替卡格雷中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及有机药物合成领域，具体来说，本发明涉及替卡格雷中间体的制备方法。


背景技术：

2.替卡格雷，化学名称为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(a)所示：
[0003][0004]
作为一种口服型的选择性p2y12受体抑制剂，替卡格雷在预防adp介导的血小板激活和集聚，降低心血管疾病死亡概率中的作用已经得到业内的普遍认可。临床上，替卡格雷能够显著降低心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征(acs)以及心肌梗死(mi)的历史速率。
[0005]
2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇l-酒石酸盐是替卡格雷合成中的重要中间体化合物，其结构式如下：
[0006][0007]
目前现有技术中该中间体化合物的制备方法主要采用us7067663中公开的方法，其合成路线如下：
[0008]
[0009]
在该制备方法中需要用硼氢化锂还原酯基，同时还需要用钯碳脱去保护基团苄氧羰基，对于本领域的技术人员而言，硼氢化锂和钯碳都是价格昂贵的原料，如果应用在工业化制备中必然会提高整体合成成本。
[0010]
同时，该制备方法还存在工艺流程步骤多，工艺操作难度大，目标化合物收率低等劣势。


技术实现要素：

[0011]
本发明针对目前现有技术中替卡格雷中间体合成中存在的问题，提供一种新的替卡格雷中间体的制备方法，该方法以化合物i为起始原料，经过与烷基酸甲酯酯交换形成酰胺化合物ⅱ，然后化合物ⅱ再在碱的作用下与二元酸乙烯酯对接形成化合物ⅲ，最后将化合物ⅲ水解得到中间体化合物ⅳ，然后再由中间体化合物ⅳ与l-酒石酸反应制备得到替卡格雷中间体化合物
ⅴ
(2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇l-酒石酸盐)；
[0012][0013][0014]
其中：r1任意且独立地选自c1～c4的烷基。
[0015]
本发明公开的方案中烷基酸甲酯即为反应试剂，又为溶剂，与化合物ⅰ形成酰胺化合物，该酰胺基通过水解即可得到氨基，无需使用钯碳，且反应条件温和，收率高。
[0016]
化合物ⅱ与二元酸乙烯酯对接后直接获得化合物ⅲ，不需要硼氢化锂的参与从而大大降低了合成成本，同时工艺流程更加简单，反应条件温和，更适合于工业化生产。
[0017]
在一个优选的技术方案中，所述r1为乙基。当r1为乙基时，化合物ⅰ与乙酸甲酯反应，并且乙酸甲酯作为反应体系的溶剂。
[0018]
在一个优选的技术方案中，所述二元酸乙烯酯选自碳酸乙烯酯，硫酸乙烯酯，亚硫酸乙烯酯，其中最为优选的是碳酸乙烯酯。
[0019]
优选地，化合物i与烷基酸甲酯的最佳添加量按照质量体积计算为1g化合物ⅰ对应5ml烷基酸甲酯，其中烷基酸甲酯即为反应体系中的溶剂也是与化合物ⅰ发生酯交换反应的反应物。
[0020]
优选地，化合物i与烷基酸甲酯反应的最佳反应温度为55～60℃。
[0021]
在一个优选的技术方案中，所述化合物ⅱ、碱与二元酸乙烯酯的摩尔比为1：(1～3)：(1～2)，其中最为优选的是1：1.2：1.2。
[0022]
在一个优选的技术方案中，参与化合物ⅱ与二元酸乙烯酯对接反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种，其中最为优选的是叔丁醇钾。
[0023]
作为一个优选的技术方案，化合物iii水解得到中间体化合物ⅳ为碱水解。其中优选地，所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合形成的碱，在一些实施例中，碱非限制性地可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种的组合物。
[0024]
作为一种优选的技术方案，所述化合物ⅲ与碱的摩尔比为1：2～5，优选为1：3。
[0025]
作为一种优选的技术方案，化合物ⅳ与l-酒石酸反应摩尔比为1:1～2，其中更为优选的摩尔比为1：1.2；
[0026]
在一个优选的技术方案中，化合物ⅳ与l-酒石酸成盐反应制备化合物
ⅴ
的反应温度为40～55℃。
[0027]
