噻唑类化合物、其药物组合物及应用的制作方法

1.本发明涉及一种噻唑类化合物、其药物组合物及应用。


背景技术：

2.阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，alzheimer’s disease,ad)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗ad的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。
3.已有研究表明，苯磷硫胺可以通过抑制糖合酶激酶-3(glycogensynthasekinase-3，gsk-3)的活性，降低脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积和tau蛋白磷酸化，减少阿尔茨海默病的病理性损害发生。因而，有关苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在治疗阿尔茨海默病药物中应用相继研究和报道。
4.目前，已公开的苯磷硫胺衍生物主要是通过对苯磷硫胺中苯环进行修饰，如cn111233927a、cn111233925a、cn111233926a。为了达到更好的ad治疗效果，更好的满足市场需求，亟需开发出新的硫胺类化合物。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题在于克服现有的阿尔茨海默病治疗药物单一的缺陷，而提供了一种噻唑类化合物、其药物组合物及应用。本发明的化合物，对aβ40及aβ42蛋白具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防神经退行性疾病，阿尔茨海默病或衰老药物。
6.本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
7.本发明提供了一种物质a在制备药物中的应用；所述的药物为用于治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病的药物或者用于治疗和/或预防神经退行性疾病、阿尔茨海默病或衰老的药物，
8.所述的物质a选自如下式i、式ii或式iii所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]
其中，r3独立地为苯基、被一个或多个r
1a
取代的苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；所述的5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基中含1或2个n原子；
[0011]
r4独立地为c
1-4
烷基、苯基、被一个或多个r
1a
取代的苯基、5至10元杂芳基或被一个
或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；所述的5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基中含1或2个n原子；
[0012]r1a
和r
2a
独立地为卤素、c
1-4
烷基、被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基、-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-n(r
b2rb3
)或-c(＝o)-o-r
b4
；
[0013]rb1
独立地为卤素或c
1-4
烷基；
[0014]rb2
、r
b3
和r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；所述的4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中含1或2个n原子；
[0015]rb5
独立地为卤素、c
1-4
烷基或被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基；
[0016]rb6
独立地为卤素或苯基；
[0017]
l1和l2独立地为nh、亚甲基、-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-、-c(＝o)-(ch2)-或-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-(右侧可与所示的噻唑相连)；
[0018]
r1和r2独立地为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0019]r12
独立地为卤素、oh、n(r
b2rb3
)，-c(＝o)-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-o-r
b4
、-o-c(＝o)-r
b7
或
[0020]rb7
独立地为c
1-4
烷基或苯基；
[0021]
x-为卤素阴离子。
[0022]
在本发明的某一方案中，所述的物质a中的某些基团如下定义(未提及的基团同本技术任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，r3、r4独立地为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基中，所述的5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基独立地为6元杂芳基，含1或2个n原子；例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；又例如啶基或哒嗪基；又例如
[0023]
在某一方案中，r
1a
、r
2a
、r
b1
、r
b5
、r
b6
和r
12
独立地为卤素中，所述的卤素独立地为氟、氯或溴；例如氟或氯。
[0024]
在某一方案中，r4、r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
和r
b7
独立地为c
1-4
烷基中，r
1a
和r
2a
独立地为c
1-4
烷基、被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基里的c
1-4
烷基中，r
b5
独立地为c
1-4
烷基、被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基里的c
1-4
烷基中，所述的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
[0025]
在某一方案中，r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中，所述的4-7元杂环烷基独立地为哌啶基，例如
[0026]
在某一方案中，l1和l2独立地为-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-里的c
1-4
亚烷基中，r1和r2独立地为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-里的c
1-4
亚烷基中；所述的c
1-4
亚烷基独立地为-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch
2-或-c(ch3)
2-，例如-ch
2-或-ch2ch
2-。
(ch2)-、-(ch2)-c(＝o)-nh-或-(ch2)
3-c(＝o)-nh-。
[0043]
在某一方案中，r3、r4独立地为独立地为独立地为
[0044]
在某一方案中，r4独立地为甲基、苯基或
[0045]
在某一方案中，r4独立地为甲基。
[0046]
本发明的某一方案中，
[0047]
式i中，
[0048]
r3为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；
[0049]r2a
独立地为卤素、c
1-4
烷基、-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-o-r
b4
；
[0050]rb2
、r
b3
和r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；
[0051]rb5
独立地为被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基；
[0052]rb6
独立地为苯基；
[0053]
l1为nh、亚甲基或-c(＝o)-；
[0054]
r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0055]r12
独立地为卤素、oh、n(r
b2rb3
)，-c(＝o)-n(r
b2rb3
)或
[0056]
在本发明的某一方案中，所述的物质a中的某些基团如下定义(未提及的基团同本技术任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，
[0057]
式i中，r3为苯基或被一个或多个r
1a
取代的苯基；
[0058]r1a
独立地为卤素、c
1-4
烷基或被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基；
[0059]rb1
独立地为卤素；
[0060]
l1为nh或-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-(n与噻唑环连接)；
[0061]
r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0062]r12
独立地为卤素、oh、n(r
b2rb3
)，-c(＝o)-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-o-r
b4
或r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；例如卤素、oh或-c(＝o)-o-r
b4
；又例如卤素或oh。
[0063]
本发明的某一方案中，
[0064]
式ii中，
[0065]
r4为c
1-4
烷基、苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；
[0066]r2a
独立地为c
1-4
烷基或-n(r
b2rb3
)；
[0067]rb2
和r
b3
独立地为h；
[0068]
l2为亚甲基或-c(＝o)-(ch2)-；
[0069]
r2为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0070]r12
为卤素、oh、-o-c(＝o)-r
b7
或
[0071]rb7
独立地为c
1-4
烷基或苯基；
[0072]
x-为卤素阴离子；
[0073]
例如当l2为亚甲基时，r
12
为卤素、-o-c(＝o)-r
b7
或
[0074]
在某一方案中，所述的噻唑类化合物选自如下结构，
[0075]
[0076]
[0077]
[0078][0079]
本发明还提供了一种如下式i、式ii或式iii所示的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，
[0080][0081]
其中，r1、r2、r3、r4、l1、l2和x-的定义如前所述的物质a中r1、r2、r3、r4、l1、l2和x-所述；并且
[0082]
式i中，
[0083]
r3为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；
[0084]r2a
独立地为卤素、c
1-4
烷基、-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-o-r
b4
；
[0085]rb2
、r
b3
和r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；所述的4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中含1或2个n原子；
[0086]rb5
独立地为被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基；
[0087]rb6
独立地为苯基；
[0088]
l1为nh、亚甲基或-c(＝o)-；
[0089]
r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0090]r12
独立地为卤素、oh、n(r
b2rb3
)，-c(＝o)-n(r
b2rb3
)或
[0091]
当为时，r
b2
为c
1-4
烷基，r
b3
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；所述的4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中含1或2个n原子；
[0092]
或者，
[0093]
式i中，
[0094]
r3为苯基或被一个或多个r
1a
取代的苯基；
[0095]r1a
独立地为卤素、c
1-4
烷基或被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基；
[0096]rb1
独立地为卤素；
[0097]
l1为nh或-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-(n与噻唑环连接)；
[0098]
r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0099]r12
独立地为卤素、oh、n(r
b2rb3
)、-c(＝o)-o-r
b4
或例如卤素、oh或-c(＝o)-o-r
b4
；
[0100]
式ii中，
[0101]
r4为c
1-4
烷基、苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；
[0102]r2a
独立地为c
1-4
烷基或-n(r
b2rb3
)；
[0103]rb2
和r
b3
独立地为h；
[0104]
l2为亚甲基或-c(＝o)-(ch2)-；
[0105]
r2为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；
[0106]r12
为卤素、-o-c(＝o)-r
b7
或
[0107]rb7
独立地为c
1-4
烷基或苯基；
[0108]
x-为卤素阴离子。
[0109]
在本发明某一方案中，所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐中，所述的噻唑类化合物选自如下结构：
[0110]
[0111]
[0112][0113]
本发明中，所述的物质a及所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过scifinder、reaxys联机数据库得到)容易地制备。
[0114]
本发明中，所述的物质a及噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的物质a及噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的物质a及噻唑类化合物。
[0115]
用于制备物质a及噻唑类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学
上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。
[0116]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料(或药学上可接受的载体)。
[0117]
本发明还提供了一种如上所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备aβ40和/或aβ42蛋白抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的aβ40和/或aβ42蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制aβ40和/或aβ42蛋白的效果提供快速检测。
[0118]
本发明还提供了一种如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。所述的药物可用于治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病；所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐为治疗有效量的。
