最终装填组件和完整性检测方法与流程

最终装填组件和完整性检测方法
1.相关申请
2.本技术要求获得于2020年11月19日提交的美国临时专利申请no.63/115,838的权益，该申请的全部内容被通过参考结合到本文中。
技术领域
3.本公开的实施例涉及生物流体的处理。更具体地说，本文公开的实施例与在生物处理中使用的装置的完整性检测有关。


背景技术：

4.随着制造商努力满足生产计划的要求，在整个生物产品的生产过程中越来越多地采用一次性组件，以最大限度地减少清洁，提高效率和最大限度地提高灵活性。预灭菌的一次性组件为最终过滤和装填操作提供了优势，在这些操作中，保持无菌性对于保证生物制品和患者的药物安全至关重要。由于最终生物制品过滤的成本很高，导致过去传统的现有技术组件除了使用初级过滤器之外，还需要使用冗余过滤器，以确保最终过滤不会出现任何错误。一次性冗余过滤组件被称为surf组件。
5.随着制造工艺的发展，过滤胶囊的设计也在不断变化。例如，过去的胶囊过滤器包括传统的过滤器排气口，其已被专用端口所取代，该专用端口已被验证为防止外部环境中的微生物进入无菌流道。这种专用端口可用于排气、采样和连接空气管线，从而简化了使用前灭菌后的完整性检测(pupsit)。与传统的过滤器排气口不同，无菌多用途端口(又称“ampp”)被设计成保持无菌连接，同时承受过滤器完整性检测所需的高压。此外，在加工之后，可以通过该无菌多用途端口施加压力，以回收过滤系统中的产品。在小批量加工或正在加工高价值药物产品的情况下，该回收步骤可产生显著的经济效益。
6.总的来说，surf组件的设计旨在将过滤操作期间发生的产品损失和回收该组件中的产品的能力降至最低。这可通过减小surf组件的总滞留体积或通过引入过滤后的若干回收步骤来实现。这种回收步骤必须不影响该组件的无菌性。然而，过去的surf组件需要使用冗余最终装填过滤器和屏障过滤器。一些过去的surf组件可包括两个单独的过滤器，而非一个屏障过滤器，其中，一个过滤器用作用于气体的出口，而一个过滤器用作用于液体的出口。
7.具有较少的屏障过滤器和/或气体过滤器和/或液体过滤器的精简的冗余过滤组件将代表本领域的进步，其中，减小了滞留体积，并在过滤操作期间最大限度地减少了产品损失。具有较少的屏障过滤器和/或气体过滤器和/或液体过滤器的使用前灭菌后的完整性检测也代表本领域的进步。


技术实现要素：

8.本文描述的一些实施例包括一种精简的冗余过滤组件，其包括：用于输送生物产品的主管道，该主管道还包括：设置在主管道内的初级最终装填过滤器；位于主管道的终端
的第一连接器和第二连接器；设置在主管道内、处于第一连接器的下游的夹具；设置在主管道内的冗余最终装填过滤器；空气管线，其与冗余最终装填过滤器流体连通，并被连结到主管道，该空气管线还包括位于远端的完整性检测连接件；连接到空气管线的排气口；与冗余最终装填过滤器流体连通的至少一个排气袋；设置在冗余最终装填过滤器的下游的两个夹具，其中，在两个夹具之间设置弹簧夹；与初级过滤器流体连通的两个排气袋、空气管线、以及可选择的夹具和气体过滤器；设置在主管道中、处于初级过滤器的下游的夹具；连结于主管道的副管道；该副管道还包括屏障过滤器，该屏障过滤器和该副管道与主管道连结，在主管道上设置有弹簧夹，其中，主管道终止于第二连接器处。
9.在一些实施例中，冗余过滤组件包括被连接到空气源的完整性检测连接件。在一些实施例中，冗余过滤组件包括处于完整性检测连接件的下游的气体过滤器。在一些实施例中，冗余过滤组件包括两个排气袋。在一些实施例中，冗余过滤组件还包括采样袋。在一些实施例中，冗余过滤组件还包括被设置在空气管线上、处于两个排气袋之间的夹具或阀。在一些实施例中，排气口是无菌多用途端口(ampp)。在一些实施例中，冗余过滤组件还包括蠕动泵，该蠕动泵具有管道，该管道在该管道的第一端处被连接到完整性检测连接件。在一些实施例中，冗余过滤组件还包括不止一个完整性检测连接件。在一些实施例中，冗余过滤组件包括管道的第二端处被连接到与管道的第一端不同的完整性检测连接件。在一些实施例中，冗余过滤组件还包括再循环容器。在一些实施例中，冗余过滤组件还包括数据采集系统。在一些实施例中，冗余过滤组件是一次性的。在一些实施例中，冗余过滤组件包括不锈钢。在一些实施例中，冗余过滤组件包括不锈钢和一次性的部件。
10.本文描述的一些实施例包括一种对冗余过滤组件的至少一个最终装填过滤器进行完整性检测的方法，该方法包括：使润湿液流过最终装填过滤器；将加压空气通过空气管线引入到精简的冗余过滤组件中，该空气管线还包括在远端处的完整性检测连接件；排空该组件中的润湿液；在通过出口离开精简的冗余过滤组件之前，使加压空气通过进气口上的气体过滤器并通过排气口和最终装填过滤器；以及进行从以下组中选出的至少一项检测：起泡点检测、扩散检测、水流量检测和保压检测。如权利要求16所述的方法，其中，该排气口是无菌多用途端口(ampp)排气端口。如权利要求16和17中的任一项所述的方法，其中该方法还包括在初级过滤器与冗余过滤器之间放置夹具，从而避免冗余过滤器的下游侧和初级过滤器的进气口之间的流体连通。