作为一种优选的技术方案，化合物ⅳ与l-酒石酸成盐反应后，还包括有结晶步骤，所述结晶的温度优选为5～20℃。
[0028]
本发明采用酯交换形成酰胺的方式，提供了一种新的氨基保护方式，从而避免苄氧羰基在脱保护过程中需要用到钯碳的问题，不仅工艺更加简单，而且整个工艺的成本也更低。同时，在本发明中采用二元酸乙烯酯，改变现有技术先成酯后还原的合成模式，跳出原有的合成思路，使得工艺更简单，成本更低，收率更高。同时由于在对接过程中无需还原酯基，进而不需要添加硼氢化锂，能够显著降低合成成本。本发明公开的制备方法是一种合成工艺更简单，合成条件更温和，合成成本更低的，适合于工业化推广的新的合成方法。
附图说明
[0029]
图1为实施例2中制备得到的化合物ⅲ的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0030]
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0031]
实施例1化合物ⅱ的合成
[0032][0033]
向反应器中加入化合物i(52g，0.3mol)、乙酸甲酯(156ml)，然后用氮气置换容器中空气三次，升温至回流，用分水器分离出甲醇，反应6h。
[0034]
通过薄层色谱法观察反应进度，当原料反应完全后，减压将溶剂完全蒸馏，收集残余物，即得到化合物ⅱ(60.2g，0.28mol)，收率93.3％
[0035]
实施例2化合物ⅲ的合成
[0036][0037]
向反应器中加入化合物ⅱ(30g，0.14mol)，碳酸乙烯酯(14.8g，0.168mol)，然后加入四氢呋喃(150ml)搅拌至溶解后，加入叔丁醇钾(112.2g，0.168mol)，升温至30～35℃，反应2h，再加入浓硫酸(2.8g，0.028mol)，搅拌反应0.5min。
[0038]
反应结束后，减压回收干溶剂，收集残余物，即为化合物ⅲ(31.4g，0.121mo l)，收率85.9％，化合物ⅲ的核磁共振氢谱如图1所示。
[0039]
实施例3化合物ⅳ的合成
[0040][0041]
向反应器中加入化合物ⅲ(25.9g，0.1mol)，加入乙醇(200ml)搅拌混合，滴加碳酸钾水溶液100ml，其中碳酸钾含量为41.5g，碳酸钾浓度为3mol/l，升温至40～50℃，保温反应16h。
[0042]
反应结束后，减压回收干体系中的乙醇，加入乙酸乙酯(200ml)萃取2次，合并有机层，干燥后蒸发溶剂，得到化合物ⅳ(19.9g，0.0916mol)，收率91.6％。
[0043]
实施例4化合物
ⅴ
的合成
[0044][0045]
向反应器中加入化合物ⅳ(15.2g，0.07mol)和乙醇(100ml)，搅拌全溶。体系升温至45-50℃；开始均匀分三批加入酒石酸，每批间隔5min；合计加入酒石酸(12.6g，
0.084mol)，保温45-50℃，搅拌1h。
[0046]
反应结束，先缓慢降温至30-40℃；温度达到30℃，进一步降温，体系逐渐有固体析出，将体系降温至10-15℃，搅拌析晶10-12h；
[0047]
析晶结束，离心，滤饼需用冷乙醇(30ml)淋洗2次；
[0048]
离心结束，湿品转至真空烘箱40-50℃干燥，得到化合物
ⅴ
(22.86g，0.0622mol)，收率88.9％，液相纯度99.6％。
[0049]
实施例5～6
[0050]
其他条件同实施例1，不同的改变化合物i与乙酸甲酯的质量体积比值，实施例1及实施例5-6的反应条件和收率详见表1。
[0051]
表1实施例1、实施例5-6不同条件与结果
[0052][0053][0054]
实施例7～10
[0055]
其他条件同实施例2，不同的是改变化合物ⅱ、碳酸乙烯酯、碱的摩尔比；碱的种类，实施例2及实施例7-10的反应条件和收率详见表2。
[0056]
表2实施例2、实施例7-10的不同条件与结果
[0057][0058]
实施例11～14
[0059]
其他条件同实施例3，不同的是改变化合物ⅲ与碱的摩尔比，实施例3及实施例11-14的反应条件和收率详见表3。
[0060]
表3实施例3、实施例11-14的不同条件与结果
[0061][0062]
实施例15～20
[0063]
其他条件同实施例4，不同的是改变化合物ⅳ与l酒石酸的摩尔比、反应温度和结晶温度，实施例4与实施例15-20的反应条件和结果，详见表4。
[0064]