[0119]
本发明还提供了一种抑制aβ40和/或aβ42蛋白的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐。
[0120]
本发明还提供了一种治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐。
[0121]
除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
[0122]
如本文中所使用的，本发明所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在，还例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
[0123]
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)、互变异构体和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合、顺反异构体和互变异构体的混合物、阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
[0124]
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。
[0125]
所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐意图涵盖所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和竞争测定，3h或
14
c常常是有用的。对于放射成像应用，
11
c或
18
f常常是有用的。
[0126]
本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组份分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3h或
14
c同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
[0127]
在本技术中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0128]
在本技术中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0129]
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixth edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0130]
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0131]
当用作药物时，所述的物质a、如上所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包
括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(bid)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
[0132]
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
[0133]
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0134]
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0135]
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
[0136]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0137]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
[0138]
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
[0139]
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c
1-c4烷基或c
1-4
烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0140]
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
[0141]
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0142]
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
[0143]
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0144]
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“c
x-cy烷基"或“c
x-y
烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“c
1-c6烷基”或“c
1-6
烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基；“c
1-4
烷基”特指独立公开的甲基、乙基、c3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、c4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
[0145]
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
[0146]
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括具体化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0147]
当任意变量(例如ra)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个ra基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个ra取代，其中某一位置ra的定义与其余位置ra的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
[0148]
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c
1-4
烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“c
1-4
烷基”本身或“未取代的c
1-4
烷基”。
[0149]
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该
变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
[0150]
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-c
1-4
烷基”中的c
1-4
烷基应当理解为c
1-4
亚烷基。
[0151]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指f、cl或br。
[0152]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，最优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为c3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为c4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为c5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为c6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
[0153]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-ch
2-)，亚乙基{包括-ch2ch
2-或-ch(ch3)-}，亚异丙基{包括-ch(ch3)ch
2-或-c(ch3)
2-}等等。
[0154]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环或多环烃基(如具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子，更优选具有3至7个碳原子)，其可包括桥环体系或螺环体系，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接，也可并环连接或螺环连接。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
[0155]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。在某一方案中，“芳基”是指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。
[0156]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)时，其还可以包括被与如本文中所定义的环烃基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异唑基、噻二唑基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基。
[0157]
基团末端的
“‑”
是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。
[0158]
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
[0159]
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
[0160]
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
[0161]
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析。
[0162]
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式
“…
独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式
“…
独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0163]
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团r通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
[0164]
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
[0165]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0166]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0167]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的化合物，对aβ40及aβ42蛋白具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防神经退行性疾病，阿尔茨海默病或衰老药物。
具体实施方式
[0168]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0169]
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，均按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规产品。
[0170]
化合物的结构是通过核磁共振(1h nmr)或质谱(ms)来确定的。nmr的测定是用bruker avance-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代甲醇(cd3od)、氘代水(d2o)等，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。
[0171]
ms的测定仪器为安捷伦(esi)质谱仪(生产商：安捷伦，型号：安捷伦6110)。
[0172]
制备高效液相色谱仪的制备方法：
[0173]
仪器型号：依利特p3500，色谱柱：welch ultimate xb-c18(30
×
250mm,10μm)；色谱柱温，25℃；流速：42ml/min；检测波长：254nm；洗脱梯度：(0min：10％a，90％b；25min：
90％a，10％b；35min：90％a，10％b；38min：10％a，90％b；40min：10％a，90％b)；流动相：a：meoh，b:0.05％甲酸水溶液。
[0174][0175][0176]
以下实施例中合成的化合物以分子式所表示的化合物为准，中英文名称仅作为参考。
[0177]
实施例1：5-(2-氯乙基)-4-甲基-n-(吡啶-2-基)噻唑基-2-胺(化合物28)的合成
[0178][0179]
步骤1：向反应瓶中依次加入前述化合物35a(0.32g，2.0mmol)，化合物31a(0.158g，1.0mmol)，无水磷酸钾(0.85g，4mmol)，x-phos(0.19g，0.4mmol)和1,4-二氧六环(5ml)，氮气置换三次，加入pd2(dba)3(0.18g，0.2mmol)，氮气保护，80℃反应8小时；降至室温，加入meoh/dcm(1/10，20ml)打浆，过滤，母液减压浓缩，剩余物纯化，化合物31(40mg，类白色固体)。
[0180]
步骤2：向反应瓶中加入化合物31(0.3g，1.3mmol)和四氢呋喃(10ml)，降温至0℃，加入氯化亚砜(0.74g，6.24mmol)，于0℃搅拌0.5小时，自然升温至室温反应1小时。减压浓缩，剩余物用hplc制备得标题化合物28(0.12g，淡黄色固体)。
[0181]
ms m/z(esi):254[m+1]
+
[0182]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.26(d,j＝5.0hz,1h),7.63(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.92
–
6.82(m,1h),3.70(t,j＝7.0hz,2h),3.12(t,j＝7.0hz,2h),2.22(s,3h).
[0183]
实施例2：5-(2-氯乙基)-4-甲基-n-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺(化合物29)的合成
[0184][0185]
步骤1：除了原料31a替换为32a外，采用实施例1步骤1中相同的合成路线，制得化合物32(白色固体)
[0186]
步骤2：向反应瓶中加入化合物32(0.15g,0.63mmol)和四氢呋喃(10ml)，降温至5℃，滴加氯化亚砜(0.37g,3.15mmol.)，滴毕，室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物用制备hplc分离纯化，收集目标组分冻干得到标题化合物29(0.04g，类白色固体)。
[0187]
ms m/z(esi):254[m+1]
+
[0188]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),8.71(d,j＝2.6hz,1h),8.22
–
8.01(m,2h),7.30(dd,j＝8.5,4.8hz,1h),3.74(t,j＝6.5hz,2h),3.06(t,j＝6.7hz,2h),2.17(d,j＝2.2hz,3h).
