esi):405[m+1]
+
[0282]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.83(s,1h),7.26(dd,j＝12.6,6.8hz,3h),7.16(d,j＝7.2hz,2h),6.74(br,2h),4.67(t,j＝5.7hz,1h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),3.52(s,2h),3.42(q,j＝6.6hz,2h),2.61(t,j＝7.0hz,2h),2.10(s,3h),1.98(s,3h).
[0283]
实施例30：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((3-氯苄基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺甲酸盐(化合物49)的合成
[0284][0285]
步骤1：向100ml单口瓶中加入间氯苄溴(3g,0.0146mol)，硫代硫酸钠(2.3g,0.0146mol)，乙醇(20ml)，水(12ml)，氮气保护下加热到回流反应7小时。冷却至室温，旋干溶剂，得到化合物49b(白色固体)粗品，不经过纯化直接用于下一步。
[0286]
步骤2：将化合物20a(0.82g，0.00244mol)溶于水(6ml)中，分批加入30％氢氧化钠溶液，调节ph至12左右，室温反应1小时。向反应液中滴加49b的水(10ml)溶液，约10分钟滴加完毕。室温反应1小时，ea萃取，除去溶剂，得到粗品。粗品制备后得到标题化合物49(50mg，白色固体)。
[0287]
ms m/z(esi):439[m+1]
+
[0288]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.98(s,1h),7.92(s,1h),7.29(d,j＝6.4hz,2h),7.22(s,1h),7.13(d,j＝6.4hz,1h),4.51(br,2h),3.61(d,j＝9.5hz,4h),2.74(t,j＝6.6hz,2h),2.30(s,3h),2.10(s,3h).
[0289]
实施例31：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((3-氰基苄基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物50)的合成
[0290][0291]
步骤1：向250ml单口瓶中加入化合物50a(6g,0.0306mol)，硫代硫酸钠(4.84g,0.0306mol)，乙醇(40ml)，水(24ml)，氮气保护下加热到回流反应7小时。冷却至室温，旋干溶剂，得到中间体50b(白色固体)粗品，不经过纯化直接用于下一步。
[0292]
步骤2：将20a(5.16g，0.0153mol)溶于水(30ml)中，分批加入30％氢氧化钠溶液，调节ph至11左右，室温反应1小时。将中间体50b粗品溶于水(40ml)中，调节ph值至12，有白
色沉淀产生。将20a的开环溶液快速分批加入到50b的溶液中，大量固体产生，体系粘稠难搅拌，转移至强力搅拌器上快速搅拌反应30分钟。过滤，滤饼用水洗，抽干直接进行制备，得到标题化合物50(35mg，淡黄色固体)。
[0293]
ms m/z(esi):430[m+1]
+
[0294]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(s,1h),7.93(s,1h),7.62(d,j＝7.0hz,1h),7.57(d,j＝7.7hz,1h),7.50(d,j＝6.7hz,2h),4.65(br,2h),3.70(s,2h),3.63(t,j＝6.4hz,2h),2.75(t,j＝6.3hz,2h),2.29(s,3h),2.11(s,3h).
[0295]
实施例32：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(3-((3-溴苯基)二硫烷基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物51)的合成
[0296][0297]
除了将实施例23步骤中原料42b替换成51b之外，采用与实施例23相同的合成路线，制得标题化合物51(白色固体)。
[0298]
ms m/z(esi):469，471[m+1]
+
[0299]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89(s,1h),7.81(s,1h),7.57(s,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),7.27(t,j＝7.7hz,1h),4.50(s,2h),3.56(t,j＝6.4hz,2h),2.74(t,j＝6.2hz,2h),2.44(s,3h),2.09(s,3h).
[0300]
实施例33：(z)-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-n-(5-羟基-3-(间甲苯基二硫烷基)戊-2-烯-2-基)甲酰胺(化合物52)的合成
[0301][0302]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成52b之外，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物52(白色固体)。
[0303]
ms m/z(esi):405[m+1]
+
[0304]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.76(s,1h),7.63(s,1h),7.28
–
7.18(m,2h),7.11(t,j＝6.5hz,2h),4.40(br,2h),3.53(t,j＝6.8hz,2h),2.76(t,j＝7.0hz,2h),2.38(s,3h),2.32(s,3h),2.02(s,3h).