表4实施例4、实施例15-20的不同条件与结果
[0065][0066][0067]
实施例21～22
[0068]
其他条件同实施例1、实施例2，不同的是改变r1、二元酸乙烯酯种类，实施例1、2与实施例21-22的反应条件和结果，详见表5。
[0069]
表5实施例1、2与实施例21-22的不同条件与结果
[0070][0071]
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，该方法以化合物i为起始原料，经过与烷基酸甲酯酯交换形成酰胺化合物ⅱ，然后化合物ⅱ再在碱的作用下与二元酸乙烯酯对接形成化合物ⅲ，最后将化合物ⅲ水解得到中间体化合物ⅳ，然后再由中间体化合物ⅳ与l-酒石酸反应制备得到替卡格雷中间体化合物
ⅴ
(2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇l-酒石酸盐)；其中：r1任意且独立地选自c1～c4的烷基。2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，在所述r1为乙基。3.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述二元酸乙烯酯选自碳酸乙烯酯，硫酸乙烯酯，亚硫酸乙烯酯，其中最为优选的是碳酸乙烯酯。4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，化合物i与烷基酸甲酯的最佳添加量按照质量体积计算为1g化合物ⅰ对应5ml烷基酸甲酯，其中烷基酸甲酯即为反应体系中的溶剂也是与化合物ⅰ发生酯交换反应的反应物。5.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，化合物i与烷基酸甲酯反应的最佳反应温度为55～60℃。6.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅱ、碱与二元酸乙烯酯的摩尔比为1：(1～3)：(1～2)，其中最为优选的是1：1.2：1.2。7.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，参与化合物ⅱ与二元酸乙烯酯对接反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种，其中最为优选的是叔丁醇钾。8.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，化合物iii水解得到中间体化合物ⅳ为碱水解，其中优选地，所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合形成的碱，在一些实施例中，碱非限制性地可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的
一种或几种的组合物；作为一种优选的技术方案，所述化合物ⅲ与碱的摩尔比为1：2～5，优选为1：3。9.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，化合物ⅳ与l-酒石酸反应摩尔比为1:1～2，其中更为优选的摩尔比为1：1.2。10.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，在化合物ⅳ与l-酒石酸成盐反应中，优选以下任意一个或几个条件，a.制备化合物
ⅴ
的反应温度为40～55℃；b.作为一种优选的技术方案，化合物ⅳ与l-酒石酸成盐反应后，还包括有结晶步骤，进一步优选地，所述结晶的温度优选为5～20℃。

技术总结
本发明涉及有机药物合成领域，具体来说涉及替卡格雷中间体的制备方法，在本发明中采用酯交换形成酰胺的方式，提供了一种新的氨基保护方式，从而避免苄氧羰基在脱保护过程中需要用到钯碳的问题，同时，在本发明中采用二元酸乙烯酯，改变现有技术先成酯后还原的合成模式，跳出原有的合成思路，使得工艺更简单，成本更低，收率更高。本发明公开的制备方法是一种合成工艺更简单，合成条件更温和，合成成本更低的，适合于工业化推广的新的合成方法。适合于工业化推广的新的合成方法。适合于工业化推广的新的合成方法。


技术研发人员：邱磊 张雷 陈伟 方进
受保护的技术使用者：重庆普佑生物医药有限公司
技术研发日：2023.04.17
技术公布日：2023/8/5