11.在该方法的一些实施例中，使用重力排空来执行该排空步骤。在该方法的一些实施例中，使用吹扫来执行该排空步骤。在该方法的一些实施例中，该最终装填过滤器是初级最终装填过滤器。在该方法的一些实施例中，最终装填过滤器是冗余最终装填过滤器。在一些实施例中，该方法还包括关闭初级过滤器上的ampp排气端口。在该方法的一些实施例中，屏障过滤器是加压空气的最终出口。在一些实施例中，该方法还包括打开初级过滤器上的ampp排气端口。在该方法的一些实施例中，ampp排气端口是加压空气的最终出口。在该方法的一些实施例中，加压空气依次通过冗余最终装填过滤器的进气口和该冗余最终装填过滤器，并通过冗余最终装填过滤器的ampp排气端口离开该冗余过滤组件。在该方法的一些实施例中，加压空气依次通过冗余最终装填过滤器的进气口进入到冗余最终装填过滤器中，并通过初级最终装填过滤器的ampp排气端口离开该冗余过滤组件。在该方法的一些实施例中，加压空气依次通过冗余最终装填过滤器的进气口进入到冗余最终装填过滤器中，并通
过初级最终装填过滤器的进气口离开该冗余过滤组件。
12.本文描述了包含过滤器的冗余过滤组件的设备和方法，这些过滤器包括无菌多用途排气端口(ampp)，其基本上如结合图中的至少一副所示和/或所描述且如权利要求中更为完整地阐述的那样。本文所述的冗余过滤组件减少了部件数量和整体尺寸，这促进了产品损失的最小化。还开发了一种进行使用前灭菌后完整性检测(pupsit)的方法。本公开的多种益处、方面、具有新颖性和创造性的特点以及其示例性实施例的细节将从以下描述和附图中得到更为充分的理解。
附图说明
13.图1描绘了在现有技术中使用冗余过滤器和初级过滤器的组件的实施例。
14.图2描绘了在图1的传统的现有技术组件中，当加压空气通过最终过滤器并从相应的屏障过滤器向外行进时的加压空气的流动方向的实施例。
15.图3描绘了根据本公开的一些实施例的精简的冗余过滤组件的一些实施例，该精简的冗余过滤组件在过滤操作期间减少了滞留体积并最大程度得降低了产品损失。
16.图4a和图4b描绘了实验装置的一些实施例，以比较使用图1和图3中描绘的冗余过滤组件的回收损失或产品损失。
17.图5比较精简组件的滞留体积和现有技术组件的滞留体积，并示出了精简组件至少部分由于尺寸较小而具有明显减小的滞留体积。
18.图6在针对根据本公开的一些实施例的图1的冗余过滤组件和图3的精简冗余过滤组件采用重力排空作为回收步骤之后，比较两者的产品损失之间的差异。
19.图7比较根据用于具有不同粘度的不同液体的回收方法的未回收液体的体积。
20.图8a和图8b比较了装配角度对于图1的冗余过滤组件的产品损失程度和图3的精简冗余过滤组件的一些实施例的产品损失程度的影响。
21.图9a和图9b描绘了在精简冗余过滤组件的初级过滤器和冗余最终装填过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方向的一些实施例。
22.图10描绘了在对冗余最终装填过滤器进行完整性检测时，根据使用位于精简冗余过滤组件上的初级过滤器和冗余过滤器的上游的压力传感器测量到的作为时间的函数的压力演变。
23.图11描绘了在精简冗余过滤组件的一些实施例中，在对冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
24.图12描绘了在对精简冗余过滤组件的变型上的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
25.图13描绘了在精简冗余过滤组件的一些实施例中，使用位于初级过滤器和冗余过滤器的上游的压力传感器测量到的随时间而变的压力演变。
26.图14描绘了在对冗余过滤组件的变型上的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
27.图15描绘了在精简冗余过滤组件的一些实施例上，在对冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
28.图16描绘了在精简冗余过滤组件的一些实施例上，在对冗余最终装填过滤器进行
完整性检测期间的加压空气的流动方向。
29.图17描绘了根据本公开的一些实施例，在对精简冗余过滤组件的变型上的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
30.图18描绘了在对精简冗余过滤组件的一些实施例的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
31.图19描绘了在对精简冗余过滤组件的一些实施例的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
具体实施方式
32.通过参考所附视图，可以详细了解本文所公开的特征(即对上文简要概述的本公开的实施例作出的更为具体的描述)的方式。然而，需要注意的是，所附视图仅图示说明了本公开的一些实施例，且因此不应被视为是对其范围的限制，因为所描述和所示的实施例可以允许其他同样有效的实施例。还应理解的是，一个实施例的元件和特征可见于其他实施例中，而无需进一步叙述，并且相同的附图标记有时被用来表示附图中所共同的可比较的元件。
33.定义
34.本文所使用的术语“屏障过滤器”既具有疏水性组分，又具有亲水性组分，并且因此可被用来代替两个过滤器，其中，对于气体来说，一个是亲水的，而另一个是疏水性的。
35.本文所使用的术语“深度过滤器”是指在过滤材料的深度内实现过滤的过滤器。深度过滤器中的颗粒分离是由包括该过滤材料的纤维和助滤剂基质所夹带或吸附的结果。
36.本文所使用的术语“无菌”和“灭菌”被定义为没有污染物且特别是在生物处理行业中没有病原体(例如不合乎要求的病毒、细菌、病菌和其他微生物)的状况。与此相关，术语“生物负载减少的”和“生物负载减少”(例如，通过非灭菌剂量的伽马或x射线辐射《25kgy)可被替换为某些并不使无菌要求成为必需的实施例。