[0189]
实施例3：5-(2-氯乙基)-4-甲基-n-(吡啶-4-基)噻唑-2-胺(化合物30)的合成
[0190][0191]
步骤：向反应瓶中加入化合物35(0.3g,1.27mmol)溶于氯化亚砜(4ml),然后滴加一滴dmf，反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，旋蒸除去氯化亚砜，加饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取；合并有机相用硫酸钠干燥旋干，得粗品，通过过柱机(a:dcm，b：meoh；a/b＝100％～90％)纯化，收集目标组分减压蒸馏得标题化合物30(0.169g，黄色固体)。
[0192]
ms m/z(esi):254[m+1]
+
[0193]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),8.30(d,j＝5.5hz,2h),7.50(d,j＝5.6hz,2h),3.73(t,j＝6.6hz,2h),3.07(t,j＝6.7hz,2h),2.18(s,3h).
[0194]
实施例4：2-(4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)乙醇(化合物31)的合成
[0195][0196]
如实施例1中步骤1所述，制得标题化合物31(类白色固体)
[0197]
ms m/z(esi):236[m+1]
+
[0198]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.27(d,j＝5.0hz,1h),8.15(s,1h),7.66(t,j＝7.8hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),6.95
–
6.85(m,1h),3.71(t,j＝6.6hz,2h),2.87(t,j＝6.7hz,2h),2.22(s,3h).
[0199]
实施例5：2-(4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)乙基-1-醇(化合物32)的合
成
[0200][0201]
如实施例2中步骤1所述，制得标题化合物32(白色固体)
[0202]
ms m/z(esi):236[m+1]
+
[0203]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),8.70(s,1h),8.10(dd,j＝14.1,6.5hz,2h),7.28(dd,j＝8.3,4.7hz,1h),4.77(t,j＝5.1hz,1h),3.51(q,j＝6.1hz,2h),2.73(t,j＝6.5hz,2h),2.14(s,3h).
[0204]
实施例6：3-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲基-5-(3-磷酰氧基)丙基)噻唑-3-基盐酸盐(化合物33)的合成
[0205][0206]
步骤：向反应瓶中加入化合物39(4.8g,0.0134mol)和甲苯(20ml)，搅拌均匀，加入焦磷酸(11.9g,0.067mol)，加热至110℃，搅拌3小时。将温度将至60～70℃，加入盐酸(10ml)，搅拌16小时；分出甲苯，水相中加入丙酮(50ml)搅拌，并降温至25℃，过滤，滤饼用制备hplc分离纯化，收集目标组分冻干，制得标题化合物33(0.3g,白色固体)。
[0207]
ms m/z(esi):180[m+1]
+
/2,359[m]
+
[0208]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.16(s,2h),8.35(s,1h),5.60(s,2h),3.87(d,j＝6.9hz,2h),3.01(d,j＝15.1hz,2h),2.53(d,j＝14.5hz,6h),1.90(p,j＝6.8hz,2h).
[0209]
实施例7：3-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(3-氯丙基)-4-甲基噻唑-3-基溴酸盐(化合物34)的合成
[0210][0211]
步骤1：向反应瓶中加入前述的化合物39d(3.1g，0.02mol,)和四氢呋喃(60ml)，降温至5℃左右，滴加氯化亚砜(5.9g,0.05mol)，室温搅拌16小时；减压浓缩，向剩余物中加入水(20ml)和dcm(20ml)搅拌，分液，水相用dcm萃取两次，每次20ml；合并的有机相浓缩得到化合物34a粗品(2.7g，油状物)。
[0212]
步骤2：向反应瓶中加入化合物34a(2.5g)、化合物39b(3.7g,0.013mol)和dmf(5ml)，所得反应液加热至110℃，搅拌2小时；降至室温，过滤，滤饼用乙腈打浆，过滤，滤饼
用甲基叔丁基醚淋洗，得到滤饼烘干，制得标题化合物34(0.9g,类白色固体)。
[0213]
ms m/z(esi):149[m+1]
+
/2
[0214]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),5.41(s,2h),3.66(t,j＝6.1hz,2h),3.17(t,j＝7.5hz,2h),2.62(s,3h),2.48(s,3h),2.17(p,j＝6.6hz,2h).
[0215]
实施例8：(2)-(4-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基)乙醇(化合物35)的合成
[0216]
步骤1：向反应瓶中加入化合物35a(5.9g,0.036mol)和水(20ml)，搅拌下滴加催化量的浓硫酸(12滴),滴毕，于100℃搅拌2小时,加入硫脲(2.3g,0.030mol)，于100℃继续搅拌2小时；降至室温，加入甲醇(40ml)，减压浓缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(20ml)打浆，室温搅拌10分钟，抽滤，滤饼减压干燥，得到化合物35a(6.0g，类白色固体)。
[0217]
步骤2：向反应瓶中加入化合物35a(0.51g)，化合物35b(0.51g,3.2mmol)，cs2co3(1.0g,3.2mmol)，binap(0.71g,1.15mmol)和1,4-二氧六环(10ml)，搅拌下氮气置换三次，加入pd2(dba)3(0.53g,0.58mmol)，氮气置换三次；反应液于80℃搅拌8小时，降至室温，过滤，母液浓缩旋干，剩余物用硅胶柱纯化(洗脱液：dcm：meoh＝20：1)，收集目标组分，减压浓缩；所得粗品用制备hplc分离纯化，收集目标组分冻干，制得标题化合物35(50mg，白色固体)。
[0218]
ms m/z(esi):236[m+1]
+
[0219]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(d,j＝5.5hz,2h),8.12(s,1h),7.51(d,j＝5.4hz,2h),3.52(t,j＝6.5hz,2h),2.74(t,j＝6.5hz,2h),2.17(s,3h).
[0220]
实施例9：2-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)乙基-1-醇(化合物36)的合成
[0221][0222]
除了将实施例1的步骤1中的原料31a替换为36a之外，采用与实施例1的步骤1相同的合成路线，制得标题化合物36(白色固体)。
[0223]
ms m/z(esi):237[m+1]
+
[0224]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),8.54(d,j＝4.8hz,2h),6.93(t,j＝4.9hz,1h),4.73(t,j＝5.3hz,1h),3.51(q,j＝6.2hz,2h),2.74(t,j＝6.7hz,2h),2.13(s,3h).
[0225]
实施例10：2-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基氨基)噻唑-5-基)乙醇(化合物37)的合成
[0226][0227]
除了将实施例1的步骤1中的原料31a替换为37a之外，采用与实施例1的步骤1相同的合成路线，制得标题化合物37(白色固体)。
[0228]
ms m/z(esi):237[m+1]
+
[0229]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),9.05(s,2h),8.71(s,1h),4.78(t,j＝5.2hz,1h),3.51(q,j＝6.1hz,2h),2.73(t,j＝6.5hz,2h),2.16(s,3h).
[0230]
实施例11：2-(4-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氨基)噻唑-5-基)乙醇(化合物38)的合成
[0231][0232]
除了将实施例1的步骤1中的原料31a替换为38a之外，采用与实施例1的步骤1相同的合成路线，制得标题化合物38(白色固体)。
[0233]
ms m/z(esi):251[m+1]
+
[0234]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),8.93(s,2h),4.76(t,j＝5.3hz,1h),3.51(q,j＝6.2hz,2h),2.72(t,j＝6.6hz,2h),2.14(s,3h).