[0305]
实施例34：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-3-((3-氟苯基)二硫烷基)戊-3-烯-1-基磷酸二氢酯(化合物53)的合成
[0306][0307]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成45b之外，原料20a替换成24a，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物53(白色固体)。
[0308]
ms m/z(esi):489[m+1]
+
[0309]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.80
–
7.75(m,1h),7.41(dd,j＝14.8,7.4hz,2h),7.23(d,j＝8.9hz,1h),7.17(d,j＝7.1hz,1h),4.40(br,2h),3.75(d,j＝7.8hz,2h),2.72(t,j＝6.9hz,2h),2.36(s,3h),2.01(d,j＝14.5hz,3h).
[0310]
实施例35：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-3-((3-溴苯基)二硫烷基)戊-3-烯-1-基二氢磷酸(化合物54)的合成
[0311][0312]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成5b之外，原料20a替换成24a，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物54(类白色固体)。
[0313]
ms m/z(esi):549，551[m+1]
+
[0314]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.08(d,j＝11.2hz,1h),7.57(s,1h),7.54(s,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.29(t,j＝7.9hz,1h),4.44(br,2h),3.94(s,2h),2.89(s,2h),2.58(s,3h),2.14(s,3h).
[0315]
实施例36：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基-3-((3-氯苯基)二硫烷基)戊-3-烯-1-基二氢磷酸酯(化合物55)的合成
[0316][0317]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成46b之外，原料20a替换成24a，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物55(白色固体)。
[0318]
ms m/z(esi):505[m+1]
+
[0319]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.82
–
7.71(m,1h),7.50(t,j＝5.8hz,1h),7.39(d,j＝7.4hz,2h),7.29(dd,j＝5.5,3.6hz,1h),4.40(br,2h),3.80
–
3.66(m,2h),2.79
–
2.54(m,2h),2.37(s,3h),2.02(d,j＝13.7hz,3h).
[0320]
实施例37：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺基-3-(间甲苯基二烷基)戊基-3-烯-1-基二氢磷酸酯(化合物56)的合成
[0321][0322]
除了将实施例24步骤中原料43b替换成56b之外，原料20a替换成24a，采用与实施例24相同的合成路线，制得标题化合物56(白色固体)。
[0323]
ms m/z(esi):485[m+1]
+
[0324]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.64(d,j＝1.9hz,1h),7.24(dd,j＝13.3,5.7hz,2h),7.12(d,j＝7.7hz,2h),4.39(br,2h),3.76(q,j＝6.7hz,2h),2.82
–
2.69(m,2h),2.40
–
2.35(m,3h),2.29(d,j＝3.2hz,3h),2.02(s,3h).
[0325]
实施例38：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-3-((3-甲氧基苯基)二硫烷基)戊-3-烯-1-基磷酸二氢酯(化合物57)的合成
[0326][0327]
除了将实施例23步骤中原料42a替换成44b之外，原料20a替换成24a，采用与实施例23相同的合成路线，制得标题化合物57(淡黄色固体)。
[0328]
ms m/z(esi):501[m+1]
+
[0329]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.32(s,1h),8.01(s,1h),7.46(s,1h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.95(d,j＝6.9hz,2h),6.88(d,j＝7.7hz,1h),4.44(br,2h),3.97
–
3.87(m,2h),3.80(s,3h),2.90(s,2h),2.53(s,3h),2.12(s,3h).
[0330]
实施例39：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-3-(吡啶-2-基二硫烷基)戊基-3-烯-1-基磷酸二氢酯(化合物58)的合成
[0331][0332]
除了将实施例21步骤中原料40b替换为39a之外，原料20a替换成24a，采用与实施例21相同的合成路线，制得标题化合物58(白色固体)。
[0333]
ms m/z(esi):472[m+1]
+
[0334]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.42(d,j＝4.8hz,1h),8.11(s,2h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.24(t,j＝6.3hz,1h),4.62(br,2h),3.94(q,j＝5.7hz,2h),2.82(s,2h),2.57(s,3h),2.16(s,3h).