37.本文所使用的术语“上游”被定义为在细胞培养基内的生物反应器中在受控状况下生长或接种以制造某些类型的生物产品的生物材料(例如微生物/细胞、mab、adc、(包括治疗性蛋白质、病毒载体等的)蛋白质)的加工的第一步工艺。
38.本文中所使用的术语“下游”表示生物产品在生物反应器内生长和增殖后被收获、检测、纯化、浓缩和包装的那些工艺。
39.本文所使用的术语“澄清”被定义为下游工艺，其中，使用离心和/或深度过滤从细胞培养进料流中减少和/或去除全细胞、细胞碎片、可溶性杂质(hcp和/或dna)、悬浮颗粒和/或浊流。术语“澄清化”、“澄清”、“澄清步骤”和“收获”通常是指最初用于纯化生物分子的一个或更多个步骤。澄清步骤通常包括在收获操作期间从生物反应器去除全细胞和/或细胞碎片，但也可能包括降低下游工艺中间体或预过滤器的浊度以保护其他敏感过滤步骤，例如病毒过滤。
40.术语“纯化”被定义为下游工艺，其中从产品流中去除批量污染物和杂质(包括宿主细胞蛋白、dna和工艺残留物)。
41.术语“抛光”被定义为下游工艺，其中从纯化后的产品流中消除在物理和化学性质上与产品密切相关的微量污染物或杂质。
42.本文使用的术语“杂质”或“污染物”是指任何外来的或不受欢迎的分子，其包括生物大分子，例如dna、rna、一种或更多种宿主细胞蛋白、内毒素、脂类、絮凝聚合物、表面活性剂、消泡添加剂以及可能存在于含有目标分子的样品中的一种或更多种添加剂，该目标分子正被使用本文所述的工艺与外来的或不受欢迎的分子中的一种或更多种分离开。此外，这种杂质可包括用在于本发明的方法之前可能发生的步骤中的任何试剂。杂质可以是可溶的或不可溶的。
43.本文所使用的术语“滞留体积”是指在使用期间流动相在冗余过滤组件内的体积。
44.组件
45.转向视图，图1描绘了典型的现有技术的冗余过滤组件，它使用冗余过滤器和初级过滤器，其中，该过滤器可以是最终装填过滤器或任何其他无菌过滤器。使用大多数其他无菌过滤器，用于完整性检测的空气管线不能被直接连接到过滤器的排气口。因此，如图1所示，需要用于完整性检测的附加入口。此外，在进行完整性检测之前，必须使用润湿液以特定的压力和流速对该过滤器进行润湿。通常，该润湿液必须通过相应的过滤器并使用另一连接件离开该组件。该连接件可包含任何无菌过滤器或预灭菌袋或亲水/疏水过滤器(如图1所示)。同样，用于完整性检测的加压空气也必须通过相应的过滤器，并使用连接件离开该组件。该连接件可包含气体过滤器或亲水/疏水过滤器(如图1所示)。总之，用于液体和气体在通过相应的过滤器之后离开该组件的连接件可包含亲水/疏水过滤器或单独的气体和液体过滤器。对于图1所示的示例性示意图，在润湿过程期间，润湿液通过位于相应的最终装填过滤器的下游的屏障过滤器离开该组件，其中，屏障过滤器是亲水/疏水过滤器。
46.除了屏障过滤器之外，该组件可包含若干排气袋，以确保在润湿过程期间或在过滤步骤之前对该组件进行适当的排气。这些排气袋是预灭菌的，并被连接到该最终装填过滤器的排放端口。在空气管线上可存在附加的疏水性气体过滤器，用于进行完整性检测，以确保被引入到该冗余过滤组件中的加压空气是无菌的，且并不在该操作过程中损害该组件的无菌性。在每个最终装填过滤器的上游可存在附加的压力传感器，以在该最终装填操作的不同步骤期间对压力进行跟踪。
47.图2描绘了在现有技术的用于进行完整性检测的方法中，当加压空气通过传统的最终装填组件的最终过滤器并从相应的屏障过滤器向外行进时的加压空气的流动方向。最终装填过滤器中的每一个都具有被连接到空气源的入口。屏障过滤器可被使用任何适当的气体过滤器进行替换。作为pupsit操作的一部分，对该组件上的两个过滤器进行的使用前的完整性检测通常是一次完成一个。例如，首先对初级过滤器进行完整性检测，其中，该组件的冗余过滤器部分被夹具关断(clamp off)。例如，夹具可被放置在位于冗余最终装填过滤器的下游的屏障过滤器的连接件与用于进气口的连接件之间，以便对初级过滤器进行完整性检测。在完整性检测完成之后，可移除夹具以进行最终过滤操作。示出了流动方向f1、f2、f3、f4和f5。
48.精简的冗余过滤最终装填组件设计
49.本公开的一些实施例描述了一种精简的冗余过滤组件，它最大程度地减小了产品的滞留体积，从而最大程度地降低了潜在的产品损失，并且还描述了一种对该组件上的过
滤器进行完整性检测的方法。该组件的一些实施例包括两个或更多个过滤器，即冗余过滤器。因此，该冗余过滤组件的一些实施例最少包括两个最终装填过滤器。可存在更少的屏障过滤器，如由图中的精简的冗余过滤组件所示。
50.图3描绘了精简的冗余过滤组件的一些实施例，该组件在过滤操作期间减小了滞留体积并最大程度地降低产品损失。与图1所示的组件相比，图3所示的组件由总零件数较少的部件组成。图3描绘了精简的冗余过滤组件100。精简的冗余过滤组件100包括主管道44，产品(即，生物产品)流过该主管道44。主管道44包括处于该主管道44的两个终端的第一连接器48和第二连接器48。弹簧夹20被放置在主管道44内、处于第一连接器48的下游。冗余最终装填过滤器30(例如由emd millipore公司(美国马萨诸塞州的伯灵顿市)销售的最终装填过滤器)被放置在主管道44内。空气管线62与冗余最终装填过滤器30流体连通。空气管线62包括处于远端的完整性检测连接件10，它可被连接到用于进行完整性检测的空气源。在完整性检测连接件10的下游，可选择地设置有气体过滤器12。在完整性检测连接件10之后，两个排气袋16与冗余最终装填过滤器30流体连通。