[0235]
实施例12：3-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(3-羟基丙基)-4-甲基噻唑溴化物(化合物39)的合成
[0236][0237]
步骤1：在反应瓶中加入化合物39a(19.5g,0.15mol)和甲醇(200ml)，对甲苯磺酸(1.3g,0.0075mol)，加热至85℃，搅拌反应4小时。减压浓缩后加50ml饱和碳酸氢钠溶液，有机相用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物39a(22g，无色油状液体)。
[0238]
步骤2：在反应瓶中加入化合物39a(12.0g)，120ml dcm，室温下缓慢滴加液溴(10.5g,0.066mol)，约90分钟滴毕，搅拌两小时；冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再加饱和碳酸氢钠溶液至不再冒气泡，分液，取有机相，水相再用dcm萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物39b(14.0g，淡黄色油状液体)。
[0239]
步骤3：在反应瓶中加入化合物39b(14.0g)，硫代甲酰胺(4.5g,0.074mol)，150ml乙醇室温下搅拌24小时；减压浓缩，剩余物用柱层析分离纯化(展开剂：dcm：meoh＝50:～20:1)，得化合物39c(2.0g，淡黄色油状液体)。
[0240]
步骤4：在反应瓶中加入氢化铝锂(2.5mol/l in thf,2.25ml,0.0056mol)，氮气保护。将化合物39c(1.0g)溶于10ml无水四氢呋喃，冰浴下滴入反应瓶中，5分钟加毕，升至室温搅拌90分钟；冰浴下缓慢加2ml 30％naoh水溶液，滴毕再加5ml水，有机相用乙酸乙酯萃取，过滤，滤液分液。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物39d(0.5g，淡黄色油状液体)。
[0241]
步骤5：在反应瓶中加入化合物39d(0.8g)，化合物39b(2.8g,0.01mol.)和20ml dmf，110℃搅拌2小时，有固体析出；降至室温，过滤，将固体溶于水，液相制备得标题化合物39(60mg，白色固体)。
[0242]
ms m/z(esi):140[m+1]
+
/2,279[m]
+
[0243]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),8.41(s,1h),5.52(s,2h),3.45(t,j＝6.1hz,2h),3.00(t,j＝7.4hz,2h),2.56(s,3h),2.52(s,3h),1.76(p,j＝6.4hz,2h).
[0244]
实施例13：3-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(3-氟丙基)-4-甲基噻唑-3-基溴酸盐(化合物40)的合成
[0245][0246]
除了将实施例7步骤中的氯化亚砜替换为bast之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物40(白色固体)。
[0247]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.28(s,1h),5.51(s,2h),4.59(t,j＝5.5hz,1h),4.47(t,j＝5.6hz,1h),3.14(t,j＝7.6hz,2h),2.62(s,3h),2.57(s,3h),2.20
–
2.02(m,2h).
[0248]
实施例14：5-(2-氯乙基)-4-甲基-n-苯基噻唑-2-胺(化合物41)的合成
[0249][0250]
步骤：向反应瓶中加入化合物42(0.2g,0.85mmol)，氯化亚砜(0.1g,0.85mmol)和dcm(10ml)，加热回流搅拌2小时；减压浓缩，剩余物用过柱机分离纯化(洗脱剂：dcm:meoh＝100：0～95：5)，制得标题化合物41(92mg，类白色固体)。
[0251]
ms m/z(esi):253[m+1]
+
[0252]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.26(t,j＝7.7hz,2h),6.89(t,j＝7.3hz,1h),3.73(t,j＝6.7hz,2h),3.05(t,j＝6.7hz,2h),2.15(s,3h).
[0253]
实施例15：2-(4-甲基-2-(苯氨基)噻唑-5-基)乙醇(化合物42)的合成
[0254][0255]
除了将实施例1步骤1中的原料31a替换为42a之外，采用与实施例1的步骤1相同的合成路线，制得标题化合物42(类白色固体)。
[0256]
ms m/z(esi):235[m+1]
+
[0257]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),7.55(d,j＝7.9hz,2h),7.25(t,j＝7.9hz,2h),6.87(t,j＝7.3hz,1h),4.75(s,1h),3.50(d,j＝4.7hz,2h),2.71(t,j＝6.6hz,2h),2.13(s,3h).
[0258]
实施例16：6-((5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)-n-甲基烟酰胺(化合物43)的合成
[0259][0260]
步骤：向化合物49(120mg，0.43mmol)中加入化合物43a(58mg，0.86mmol)，hatu(327mg，0.86mmol)和n，n-二甲基乙酰胺(3ml)，再加入dipea(0.4ml，2.15mmol)，加完室温下搅拌反应过夜；减压浓缩，残留分经过正向过柱纯化90mg粗品，再用甲醇打浆得标题化合物43(50mg，黄色固体)。
[0261]
ms m/z(esi):293[m+1]
+
[0262]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.30(s,1h),8.70(d,j＝2.4hz,1h),8.35(d,j＝4.7hz,1h),8.03(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),6.99(d,j＝8.7hz,1h),4.76(d,j＝5.3hz,1h),3.54(q,j＝6.0hz,2h),2.77(q,j＝4.9hz,5h),2.16(s,3h).
[0263]
实施例17：(6-((5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物44)的合成
[0264][0265]
步骤：向化合物49(150mg，0.54mmol.)中加入hatu(407mg，1.07mmol)和n，n-二甲基乙酰胺(3ml)。再加入化合物44a(0.1ml，1.07mmol)和dipea(0.3ml)，加完室温下搅拌反应过夜。减压浓缩，残留分经过正向过柱纯化，再经过反向过柱纯化得标题化合物(75mg，黄
色固体)。
[0266]
ms m/z(esi):347[m+1]
+
[0267]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝2.1hz,1h),7.60(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.86(d,j＝8.5hz,1h),3.76(t,j＝6.4hz,2h),3.70
–
3.37(m,4h),2.84(t,j＝6.4hz,2h),2.18(s,3h),1.65(t,j＝5.5hz,6h).
[0268]
实施例18：(4-苄基哌啶-1-基)(6-((5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基酮(化合物45)的合成
[0269][0270]
除了将实施例17步骤中的原料44a替换成45a之外，采用与实施例17相同的合成路线，制得标题化合物45(黄色固体)。
[0271]
ms m/z(esi):437[m+1]
+
[0272]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝2.2hz,1h),7.67(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.27(t,j＝7.5hz,2h),7.21
–
7.14(m,3h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),3.53(t,j＝6.7hz,2h),3.32(br,4h),2.76(t,j＝6.7hz,2h),2.52(d,j＝7.1hz,2h),2.15(s,3h),1.84
–
1.70(m,1h),1.58(s,2h),1.15(qd,j＝12.4,4.2hz,2h).
[0273]
实施例19：6-((5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)烟酰胺(化合物46)的合成
[0274][0275]
除了将实施例16步骤中的原料43a替换成氯化铵之外，采用与实施例16相同的合成路线，制得标题化合物46(黄色固体)。
[0276]
ms m/z(esi):279[m+1]
+
[0277]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(d,j＝2.3hz,1h),8.19(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),8.02(s,1h),7.44(s,1h),7.25(d,j＝8.7hz,1h),3.57(t,j＝6.2hz,2h),2.80(t,j＝6.2hz,2h),2.23(s,3h).
[0278]
实施例20：6-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)烟酸甲酯(化合物47)的合成
[0279]
[0280]
除了将实施例1的步骤1中的原料31a替换为47a之外，采用与实施例1的步骤1相同的合成路线，制得标题化合物47(黄色固体)。
[0281]
ms m/z(esi):294[m+1]
+
[0282]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.78(d,j＝2.3hz,1h),8.09(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),4.92-4.62(m,1h),3.82(s,3h),3.54(q,j＝6.1hz,2h),2.77(t,j＝6.7hz,2h),2.17(s,3h).