[0335]
实施例81：(z)-4-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-3-(((z)-2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶)-5-基)甲基)甲酰胺基)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)二硫烷基)戊-3-烯-1-基磷酸二氢盐(化合物81)的合成
[0336][0337]
步骤：化合物81a(4.6g,12mmol)溶解在20g水中，搅拌溶解；开始滴加氢氧化钠溶液(30％)调节ph至10-12；搅拌1小时，复测ph，调节ph至10-12直至稳定不变；将铁氰化钾(7.5g)溶于15ml水中，滴加到反应液中，室温搅拌2小时；过滤，固体制备后得标题化合物81(50mg，白色固体)。
[0338]
ms m/z(esi):723[m+1]
+
；
[0339]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.83(d,j＝14.4hz,4h),4.65(s,4h),3.76(s,4h),2.59(s,4h),2.43(s,6h),2.02(s,6h).
[0340]
实施例82：n,n'-((2z,2'z)-二硫烷二基双(5-羟基戊-2-烯-3,2-二基)双(n-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)二盐酸盐(化合物82)的合成
[0341][0342]
步骤1：除了将实施例81步骤中的原料81a替换为82a之外，采用与实施例81相同的合成路线，制得标题化合物82a(白色固体)。
[0343]
步骤2：将化合物82a(0.5g)溶解在8ml甲醇中，搅拌溶解；加入20％hcl异丙醇溶液(2ml)搅拌0.5小时；过滤，得标题化合物82(0.1g，白色固体)。
[0344]
ms m/z(esi):563[m+1]
+
；
[0345]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.91(s,2h),7.85(s,2h),4.65(s,4h),3.50(t,j＝6.7hz,4h),2.47(s,10h),1.99(s,6h).
[0346]
实施例84：(2s,2's,3r,3'r,4s,4's)-1,1'-二硫烷二基双(6-(2,4-二氯苯基)己烷-2,3,4三醇)(化合物84)的合成
[0347][0348]
步骤1：向烧瓶中加入化合物84a(262g,1.44mol)，水(262ml)，浓盐酸(54ml)，混合搅拌，冰浴降温，降至0-5℃，快速滴加苯甲醛(230g,2.16mol)；滴加完毕，逐渐有固体析出，反应过程有大量固体析出，搅拌困难，补加水(100ml)，室温反应4小时，过滤，滤饼分别用水(360ml)、乙酸乙酯(260ml)打浆，过滤，滤饼加入到水(400ml)中，搅拌下加入碳酸钠(22g,0.2mol)，加热至100℃反应1小时；冷却至室温，过滤，滤饼水洗，抽干，湿滤饼化合物84a(235.6g)直接用于下一步反应。
[0349]
步骤2：向烧瓶中加入化合物84a(180g)中，碳酸钠(3g)，二氧六环(1500ml)，搅拌冰浴控温至10℃左右，向体系内分批加入高碘酸钠(153g,0.771mol)的水(300ml)溶液，加入完毕反应过程大量固体生成，补加二氧六环(300ml)，室温反应1小时，过滤，滤饼用大量乙醇洗涤；滤液除去大部分溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(750ml)打浆30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得到化合物84b(75g,类白色固体)。
[0350]
步骤3：将2,4-二氯苄溴(72g,0.3mol)和三苯基磷(78g,0.3mol)溶于甲苯(750ml)中，回流反应5小时。反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，烘干得到化合物84b(145.8g,白色固体)。
[0351]
步骤4：向烧瓶中加入化合物84b(145.8g)，无水dmf(560ml)，搅拌溶解，氮气保护，冰浴降温至0-5℃,氮气保护下加入叔丁醇钾(46.2g,0.4116mol)，反应2小时；向体系内加入化合物84b(70g,0.294mol)的dmf悬浊液，室温反应1小时，搅拌下加入冰水混合物(4480g)，搅拌析晶30分钟；过滤，滤饼水洗，滤饼用乙醇(420ml)打浆1小时，过滤，滤饼乙醇洗涤，烘干得到化合物84c(28g,白色固体)。
[0352]
步骤5：将化合物84c(28g)溶于dcm(175ml)中，加入咪唑(9.52g,0.14mol)，体系气球保护后冰浴降温，降至0-5℃，加入tbscl(15.82g,0.105mol)，自然升温，室温反应过夜；
反应液水(210ml)洗，分液，水相用dcm(140ml)萃取，合并dcm层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到化合物84d(29g,白色固体)。
[0353]
步骤6：化合物84d(28g)加入dmap(41.3g)，dcm(175ml)，冰盐浴降温至0-5℃，滴加苯甲酰氯(23.8g,0.16968mol)的dcm(35ml)溶液，滴加完毕，室温反应5小时；反应结束，加入水(350ml)洗涤反应液，分液，水相用dcm(210ml)萃取，合并dcm层；dcm层水洗，分液，dcm层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物84e(35.7g,黄色油状物)。