在空气管线62上、介于排气袋16之间可选择地设置夹具或阀14。用于连接卫生配件的两个夹具46(例如三向夹具)被放置在冗余最终装填过滤器30的下游，其中，在两个夹具46之间放置有弹簧夹。初级过滤器30(例如最终装填过滤器30)被放置在主管道44内。两个排气袋16或排气袋16和采样袋19、空气管线62以及可选择的夹具14和气体过滤器12与初级过滤器30以类似于上文描述的方式流体连通。夹具46被放置在主管道44中、处于初级过滤器30的下游。副管道34与主管道44连结。副管道34包括屏障过滤器40(例如屏障过滤器)。在屏障过滤器40之后，副管道34与主管道44连结。然后在主管道44上设置弹簧夹，该弹簧夹终止于第二连接器48。在某些实施例中，三向夹具46和相应的卫生配件可被使用软管-倒钩配件与适用的软管夹具相结合以进行替换。
51.首先，将执行完整性检测所需的空气管线连接到排气口，该排气口被称为无菌多用途端口(ampp)，而非专用于空气管线的专用连接件。这减少了对若干导管和连接件的需要。此外，与图1中的组件相比，已移除位于冗余过滤器的下游的屏障过滤器。在其他实施例中，也可移除代替屏障过滤器使用的气体和液体过滤器的组合，以精简需要气体和液体过滤器的组合的冗余过滤组件来代替仅在位于初级最终装填过滤器的下游的屏障过滤器。由于这些变化，导致图3所示的冗余过滤组件与图1所示的冗余过滤组件相比，体积更小，包含更少的连接件。更少的连接件也导致通过连接件而损害无菌性的风险降低。
52.通过进行回收分析，将图1和图3所示的两个组件相互比较。每个组件被使用具有不同粘度的三种溶液进行检测：水和15％和18％的聚乙二醇(peg)20,000的溶液，其粘度分别为约25厘泊(cp)和50cp，以模拟不同的药物产品。对于水和粘度更高的溶液，针对溶液密度对体积进行校正。研究是在主流道处于水平位置和45度角的情况下进行的。此外，图3中所示的精简的冗余过滤组件的不可回收产品也被在流道呈65度和90度角的情况下予以确定。回收分析是针对不同的回收方法进行比较的。回收方法包括不回收、重力排空和以不同压力吹扫。
53.图4描绘了一种实验装置，用于比较使用图1和图3中描绘的冗余过滤组件的回收或产品损失。该装置包含再循环容器和数据采集系统，用于测量某个回收步骤之后的产品
损失的量(和体积)。蠕动泵被用来使液体从循环罐循环通过该组件。在检测之前，对空的再循环容器和装载有检测流体的容器进行称重。为了测量被容纳在系统中的液体的体积，使用检测流体润湿该组件以模拟标准处理状况。在引入液体之前，打开入口、出口和通向排气袋的管线，并使用夹具关闭通向采样袋、屏障过滤器和空气管线的管线。使用蠕动泵针对水以～2.7毫升/分钟(10磅/平方英寸(psi))的速度并针对peg溶液以200毫升/分钟(30psi)的速度将流体推过该组件。空气被从过滤器中排出并被收集在排气袋中。在排气之后，关闭所有的排气口。循环容器在组件润湿前和组件润湿后的重量差被用来计算这些组件的未回收液体或滞留体积。图4a示出了图1的冗余过滤组件50的实验装置。图4b示出了图3的精简的冗余过滤组件100的一些实施例的实验装置。图4a和图4b的实验装置都包括蠕动泵60和数据采集系统70(例如天平)，该蠕动泵具有管道72，该管道72被连接到第二完整性检测连接件48和再循环容器80。管道72的第二端在管道72行进穿过再循环容器80中的流体内的介质之后被连接到第二完整性检测连接件48。
54.如图5所示，根据本公开的实施例的精简组件至少部分地由于较小的尺寸而具有明显较小的滞留体积。当不尝试回收时，传统组件可能会损失约325毫升的产品，而精简的冗余过滤组件则损失约270毫升或更少。由于该步骤中的产品的价值很高，这可为该工艺节省大量资金。
55.在分析该滞留体积之后，在传统组件和精简组件上都打开出口和空气管线上的夹具；在精简组件中，也打开ampp。该组件被持续20分钟排空到再循环容器中。计算润湿与重力排空后的循环容器的体积的差值，以获得使用重力排空步骤的回收率。
56.图6描绘了根据本公开的一些实施例，在针对图1的冗余过滤组件和图3的精简的冗余过滤组件采用重力排空作为回收步骤之后，两者的产品损失之差。图6示出了当执行重力排空作为回收步骤并使用水作为液体时，两个冗余过滤组件的未回收液体或产品损失是相似的，该精简组件示出了粘性液体的产品损失较低。这一改进是由于精简组件的较小滞留体积所导致的，并且是该新颖设计的直接结果。
57.在重力排空该组件之后，通过使用加压空气进行吹扫(blow down)来回收被容纳在该组件中的其余液体。由于在两个组件的两个不同的位置处该组件连接有空气源，因此用于吹扫的协议在每种情况下略有不同。对于传统的现有技术的冗余过滤组件，以70psi(磅/平方英寸)的压力进行的吹扫被通过过滤器的入口执行。位于次级过滤器的上游的主流道被关闭，并且通向该过滤器的气源被连接到空气管线。打开空气管线，将次级过滤器加压到70psi，并收集排放的液体。将空气源移动到初级过滤器的空气管线上，通过夹持在这两个过滤器之间而将次级过滤器隔离开，并对初级过滤器进行吹扫。
58.对于精简的冗余过滤组件，相继以10psi并随后以70psi通过ampp执行吹扫。连接排气口和采样袋与空气管线的管子被使用阀封闭住。气源被通过ampp连接到次级过滤器，并且初级过滤器上的ampp被关闭。打开空气管，从而将次级过滤器加压到10psi，并收集排出的液体。空气源被移动到初级过滤器的空气管线，被穿过ampp连接，通过夹持在这两个过滤器之间而将次级过滤器隔离开，并且对初级过滤器以10psi进行吹扫。在10psi检测之后，使用70psi的加压空气重复进行该过程。