[0283]
实施例21：5-((5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)胺基)烟酸甲酯(化合物48)的合成
[0284][0285]
步骤：向反应瓶中加入化合物48a(0.65g,3.0mmol)，35a(0.39g,2.0mmol)，pd2(dba)3(0.28g,0.3mmol)，x-phos(0.24g,0.5mmol)，磷酸钾(1.27g,6.0mmol)和1,4-二氧六环(15ml)，氮气保护，100℃下搅拌8小时。过滤，滤液减压，剩余物用过柱机分离纯化(流动相：dcm/meoh＝90/10)，收集目标组分减压浓缩得到标题化合物48(25mg，姜黄色固体)。
[0286]
ms m/z(esi):294[m+1]
+
[0287]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),8.94(d,j＝2.4hz,1h),8.67(s,1h),8.60(d,j＝1.4hz,1h),4.79(t,j＝5.2hz,1h),3.88(s,3h),3.53(d,j＝5.7hz,2h),2.75(t,j＝6.4hz,2h),2.18(s,3h).
[0288]
实施例22：6-((5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)烟酸(化合物49)的合成
[0289][0290]
步骤：化合物47(431mg，1.47mmol)溶于甲醇(20ml)，加入氢氧化锂(70mg，2.94mmol)和水(5ml)，加完室温下搅拌反应20小时；减压浓缩除去甲醇，残留分加水(10ml)溶解，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，水相用浓盐酸调节ph＝4，析出固体；过滤，滤饼用水(10ml*2)洗涤，烘干得标题化合物49(290mg，黄色固体)。
[0291]
ms m/z(esi):280[m+1]
+
[0292]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.07(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.02(dd,j＝8.7,0.8hz,1h),3.54(t,j＝6.7hz,2h),2.77(t,j＝6.7hz,2h),2.16(s,3h).
[0293]
实施例23：5-((5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基)烟酸(化合物50)的合成
[0294][0295]
步骤：向反应瓶中加入化合物48(88mg,0.3mmol，氢氧化锂(36mg,1.5mmol)和乙醇(1.5ml)，水(0.5ml)室温下搅拌2小时。滴加1mol/l的稀盐酸，调节ph＝6～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤烘干得到标题化合物50(46mg，类白色固体)。
[0296]
ms m/z(esi):280[m+1]
+
[0297]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.94(d,j＝2.1hz,1h),8.66
–
8.53(m,2h),4.80(s,1h),3.54(t,j＝6.5hz,2h),2.76(s,2h),2.18(s,3h).
[0298]
实施例24：2-(4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)乙酸(化合物51)的合成
[0299][0300]
采用与实施例23相同的合成路线，制得标题化合物51(灰色固体)。
[0301]
ms m/z(esi):250[m+1]
+
[0302]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.24(s,1h),7.65(t,j＝7.2hz,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),6.92
–
6.78(m,1h),3.60(s,2h),2.13(s,3h).
[0303]
实施例25：2-(4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)乙酸(化合物52)的合成
[0304][0305]
采用与实施例23相同的合成路线，制得标题化合物52(灰色固体)。
[0306]
ms m/z(esi):250[m+1]
+
[0307]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.71(d,j＝2.6hz,1h),8.13(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),8.07(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,4.7hz,1h),3.38(s,2h),2.11(s,3h).
[0308]
实施例26：2-(4-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基)乙酸(化合物53)的合成
[0309][0310]
采用与实施例23相同的合成路线，制得标题化合物53(类白色固体)。
[0311]
ms m/z(esi):250[m+1]
+
[0312]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),8.34(d,j＝5.6hz,2h),7.53(d,j＝5.4hz,2h),3.66(s,2h),2.18(s,3h).
[0313]
实施例27：2-(4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物54)的合成
[0314][0315]
步骤1：向反应瓶中加入化合物58a(5.0g,34.68mmol)溶于dcm(80ml),然后将br2(5.54g,34.68mmol)溶于dcm(20ml)滴加到反应体系中，反应在冰浴条件下搅拌1小时；反应结束后，加饱和硫酸氢钠溶液(20ml)淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取；合并有机相用硫酸钠干燥旋干，得粗品为化合物58a(6.0g，黄色油状液体)。
[0316]
步骤2：向反应瓶中加入化合物58a(6.0g)溶于乙醇(40ml),然后加入硫脲(2.05g,26.9mmol)，反应在80℃条件下搅拌2小时；反应结束后，加入水(20ml)淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥旋干，得粗品，通过过柱机(a:pe，b：etoac；a/b＝100％～50％)得到主峰，旋干得到化合物58b(0.76g，黄色固体)。
[0317]
步骤3：除了将实施例1的步骤1中的原料35a替换成58b之外，采用与实施例1的步骤1相同的合成路线，制得标题化合物54(白色固体)。
[0318]
ms m/z(esi):278[m+1]
+
[0319]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.65
–
7.50(m,1h),6.94
–
6.77(m,2h),4.31
–
4.14(m,2h),3.67(d,j＝1.8hz,2h),2.28(s,3h),1.28(td,j＝7.1,1.7hz,3h).
[0320]
实施例28：2-(4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物55)的合成
[0321][0322]
除了将实施例2的原料35a替换成58b之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得
标题化合物55(白色固体)。
[0323]
ms m/z(esi):278[m+1]
+
[0324]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(d,j＝2.4hz,1h),8.33
–
8.22(m,2h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝8.3,4.8hz,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.63(s,2h),2.24(s,3h),1.29(t,j＝7.2hz,3h).
[0325]
实施例29：2-(4-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物56)的合成
[0326][0327]
除了将实施例21步骤中的原料48a替换成35b之外，35a替换成58b，采用与实施例21相同的合成路线，制得标题化合物56(黄色固体)。
[0328]
ms m/z(esi):278[m+1]
+
[0329]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h),8.33(d,j＝5.3hz,2h),7.52(d,j＝5.5hz,2h),4.09(d,j＝7.1hz,2h),3.75(s,2h),2.17(s,3h),1.19(t,j＝7.1hz,3h).
[0330]
实施例30：2-(4-甲基-2-(苯基氨基)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物57)的合成
[0331][0332]
除了将实施例21步骤中的原料48a替换成42a之外，35a替换成58b，采用与实施例21相同的合成路线，制得标题化合物57(黄色固体)。
[0333]
ms m/z(esi):277[m+1]
+
[0334]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),7.58(d,j＝7.8hz,2h),7.28(t,j＝7.9hz,2h),6.91(t,j＝7.3hz,1h),4.10(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,2h),2.14(s,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).
[0335]
实施例31：2-(4-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-5-基)乙酰胺(化合物58)的合成
[0336][0337]
步骤：向反应瓶中依次加入化合物51(50mg)，dcm(3ml)，nh4cl(21mg,0.4mmol)，hatu(152mg,0.4mmol)和dipea(50mg,0.4mmol)，所得反应液在室温下搅拌过夜；过滤，滤饼
经hplc制备纯化，收集目标组分减压浓缩，冻干得到标题化合物目标化合物58(18mg，黄色固体)。
[0338]
ms m/z(esi):249[m+1]
+
[0339]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝4.8hz,1h),8.13(s,1h),7.63(t,j＝7.7hz,1h),7.43(s,1h),7.09
–
6.77(m,3h),3.41(s,2h),2.15(s,3h).