[0354]
步骤7：化合物84e(33.3g)加入氟化氢吡啶(33.3g)，四氢呋喃(360ml)，室温反应过夜。反应液浓缩柱层析，得到化合物84f(23.4g,无色胶状物)。
[0355]
步骤8：化合物84f(23.4g)加入dmap(29.2g)，dcm(422ml)，冰浴降温，体系温度降至5-10℃，滴加甲磺酰氯(10.9g,0.0954mol)的dcm(47ml)溶液，滴加完毕，室温反应过夜；过滤，滤饼用dcm洗涤，滤液浓缩柱层析(洗脱剂：dcm:meoh＝100:1～5:1)，得到化合物84g(21.6g,粘稠油状物)。
[0356]
步骤9：将化合物84g(21.6g)溶于无水乙酸乙酯(216ml)，加入10％pd/c(8.64g)，氢气置换三次，室温反应过夜；反应结束，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(滤饼不可抽干)，滤液浓缩得到化合物84h粗品，直接用于下一步。
[0357]
步骤10：将化合物84h粗品溶于丙酮(200ml)，加入硫代苯甲酸钾(13.7g,0.0777mol)，加热回流3小时；反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼用dcm洗涤，滤液浓缩柱层析得到化合物84i(2.9g,黄色油状物)。
[0358]
步骤11：向100ml单口瓶中加入化合物84i(1.7g)，甲醇钠(0.36g,0.0066mol)，甲醇(20ml)，室温敞口反应过夜；用醋酸调节反应液ph＝6-7，旋蒸除去溶剂，多批次合并柱层析(洗脱剂：dcm:meoh＝100:1～10:1)，得到粗品；粗品在dcm/meoh混合溶剂(dcm:meoh＝50:1)中冷冻析晶，过滤，滤饼用冻dcm洗涤，冻干后得到标题化合物(0.6g,白色固体)。
[0359]
ms m/z(esi):621[m+1]
+
[0360]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.38(d,j＝2.1hz,2h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),7.23(dd,j＝8.2,2.2hz,2h),3.96(ddd,j＝8.3,5.6,3.0hz,2h),3.73(dt,j＝8.7,4.4hz,2h),3.49(dd,j＝4.8,3.1hz,2h),3.00(dd,j＝13.6,5.5hz,2h),2.96
–
2.83(m,4h),2.76(ddd,j＝13.7,10.2,6.2hz,2h),1.92
–
1.70(m,4h).
[0361]
生物学测试
[0362]
在以下实施例中，对比例1不加供试品储备液，以培养基作为空白对照，进行生物测试，其结果列于表1、表2中。
[0363]
试验材料与方法
[0364]
(1)bca蛋白浓度测定试剂盒购于碧云天，aβ40及aβ42检测试剂盒购于wako公司，细胞培养相关试剂均购于gibico公司。
[0365]
(2)hek293app/sw过表达细胞培养：细胞用dmem培养液(含10％fbs、100μg/ml g418(geneticin,遗传霉素)及双抗)培养于48孔板中，于70％细胞密度时，取4mm供试品储备液(供试品溶于dmem培养液中配制得到),用dmem培养液稀释至400μm，每孔加500μl，培养24小时。
[0366]
(3)取培养液上清加入bca试剂室温孵育30min后，在酶标仪od570 nm处测各个孔吸光值并根据蛋白标准曲线算出总蛋白浓度。同时取上清测定aβ40和/或aβ42浓度，将上清
液加入到已包被的96孔板中4℃孵育过夜，除去并洗净试剂后加入hrp(辣根氧化物酶)标记抗体4℃孵育2小时，除去并洗净试剂后加入tmb显色液室温孵育30分钟后加入终止液终止反应，在酶标仪od450 nm处测各个孔吸光值并根据aβ40及aβ42的标准曲线分别算出aβ40及aβ42的浓度，最后用总蛋白浓度对aβ40及aβ42的浓度进行调整得出最终浓度。
[0367]
表1
[0368][0369][0370]
表2
[0371][0372]
根据以上实验结果，与对比例1空白相比，所有实施例的aβ42或/和aβ40均有降低，表明所有实施例结构的硫胺化合物对aβ42或/和aβ40均具有抑制作用。

技术特征：
1.一种含硫类化合物或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病的药物或者用于治疗和/或预防神经退行性疾病或衰老的药物，所述含硫类化合物选自如下式i所示含硫类化合物或式ii所示含硫类化合物：其中，r6独立地为羟基或r8独立地为氨基；r独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、苄基或r7独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、苯基、被r
7-1
取代的c
2-c6烯基、被r
7-2
取代的苯基、c
3-c8环烷基、c
5-c6环烯基、“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种的”5-6元的杂环烷基或“含1个、2个或3个杂原子，杂原子选自n、o和s中的一种或多种的”5元至6元的杂芳基；r
7-1
独立地为卤素；r
7-2
独立地为卤素、氰基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6烷基；n为0或1。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)r独立地为c