59.图7描绘了根据用于具有不同粘度的不同液体的回收方法的未回收液体，以模拟药物产品。图7示出了，通过使用吹扫，可以将产品损失最大程度地降低到与滞留体积相比
几乎非常小的量。然而，当尝试进行吹扫时，它可以与正被过滤的药物产品形成空气-水界面。该空气-水界面可产生大量的泡沫，这对产品质量造成损害。因此，尽管吹气过程会最大程度地降低产品损失，但产品质量的考虑因素同样是很重要的。
60.图8描绘了装配角度对产品损失程度的影响。只有在产品流道的主轴与冗余过滤器成一定角度、处于与初级过滤器相比更高的高度，而非处于水平位置中的情况下，才有可能使用重力从该组件中回收液体。对装配取向的修改意味着组件中的至少70％的液体可被使用重力进行回收，而无需附加的回收步骤。将精简组件中的主流道的角度从45度增加到65度或90度可使体积回收率略高，这对高价值产品来说可能是值得考虑的。然而，当系统处于90度时，排空这些过滤器会变得更为困难，这被反映为在系统中存在较多的空气和较小的液体体积。
61.完整性检测被使用本领域技术人员已知的自动完整性检测仪来执行。至少一种这样的完整性检测仪是由emd millipore公司销售的5完整性检测仪。5完整性检测仪支持传统检测，例如扩散检测、起泡点检测、hydrocorr
tm
检测和保压检测。起泡点检测使用切线法，从而在不同的施加压力下进行压力衰减测量，以绘制过滤器的完整性曲线。
62.完整性检测的通过/失败被基于过滤器的起泡点的测量值来予以确定。起泡点被定义为观察到大量气流通过该过滤器的压力。高于指定起泡点的起泡点结果被视为完整性检测通过，而低于指定起泡点的起泡点结果被定义为完整性检测失败。自动完整性检测仪依赖于理想气体流动原理(pv＝nrt，其中，p是压力，v＝体积，n＝分子数，r＝气体常数，t＝温度)。通常，将压力施加到该过滤器并对气体流量进行测量。在大量气流之前，通过湿式过滤器的流量随着压力的增加而线性增加。这被称为扩散性气体流动。在超过高于起泡点的压力的情况下，随着气体可流过过滤器孔隙，流速随着压力的增加呈指数级增加。这两条曲线之间的交点被称为起泡点。
63.自动完整性检测仪在确定起泡点方面具有一些限制。例如，在需要过长的时间来获得体积流量或需要过短的时间来获得体积流量的情况下，检测仪可能会示出“无效”结果。例如，最终装填过滤器的指定起泡点为50psi。当使用自动完整性检测仪进行检测时，该检测仪将自动将过滤器加压到高达指定起泡点的80％，并开始测量气体流量。一旦该压力被稳定住，每次迭代都会将该压力自动增加1-2psi，直到实现大量气流通过该过滤器为止。
64.如前所述，传统的现有技术的冗余过滤组件可被如图2所示进行完整性检测，其中，该组件上的每个过滤器被分别进行完整性检测，其中，屏障过滤器(或类似的气体过滤器)被用作检测用加压空气的出口。
65.图9a和图9b描绘了在对精简的冗余过滤组件的初级最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向的一些实施例。为了对精简组件(例如冗余过滤组件100)上的过滤器进行完整性检测，首先通过使润湿液流过该组件的两个过滤器来润湿这些过滤器。在润湿之后，首先对初级过滤器进行完整性检测。为了进行完整性检测，如图9中的箭头所示，将加压空气引入到该组件中。在进行完整性检测之前，在初级过滤器与冗余过滤器之间放置夹具，以避免空气从初级过滤器的进气口流向冗余过滤器的下游侧。此外，将该组件
重力排空。在该组件是水平的且重力排空的效率不高的情况下，可以很低的压力(明显低于起泡点)进行吹扫，以排空该组件中的液体。由于初级过滤器的下游侧上的屏障过滤器的可用性和夹具的位置，导致在完整性检测期间，加压空气通过进气口上的气体过滤器，经由ampp排气口通过初级过滤器，并通过该屏障过滤器离开该组件。图9a描绘了通过精简的冗余过滤组件100的初级过滤器30的流动方向的一些实施例。图9a中描绘了加压空气穿过最终装填过滤器30、第二最终装填过滤器30和屏障过滤器40的流动。图9b描绘了穿过冗余过滤精简组件100的冗余过滤器30的流动方向的一些实施例。图9b中描绘了通过最终装填过滤器30和屏障过滤器40的流动。
66.如表1中所示，所有的检测都表明观察到起泡点高于指定起泡点。因此，所有的检测都表明通过了该完整性检测。
67.表1.使用5完整性检测仪对精简组件上的初级过滤器进行的完整性检测
[0068][0069]
对使用屏障过滤器作为加压空气出口的精简的冗余过滤组件上的冗余过滤器进行的完整性检测
[0070]
当与传统组件相比时，精简的冗余过滤组件并不包含位于冗余过滤器的下游的屏障过滤器。因此，不存在加压空气的直接出口。因此，在完整性检测期间，必须为加压空气选择不同的出口。图9a和图9b示出了在对冗余过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向，其中，屏障过滤器的下游过滤器被用作空气的最终出口。在完整性检测之前，移除被放置在初级过滤器与冗余过滤器之间的夹具，并且关闭该初级过滤器上的ampp排气口。此外，将该组件的其余部分重力排空。在该组件是水平的且重力排空的效率不高的情况下，可以非常低的压力(明显低于起泡点)进行吹扫，以排空该组件中的液体。作为这种设置的结果，加压空气行进穿过冗余过滤器的入口，然后经由ampp排气口通过该冗余过滤器。空气离开该冗余过滤器，并在离开该组件之前行进穿过初级过滤器和屏障过滤器。
[0071]