[0340]
实施例32：n-甲基-2-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)乙酰胺(化合物59)的合成
[0341][0342]
步骤：向反应瓶中加入化合物51(0.1g,0.4mmol)溶于dcm(4ml)，然后加入hatu(0.23g,0.6mmol)，反应在室温下及氮气下搅拌1小时后加入43a(0.1g)和dipea(0.13g，1.0mmol)，反应在室温下及氮气下搅拌2小时后反应结束，旋干柱层析(dcm：meoh＝10：1)得到粗品再用c18过反向得到标题化合物59(10mg，白色固体)
[0343]
ms m/z(esi):263[m+1]
+
[0344]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.26(d,j＝4.7hz,1h),8.14(s,1h),7.65(t,j＝7.9hz,1h),6.98(d,j＝8.3hz,1h),6.90(t,j＝6.1hz,1h),3.56(s,2h),2.74(s,3h),2.23(s,3h).
[0345]
实施例33：n,n-二甲基-2-(4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)乙酰胺(化合物60)的合成
[0346][0347]
除了将实施例32步骤中的原料43a替换成60a之外，采用与实施例32相同的合成路线，制得标题化合物60(白色固体)。
[0348]
ms m/z(esi):277[m+1]
+
[0349]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.27(d,j＝5.0hz,1h),7.69(t,j＝7.7hz,1h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),6.96
–
6.88(m,1h),3.81(s,2h),3.14(s,3h),2.97(s,3h),2.24(s,3h).
[0350]
实施例34：n,n-二甲基-2-(4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)乙酰胺(化合物61)的合成
[0351][0352]
步骤：向反应瓶中加入化合物52(0.1g,0.402mmol)，hatu(0.228g,0.602mmol,)和dcm(5ml)。反应液于30℃搅拌半小时。氮气置换下加入化合物60a(66mg,0.804mmol)，反应液在室温下搅拌12小时后lcms监测反应。反应液减压浓缩，剩余物用dmso(2ml)溶解，用c18反向柱进行纯化得到标题化合物61(60mg，白色固体)。
[0353]
ms m/z(esi):277[m+1]
+
[0354]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.25(d,j＝4.8hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,4.6hz,1h),3.71(s,2h),3.11(s,3h),3.01(s,3h),2.25(s,3h).
[0355]
实施例35：n-(5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物62)的合成
[0356][0357]
步骤1：向反应瓶中依次加入化合物35a(3.2g,0.02mol)、dipea(5.2g,0.04mol)和dcm(50ml)，搅拌下加入tbscl(3.3g,0.022mol)，于20～25℃搅拌16小时，过滤，水洗两次，每次20ml，有机相减压浓缩得到化合物62a粗品。
[0358]
步骤2：向反应瓶中依次加入化合物62a(0.27g,1.0mmol)、dcm(10ml)、化合物62a(0.12g,1.0mmol)、hatu(0.38g,1.0mmol)和dipea(0.26g,2.0mmol)。所得反应液室温搅拌16小时，水洗两次，每次10ml，减压浓缩，剩余物用制备hplc分离纯化，收集目标组分冻干得到标题化合物62(71mg，类白色固体)。
[0359]
ms m/z(esi):264[m+1]
+
[0360]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),8.72(ddd,j＝4.8,1.7,1.0hz,1h),8.14(dt,j＝7.8,1.2hz,1h),8.07(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.69(ddd,j＝7.6,4.7,1.3hz,1h),4.82(t,j＝5.2hz,1h),3.56(td,j＝6.5,5.2hz,2h),2.82(t,j＝6.5hz,2h),2.21(s,3h).
[0361]
实施例36：n-(5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)烟酰胺(化合物63)的合成
[0362][0363]
除了将实施例35步骤中的原料62a替换成烟酸之外，采用与实施例35相同的合成路线，制得标题化合物63(类白色固体)。
[0364]
ms m/z(esi):264[m+1]
+
[0365]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(d,j＝2.2hz,1h),8.77(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.41(dd,j＝7.8,2.1hz,1h),7.58(dd,j＝8.0,5.0hz,1h),3.56(t,j＝6.5hz,2h),2.80(t,j＝6.5hz,2h),2.21(s,3h).
[0366]
实施例37：n-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)异烟酰胺(化合物64)的合成
[0367][0368]
除了将实施例35步骤中的原料62a替换成异烟酸之外，采用与实施例35相同的合成路线，制得标题化合物64(白色固体)。
[0369]
ms m/z(esi):264[m+1]
+
[0370]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.79
–
8.75(m,2h),7.95(dd,j＝4.5,1.7hz,2h),4.82(t,j＝5.3hz,1h),3.56(q,j＝6.1hz,2h),2.80(t,j＝6.4hz,2h),2.22(s,3h).
[0371]
实施例38：n-(5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)2-甲基烟酰胺(化合物65)的合成
[0372][0373]
除了将实施例35步骤中的原料62a替换成2-甲基烟酸之外，采用与实施例35相同的合成路线，制得标题化合物65(类白色固体)。
[0374]
ms m/z(esi):278[m+1]
+
[0375]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),8.56(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.92(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.34(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),3.57(d,j＝6.5hz,2h),2.80(t,j＝6.5hz,2h),2.56(s,3h),2.20(s,3h).
[0376]
实施例39：n-(5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)5-甲基烟酰胺(化合物66)的合成
[0377][0378]
除了将实施例35步骤中的原料62a替换成5-甲基烟酸之外，采用与实施例35相同的合成路线，制得标题化合物66(类白色固体)。
[0379]
ms m/z(esi):278[m+1]
+
[0380]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),8.99(s,1h),8.60(s,1h),8.22(s,1h),3.56(t,j＝6.6hz,2h),2.80(t,j＝6.5hz,2h),2.37(s,3h),2.21(s,3h).
[0381]
实施例40：2-(4-甲基-2-(吡啶酰胺)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物67)的合成
[0382][0383]
步骤：向反应瓶中加入化合物62a(0.25g,2.0mmol)，hatu(1.14g,3.0mmol)和dcm(10ml)，室温下搅拌半小时，再加入化合物58b(0.4g,2.0mmol)和dipea(0.65g,5.0mmol)继续搅拌至tlc监测反应完全；加入水(5ml)洗涤两次，用dcm(10ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用过柱机纯化，收集目标组分制得标题化合物67(265mg，类白色固体)。
[0384]
ms m/z(esi):306[m+1]
+
[0385]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.75(s,1h),8.75(d,j＝4.6hz,1h),8.17(d,j＝7.8hz,1h),8.09(t,j＝7.7hz,1h),7.75
–
7.67(m,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.84(s,2h),2.22(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).
[0386]
实施例41：2-(4-甲基-2-(烟酰胺)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物68)的合成
[0387][0388]
除了将实施例40步骤中的原料62a替换成烟酸之外，采用与实施例40相同的合成路线，制得标题化合物68(类白色固体)。
[0389]
ms m/z(esi):306[m+1]
+
[0390]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.73(s,1h),9.19(s,1h),8.77(d,j＝3.4hz,1h),8.40(d,j＝7.9hz,1h),7.62
–
7.51(m,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,2h),2.22(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).
[0391]
实施例42：2-(2-(异烟酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物69)的合成
[0392][0393]
除了将实施例40步骤中的原料62a替换成异烟酸之外，采用与实施例40相同的合成路线，制得标题化合物69(黄色固体)。
[0394]
ms m/z(esi):306[m+1]
+
[0395]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),8.78(d,j＝5.5hz,2h),7.95(d,j＝
5.6hz,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,2h),2.22(s,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).