1-c6烷基中，r7独立地为c
1-c6烷基中，r
7-2
独立地为c
1-c6烷基中，所述的c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、(2)r独立地为c
2-c6烯基中、r7独立地为c
2-c6烯基、被r
7-1
取代的c
2-c6烯基中，所述的c
2-c6烯基独立地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、烯基独立地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、
(3)r7中，所述c
2-c6烯基独立地为(4)r7中，c
5-c6环烯基独立地为环戊烯基或环己烯基，优选(5)r7中，所述c
3-c8环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；(6)r7中，所述“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种的”5-6元的杂环烷基为“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种的”5-6元的单环杂环烷基，更优选(7)r7中，所述“含1个、2个或3个杂原子，杂原子选自n、o和s中的一种或多种的”5元至6元的杂芳基独立地为噻吩基、呋喃基、吡啶基，优选(8)r
7-1
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i；(9)r
7-2
中，所述c
1-c6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基；(10)r
7-2
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i；(11)所述的神经退行性疾病为阿尔茨海默病。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)所述的被r
7-1
取代的c
2-c6烯基独立地为(2)所述的被r
7-2
取代的苯基独立地为取代的苯基独立地为(3)所述的r7优选独立地为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、丙烯基、
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的r独立地为甲基、乙基、正丙基、苄基、乙烯基、乙烯基、5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的式i所示含硫类化合物或其药学上可接受的盐选自如下结构：
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式i所示化合物独立地为如式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f或i-g所示，r-1独立地为c
1-c3烷基、c
2-c6烯基；r-2独立地为c
1-c5烷基；r-3独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或被r
7-1
取代的c
2-c6烯基；r-4独立地为c
3-c8环烷基、c
5-c6环烯基、苯基或被r
7-2
取代的苯基；r-5独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子选自n和o中的一种或两种”的5-6元的杂环烷
基或“含1个、2个或3个杂原子，杂原子选自n、o和s中的一种或多种”的5元至6元的杂芳基。7.一种含硫化合物或其药学上可接受的盐，
i-c中，r-2独立地为c
1-c5烷基；i-e-1中，r7独立地为c
5-c6环烯基或被r
7-2
取代的苯基；i-e-1中，r
7-2
独立地为卤素或c
1-c6的烷氧基；i-e-2中，r7独立地为苯基或被r
7-2
取代的苯基；i-e-2中，r
7-2
独立地为卤素、c
1-c6的烷基或c
1-c6的烷氧基。8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述含硫化合物选自结构：
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求7或8所述的含硫化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料。10.一种如权利要求7～8任一项所述的如式i所示的化合物在制备aβ40和/或aβ42蛋白抑制剂或药物中的应用；所述的如式i所示的含硫类化合物或其药学上可接受的盐为治疗有效量的。

技术总结
本发明公开了一种含硫类化合物、其药物组合物及应用。本发明提供了一种含硫类化合物或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗和/或预防由Aβ40和/或Aβ42蛋白介导的疾病的药物或者用于治疗和/或预防神经退行性疾病、阿尔茨海默病或衰老的药物，所述含硫类化合物选自如下式I所示含硫类化合物或式II所示含硫类化合物。本发明的化合物，对Aβ40及Aβ42蛋白具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防神经退行性疾病，阿尔茨海默病或衰老药物。海默病或衰老药物。海默病或衰老药物。


技术研发人员：张寰 景何凤
受保护的技术使用者：上海日馨医药科技股份有限公司
技术研发日：2022.01.26
技术公布日：2023/8/4