表2示出了当加压空气的行进方向如图9所示时的冗余过滤器的完整性检测结果。由于限制，导致自动检测仪无法获得结果。在这种情况下，值得了解初级过滤器和冗余过滤器的上游的压力演变。
[0072]
图10描绘了使用位于冗余过滤组件上的初级过滤器和冗余过滤器的上游的压力传感器测量到的随时间而变的压力演变。
[0073]
表2.使用5完整性检测仪对精简组件上的冗余过滤器进行的完整性
检测
[0074][0075]
图10示出了位于该组件上的两个过滤器的上游的压力轨迹。如所示，自动检测仪未能识别到冗余过滤器的起泡点曾经超过指定起泡点的起泡点。如所示，甚至是在冗余过滤器的上游在70psi的压力下也并未测量到起泡点(蓝色轨迹)。这源自充当加压空气的另一限制因素的初级过滤器，并且冗余过滤器与初级过滤器之间的压力继续上升，甚至超过了冗余过滤器的预期起泡点(50psi)。这个结果是出乎意料的，且表明无法使用如图9a和图9b所示的空气行进方向进行完整性检测。
[0076]
对使用初级过滤器上的排气口作为出口的精简组件上的冗余过滤器进行的完整性检测。
[0077]
当与传统的现有技术组件相比时，精简的冗余过滤组件并不包含位于冗余过滤器的下游的屏障过滤器。因此，不存在加压空气的直接出口。因此，在完整性检测期间，必须为加压空气选择不同的出口。如表2和图10所示，使用位于初级过滤器的下游的屏障过滤器并不导致成功的检测。
[0078]
图11描绘了在对精简的冗余过滤组件上的冗余最终装填过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方向。图11示出了在冗余过滤器的完整性检测期间的加压空气的流动方向，其中，初级过滤器上的ampp排气口被用作空气的最终出口。在对初级过滤器进行完整性检测之后，移除被放置在初级过滤器与冗余过滤器之间的夹具。此外，通过该初级过滤器重力排空该组件的其余部分。在该组件是水平的且重力排空的效率不高的情况下，可以非常低的压力(明显低于起泡点)进行吹扫，以排空该组件中的液体。在排空该组件中的任何润湿液之后，打开初级过滤器上的ampp排气口。作为该设置的结果，加压空气主要行进通过冗余过滤器的入口，然后经由ampp排气口穿过冗余过滤器。在离开该组件之前，空气离开该冗余过滤器并行进穿过初级过滤器上的ampp排气口。
[0079]
表3.使用5完整性检测仪对精简组件上的冗余过滤器进行的完整性检测
[0080][0081]
表3示出了当加压空气的行进方向如图11所示时的冗余过滤器的完整性检测结果。自动检测仪表明了在起泡点测量值高于50psi的指定起泡点的情况下所预期的结果并且通过了该完整性检测。
[0082]
图12示出了在冗余过滤器的完整性检测期间的加压空气的流动方向的一些实施
例，其中，初级过滤器上的ampp排气口被用作空气的最终出口。然而，与图11所示的组件相比，图12的组件包含用于离开该组件的空气的气体过滤器和附加端口。
[0083]
图13描绘了在精简的冗余过滤组件的一些实施例上，使用初级过滤器和冗余过滤器的上游的压力传感器测量到的随时间而变的压力演变。图13示出了组件上的两个过滤器的上游的压力轨迹。由于加压空气能够离开该组件上的初级过滤器的ampp排气口，因此，初级过滤器并不对空气造成限制，并且完整性检测被成功地完成。如所预期的那样，测量到高于50psi的起泡点，从而导致检测通过。如由压力轨迹所示，初级过滤器的上游的压力保持在0psi左右，而冗余过滤器的上游的压力从未超过明显高于如图10所示的起泡点。出乎意料的是，尽管在冗余过滤器的下游不存在气体过滤器或屏障过滤器，但该完整性检测方法仍然有效。该方法也可与传统组件的不同实施例一起使用。
[0084]
对传统组件上的冗余过滤器进行完整性检测，其中，使用完整性检测仪连接件作为入口并使用初级过滤器的完整性检测仪连接件作为出口。
[0085]
图14描绘了在对传统的冗余过滤组件的变型上的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向的一些实施例。图14示出了在冗余过滤器的完整性检测期间的加压空气的流动方向，其中，初级过滤器的进气口被用作空气的最终出口。作为该配置的结果，加压空气行进通过冗余过滤器的入口，然后经由ampp排气口通过该冗余过滤器。空气离开冗余过滤器并行进通过初级过滤器的进气口。这条流道可以允许移除冗余过滤器的下游的屏障过滤器。
[0086]
对精简组件上的冗余过滤器进行的完整性检测，其中，使用冗余过滤器的完整性检测仪连接件作为入口并使用初级过滤器的完整性检测仪连接件作为出口。
[0087]
图15描绘了在对精简的冗余过滤组件上的冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。图15示出了在对冗余过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方向，其中，空气从冗余过滤器的完整性检测仪连接件行进穿过气体过滤器，并穿过冗余过滤器以离开初级过滤器的完整性检测仪连接件。作为该配置的结果，加压空气行进穿过冗余过滤器的入口，然后经由ampp排气口穿过冗余过滤器。空气离开该冗余过滤器，并经由初级过滤器的ampp排气口行进穿过初级过滤器的完整性检测仪连接件的入口。
[0088]
对精简组件上的冗余过滤器进行完整性检测，其中，使用冗余过滤器的完整性检测仪连接件作为入口并使用连接到初级过滤器的ampp的附加气体过滤器连接件作为出口。
[0089]