[0396]
实施例43：2-(4-甲基-2-(5-甲基烟酰胺)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物70)的合成
[0397][0398]
除了将实施例40步骤中的原料62a替换成5-甲基烟酸之外，采用与实施例40相同的合成路线，制得标题化合物70(白色固体)。
[0399]
ms m/z(esi):320[m+1]
+
[0400]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.65(s,1h),9.00(s,1h),8.62(s,1h),8.23(s,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,2h),2.38(s,3h),2.23(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).
[0401]
实施例44：2-(4-甲基-2-(哒嗪-4-羧酸酰胺)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物71)的合成
[0402][0403]
除了将实施例40步骤中的原料62a替换成哒嗪-4-羧酸之外，采用与实施例40相同的合成路线，制得标题化合物71(黄色固体)。
[0404]
ms m/z(esi):307[m+1]
+
[0405]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.10(s,1h),9.71(dd,j＝2.3,1.3hz,1h),9.48(dd,j＝5.3,1.2hz,1h),8.18(dd,j＝5.3,2.3hz,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.84(s,2h),2.23(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).
[0406]
实施例45：2-(4-甲基-2-(哒嗪-3-羧酸酰胺)噻唑-5-基)乙酸乙酯(化合物72)的合成
[0407][0408]
除了将实施例40步骤中的原料62a替换成哒嗪-3-羧酸之外，采用与实施例40相同的合成路线，制得标题化合物72(米白色固体)。
[0409]
ms m/z(esi):307[m+1]
+
[0410]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),9.47(d,j＝4.8hz,1h),8.31(d,j＝8.5hz,1h),8.00
–
7.94(m,1h),4.12(q,j＝7.0hz,2h),3.85(s,2h),2.23(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).
[0411]
实施例46：n-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)哒嗪-4-羧酸酰胺(化合物73)的合成
[0412][0413]
步骤1：向反应瓶中加入化合物35a(4.75g,0.03mol)和dcm(80ml)，将反应瓶置于冰浴中，滴加tbscl(4.75g,0.0315mol)，tlc点板监测反应完全。水洗涤两次，每次10ml，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物62a(8.0g，橙黄色油状液体)。
[0414]
步骤2：向反应瓶中加入化合物62a(0.545g,2.0mmol)，hatu(1.14g,3.0mmol)和dcm(10ml)，室温下搅拌半小时，再加入哒嗪-4-羧酸(0.248g,2.0mmol)和dipea(0.65g,5.0mmol)继续搅拌至tlc监测反应完全；过滤，滤饼用meoh/dcm(2ml/10ml)打浆两个小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤烘干得到化合物73a(450mg，黄色固体)。
[0415]
步骤3：向反应瓶中加入化合物73a(0.45g,1.2mmol)，氟化氢吡啶(0.36g,3.6mmol)和四氢呋喃(15ml)，室温下搅拌7小时，至反应完全，过滤，滤饼用meoh/dcm(2ml/10ml)打浆过夜，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤烘干得到标题化合物73(284mg，黄色固体)。
[0416]
ms m/z(esi):265[m+1]
+
[0417]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(s,1h),9.69(dd,j＝2.2,1.3hz,1h),9.45(dd,j＝5.3,1.1hz,1h),8.15(dd,j＝5.3,2.2hz,1h),4.83(s,1h),3.57(dt,j＝10.2,4.2hz,2h),2.79(t,j＝6.4hz,2h),2.22(s,3h).
[0418]
实施例47：n-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)哒嗪-3-羧酸酰胺(化合物74)的合成
[0419][0420]
除了将实施例46步骤中的原料哒嗪-4-羧酸替换成哒嗪-3-羧酸之外，采用与实施例46相同的合成路线，制得标题化合物74(类白色固体)。
[0421]
ms m/z(esi):265[m+1]
+
[0422]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h),9.46(d,j＝4.4hz,1h),8.29(d,j＝
8.5hz,1h),7.97(dd,j＝8.3,5.1hz,1h),4.84(d,j＝4.9hz,1h),3.58(d,j＝5.6hz,2h),2.83(s,2h),2.23(s,3h).
[0423]
实施例48：2-(3-氟苯基)-n-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物75)的合成
[0424][0425]
步骤1：采用实施例46步骤1和步骤2的方法，将步骤中哒嗪-4-羧酸替换成2-(3-氟苯基)乙酸制得到化合物75a，直接进入下一步。
[0426]
步骤2：向反应瓶中加入浓hcl，调节ph＝3-4，室温下搅拌2个小时，至反应完全。反应液过滤，滤液直接制备纯化得标题化合物75(294mg，白色固体)
[0427]
ms m/z(esi):295[m+1]
+
[0428]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),7.36(td,j＝8.1,6.2hz,1h),7.20
–
7.03(m,3h),4.75(s,1h),3.73(s,2h),3.50(t,j＝6.6hz,2h),2.74(t,j＝6.6hz,2h),2.16(s,3h).
[0429]
实施例49：n-(5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺(化合物76)的合成
[0430][0431]
步骤：向反应瓶中加入化合物75(294mg,1.0mol)和dcm(5ml)，将反应瓶置于冰浴中，滴加氯化亚砜(357mg,3.0mol)，tlc点板监测反应完全，浓缩至干，制得标题化合物76(125mg，棕黄色油状物液)。
[0432]
ms m/z(esi):313[m+1]
+
[0433]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),7.36(td,j＝8.1,6.3hz,1h),7.17
–
7.12(m,2h),7.08(td,j＝8.8,2.3hz,1h),3.79
–
3.70(m,4h),3.09(t,j＝6.6hz,2h),2.18(s,3h).
[0434]
实施例50：2-(4-甲基-2-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)噻唑-5-基)乙烷-1-醇(化合物77)的合成
[0435][0436]
步骤1：将化合物39d(14.3g,100mmol)溶解在150g dcm中，搅拌，加入咪唑(13.6g，200mmol)，tbscl(10.2g，150mmol)；25℃搅拌16小时，水洗，加入dcm萃取有机相；过柱纯化得到化合物77a(17.1g，油状液体)。
[0437]
步骤2：将化合物77b(5.52g,40mmol)溶解在300g dcm中，搅拌，加入n,o-二甲基羟胺(3.66g，60mmol)，dipea(10.4g，80mmol)；hatu(30.4g，80mmol)，25℃搅拌16小时，过柱纯化得到化合物77b(7.5g，油状液体)。
[0438]
步骤3：将化合物77b(7.0g)溶解在80ml四氢呋喃中，搅拌降温到-40℃，氮气保护；加入丁基锂(1.7g，27mmol)，在-40℃搅拌1小时，加入化合物77a(7g，27mmol)，在-40℃至0℃搅拌反应两小时；然后加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，然后过柱纯化得到化合物77c(5.1g，油状液体)。
[0439]
步骤4：向250ml三口瓶中加入化合物77c(1.1g,0.003mol.)，水合肼(3.3g)，氢氧化钾(0.84g,0.015mol)和乙二醇(10ml)，加热到180℃回流搅拌2小时；反应结束，加水淬灭反应，dcm萃取，有机相用硅胶过柱分离，dcm：meoh＝10:1洗出产品，减压浓缩得粗产品，然后制备分离，冻干，制得标题化合物77(0.1g,白色固体)。
[0440]
ms m/z(esi):250[m+1]
+
[0441]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(d,j＝5.1hz,1h),7.27(d,j＝5.1hz,1h),4.30(s,2h),3.51(t,j＝6.5hz,2h),2.79(t,j＝6.5hz,3h),2.58(s,3h),2.21(s,3h).