图16描绘了在对精简的冗余过滤组件上的冗余最终装填过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方向。图16示出了在对冗余过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方向，其中，空气从冗余过滤器的完整性检测仪连接件行进穿过气体过滤器，并穿过冗余过滤器以离开通过其ampp连接到初级过滤器的附加气体过滤器。作为这种配置的结果，加压空气行进穿过冗余过滤器的入口，然后经由ampp排气口穿过该冗余过滤器。空气离开该冗余过滤器，并经由初级过滤器的ampp排气口行进穿过附加气体过滤器。
[0090]
对精简组件上的冗余过滤器进行的完整性检测，其中，使用气体源的产品入口作为入口，并使用初级过滤器上的排气口作为出口
[0091]
图17示出了检测冗余过滤器的方法的一些实施例，其中，空气穿过该过滤器的入口进入，行进穿过该过滤器并离开初级过滤器上的排气口。图17描绘了在精简的冗余过滤组件的一些实施例上，对冗余最终装填过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方
向。
[0092]
对精简组件上的冗余过滤器进行的完整性检测，其中，使用空气源的产品入口作为入口，并使用初级过滤器上的排气口作为出口
[0093]
图18示出了检测冗余过滤器的方法的一些实施例，其中，空气从过滤器的入口进入，行进穿过该过滤器，并离开初级过滤器上的排气口。图18描绘了在精简冗余过滤组件的一些实施例上，在对冗余最终装填过滤器进行的完整性检测期间的加压空气的流动方向。
[0094]
对传统组件上的冗余过滤器进行的完整性检测，其中，使用空气源的产品入口作为入口，并使用初级过滤器上的排气口作为出口
[0095]
图19示出了检测冗余过滤器的方法的一些实施例，其中，空气通过该过滤器的入口进入，行进穿过该过滤器并通过初级过滤器的进气口离开该组件。图19描绘了根据本公开的一些实施例，在冗余过滤组件的一些实施例上，对冗余最终装填过滤器进行完整性检测期间的加压空气的流动方向。
[0096]
在一些实施例中，每个容器在其内部内部分地或完全地包含叶轮组件，用于混合、分散、均质化和/或循环包含在该容器中的一种或多种液体、气体和/或固体。
[0097]
本文所述公式的所有范围包括其间的范围，并且可以包括或不包括端点。可选择的包括范围是始于其间的整数值(或包括一个原始端点)，处于所述的数量级或下一个较小的数量级。例如，如果较低的范围值是0.2，则可选择的包括端点可以是0.3、0.4、...1.1、1.2等以及1、2、3等；如果较高的范围是8，则可选择的包括端点可以是7、6等以及7.9、7.8等。单侧边界(例如3或更大)同样包括始于所述数量级或一个较低数量级的整数值的一致边界(或范围)。例如，3或更大包括4或3.1或更大。
[0098]
本专利说明书中通篇提及“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或更多个实施例”、“一些实施例”或“一种实施例”表示结合该实施例描述的特征、结构、材料或特性被包括在本公开的至少一个实施例中。因此，在本专利说明书中通篇出现的诸如“在一个或更多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”、“在一些实施例中”或“在一种实施例中”之类的短语不一定指的是同一个实施例。
[0099]
尽管上面已经讨论了一些实施例，但其他实施方案和应用也处于所附权利要求的范围内。尽管本专利说明书参照一些实施例进行了描述，但应当理解的是，这些实施例仅说明本公开内容内所描述的技术的原理和应用。因此，应进一步理解的是，可以对说明性实施例作出多种修改，并且在不背离根据本公开的实施例的精神和范围的情况下，可以设想出其他布置结构和模式。此外，特定的特征、结构、材料或特性可被以任何适用的方式组合在实施例中的任一个或多个实施例中。
[0100]
本专利说明书中引用的专利出版物、专利申请和其他非专利参考文献在此被全部通过引用结合在整个部分中，就像每个单独的出版物或参考文献被具体和单独地表明被通过参考结合为予以完全阐述一样。本技术要求优先权的任何专利申请也被通过引用以上文针对出版物和参考文献所述的方式结合到本文中。

技术特征：
1.一种精简的冗余过滤组件，包括：用于输送生物产品的主管道，所述主管道还包括：初级最终装填过滤器，所述初级最终装填过滤器被设置在所述主管道内；处于所述主管道的终端的第一连接器和第二连接器；设置在所述主管道内、处于所述第一连接器的下游的夹具；设置在所述主管道内的冗余最终装填过滤器；空气管线，所述空气管线与所述冗余最终装填过滤器流体连通并被连结于所述主管道，所述空气管线还包括在远端处的完整性检测连接件；排气口，所述排气口被连接于所述空气管线；与所述冗余最终装填过滤器流体连通的至少一个排气袋；设置在所述冗余最终装填过滤器的下游的两个夹具，其中，在所述两个夹具之间设置弹簧夹；与所述初级过滤器流体连通的两个排气袋、空气管线和可选择的夹具以及气体过滤器；设置在所述主管道中、处于所述初级过滤器的下游的夹具；被连结于所述主管道的副管道，所述副管道还包括屏障过滤器，所述屏障过滤器和所述副管道与所述主管道相连结，在所述主管道上设置弹簧夹，其中，所述主管道终止于所述第二连接器。2.如权利要求1所述的冗余过滤组件，其中，所述完整性检测连接件被连接于空气源。3.如权利要求1和权利要求2中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，气体过滤器位于所述完整性检测连接件的下游。4.如权利要求1-3中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，存在两个排气袋。5.如权利要求1-4中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件还包括采样袋。6.如权利要求4和权利要求5中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件还包括被设置在所述空气管线上、处于所述两个排气袋之间的夹具或阀。7.如权利要求1-5中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述排气口是无菌多用途端口(ampp)。8.如权利要求1-7中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件还包括蠕动泵，所述蠕动泵具有管道，所述管道在所述管道的第一端处被连接到所述完整性检测连接件。9.如权利要求1-8中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件还包括不止一个完整性检测连接件。10.如权利要求1-9中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述管道的第二端与所述管道的第一端被连接到不同的完整性检测连接件。11.如权利要求1-10中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件还包括再循环容器。12.如权利要求1-11中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件还包括数据采集系统。
13.如权利要求1-12中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤组件为一次性的。14.如权利要求1-12中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤系统包括不锈钢。15.如权利要求13和权利要求14中的任一项所述的冗余过滤组件，其中，所述冗余过滤系统包括不锈钢和一次性部件。16.一种对如权利要求1-15中的任一项所述的冗余过滤组件的至少一个最终装填过滤器进行完整性检测的方法，所述方法包括：a.使润湿液流过所述最终装填过滤器；b.通过所述空气管线将加压空气引入到所述精简的冗余过滤组件中，所述空气管线在远端还包括所述完整性检测连接件；c.从所述组件排空所述润湿液；d.使所述加压空气通过进气口上的所述气体过滤器，并通过排气口和所述最终装填过滤器，然后通过出口离开所述精简的冗余过滤组件；以及e.执行从下列组中选出的至少一项检测：起泡点检测、扩散检测、水流量检测和保压检测。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述排气口是无菌多用途端口(ampp)排气端口。18.如权利要求16和17中的任一项所述的方法，其中，所述方法还包括在所述初级过滤器与所述冗余过滤器之间设置夹具，从而避免所述冗余过滤器的下游侧与所述初级过滤器的进气口之间的流体连通。19.如权利要求16-18中的任一项所述的方法，其中，使用重力排空来执行所述排空步骤。20.如权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中，使用吹扫来执行所述排空步骤。21.如权利要求16-20中的任一项所述的方法，其中，所述最终装填过滤器是所述初级最终装填过滤器。22.如权利要求16-21中的任一项所述的方法，其中，所述最终装填过滤器是所述冗余最终装填过滤器。23.如权利要求16-22中的任一项所述的方法，其中，所述方法还包括关闭所述初级过滤器上的ampp排气端口。24.如权利要求23所述的方法，其中，所述屏障过滤器是所述加压空气的最终出口。25.如权利要求16-22中的任一项所述的方法，其中，所述方法还包括打开所述初级过滤器上的ampp排气端口。26.如权利要求16-22中的任一项所述的方法，其中，所述ampp排气端口是所述加压空气的最终出口。27.如权利要求16-22和26中的任一项所述的方法，其中，所述加压空气依次通过所述冗余最终装填过滤器的进气口和所述冗余最终装填过滤器，并通过所述冗余最终装填过滤器的所述ampp排气端口离开所述冗余过滤组件。28.如权利要求16-22中的任一项所述的方法，其中，所述加压空气依次通过所述冗余最终装填过滤器的进气口进入到所述冗余最终装填过滤器中，并通过所述初级最终装填过
滤器的ampp排气端口离开所述冗余过滤组件。29.如权利要求16-22中的任一项所述的方法，其中，所述加压空气依次通过冗余最终装填过滤器的进气口进入到所述冗余最终装填过滤器中，并通过所述初级最终装填过滤器的进气口离开所述冗余过滤组件。

技术总结
公开了包含过滤器的冗余过滤组件的设备和方法，这些过滤器包括多用途排气端口，其中，冗余过滤组件减少了组件的部件数量和整体尺寸，从而促进了产品损失的最小化。还公开了一种进行使用前灭菌后的完整性检测(PUPSIT)的方法。方法。方法。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：EMD密理博公司
技术研发日：2021.11.18
技术公布日：2023/8/4