[0442]
实施例51：(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲酮(化合物78)的合成
[0443][0444]
步骤：将化合物77c(1.7g)溶解在50ml四氢呋喃中，氮气保护；加入吡啶氟化氢2.3g，在20℃搅拌2小时，然后过柱纯化得到粗产品0.44g，制备纯化，冻干制得标题化合物78(0.073g，类白色固体)。
[0445]
ms m/z(esi):264[m+1]
+
[0446]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(dd,j＝5.2,2.2hz,1h),7.89(d,j＝4.9hz,1h),
4.97(t,j＝5.3hz,1h),3.65(q,j＝5.9hz,2h),3.01(td,j＝6.2,2.2hz,2h),2.73(d,j＝2.1hz,3h),2.39(d,j＝2.1hz,3h).
[0447]
实施例52：n-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)-4-苯基丁酰胺(化合物79)的合成
[0448][0449]
步骤1：向反应瓶中加入化合物62a(2.7g,0.01mol)，hatu(3.8g,0.01mol)和dcm(20ml)，室温下搅拌半小时，再加入化合物79a(1.6g,0.01mmol)和dipea(1.3g,0.01mmol)继续搅拌至tlc监测反应完全。直接进行下一步反应。
[0450]
步骤2：向反应瓶中加入hcl，调节ph＝3-4，室温下搅拌2个小时，至反应完全；反应液过滤，滤液直接制备纯化得标题化合物79(0.99g，白色固体)。
[0451]
ms m/z(esi):305[m+1]
+
[0452]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),7.31
–
7.23(m,2h),7.18(dd,j＝7.9,2.2hz,3h),4.76(t,j＝5.3hz,1h),3.56
–
3.47(m,2h),2.75(t,j＝6.6hz,2h),2.57(t,j＝7.7hz,2h),2.38(t,j＝7.4hz,2h),2.15(s,3h),1.87(q,j＝7.6hz,2h).
[0453]
实施例53：n-(5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑-2-基)-4-苯基丁酰胺(化合物80)的合成
[0454]
步骤：向反应瓶中加入化合物79(210mg,0.69mmol.)和dcm(10ml)，将反应瓶置于冰浴中，滴加氯化亚砜(0.41g,3.45mmol)，tlc点板监测反应完全；浓缩至干，得到的棕黄色油状物用液相制备得到标题化合物80(76mg，黄色固体)。
[0455]
ms m/z(esi):323[m+1]
+
[0456]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),7.27(t,j＝7.5hz,2h),7.21
–
7.13(m,3h),3.75(t,j＝6.7hz,2h),3.09(t,j＝6.7hz,2h),2.58(t,j＝7.7hz,2h),2.40(t,j＝7.4hz,2h),2.17(s,3h),1.87(p,j＝7.5hz,2h).
[0457]
实施例54：2-(2,7-二甲基-5h-吡啶基[4,5-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶-8-基)乙醇基)甲酰胺(化合物89)的合成
[0458][0459]
步骤：将化合物82a(5.0g,14.8mmol)溶解在20g乙醇中；冰浴降温，加入乙醇钠(2.0g，29.6mmol)，搅拌0.5小时；过滤，滤液浓缩，向剩余物中加入20g乙腈，加入4,4'-二硝基二苯二硫醚(4.6g，14.8mmol)室温搅拌3小时，升温至回流搅拌3小时；过滤，滤液浓缩，制备得标题化合物89(0.04g，黄色固体)。
[0460]
ms m/z(esi):263[m+1]
+
[0461]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01(s,1h),5.24(s,2h),3.68(t,j＝5.9hz,2h),2.76(t,j＝5.9hz,2h),2.44(d,j＝2.7hz,3h),2.21(s,3h).
[0462]
实施例55：3-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(2-(苯甲酰氧基)乙基)-4-甲基噻唑-3-溴化胺盐(化合物91)的合成
[0463][0464]
步骤1：加入化合物39d(7.2g,0.05mol)和dcm(50ml)于100ml单口瓶中,搅拌下加入三乙胺(6.1g,0.06mol)，搅拌下滴加化合物苯甲酰氯(7.0g,0.05mol),滴加完毕室温搅拌过夜；50℃减压蒸馏出溶剂，快速过柱，得到化合物91a(3.7g，无色透明液体)。
[0465]
步骤2：于250ml单口瓶中加入化合物91a(3.7g)，乙腈(3.7g)和dmf(13.0g),搅拌下加入化合物39b(2.3g,0.00925mol)，保温100～110℃搅拌3小时；冷却到室温，产品析出，过滤，滤饼加甲醇(15ml)打浆，过滤，滤饼40℃真空干燥得到标题化合物91(3.5g，淡黄色色固体)。
[0466]
ms m/z(esi):369[m]
+
[0467]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.40
–
8.63(m,2h),8.42(s,1h),8.16
–
7.88(m,2h),7.70(t,j＝7.4hz,1h),7.57(t,j＝7.8hz,2h),5.57(s,2h),4.50(t,j＝5.8hz,2h),3.51(t,j＝5.8hz,2h),2.59(s,3h),2.56(s,3h).
[0468]
实施例56：4-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-5-(2-(磷酰氧基)乙基)噻唑-3-基盐酸盐(化合物94)的合成
[0469][0470]
步骤：向反应瓶中加入化合物95(3.4g,0.01mol)和甲苯(20ml)，搅拌均匀，加入焦磷酸(8.9g,0.05mol)，加热至110℃，搅拌3小时，将温度将至60～70℃，加入浓盐酸(10ml)，搅拌16小时；分出甲苯，水相中加入50ml丙酮搅拌，并降温至25℃，过滤，滤饼用制备液相纯
化，收集目标组分冻干得到标题化合物(2.3g，白色固体)。
[0471]
ms m/z(esi):342[m]
+
[0472]1h nmr(400mhz,d2o)δ9.63(d,j＝2.1hz,1h),8.00
–
7.94(m,2h),7.73
–
7.66(m,1h),7.53(t,j＝8.0hz,2h),4.01(q,j＝6.0hz,2h),3.19(t,j＝5.8hz,2h),2.27(d,j＝2.4hz,3h).
[0473]
实施例57：5-(2-羟基乙基)-4-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)噻唑-3-基溴酸盐(化合物95)的合成
[0474][0475]
步骤:向反应瓶中加入化合物39d(1.58g,0.011mol)、化合物95b(2.0g,0.01mol)和四氢呋喃(10ml)。所得反应液加热回流，搅拌2小时，降至室温，过滤，滤饼干燥得到标题化合物95(1.1g，类白色固体)。
[0476]
ms m/z(esi):262[m]
+
[0477]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.06(d,j＝7.7hz,2h),7.78(t,j＝7.3hz,1h),7.65(t,j＝7.6hz,2h),6.41(s,2h),5.26(t,j＝4.9hz,1h),3.67(q,j＝5.3hz,2h),3.06(t,j＝5.6hz,2h),2.33(s,3h).
[0478]
实施例58：5-(2-羟基乙基)-4-甲基-3-(2-氧代丙基)噻唑-3-基溴酸盐(化合物96)的合成
[0479][0480]
步骤：向反应瓶中依次加入化合物39d(1.43g,10.0mmol)，四氢呋喃(10ml)和96b(1.44g,10.5mmol)；所得反应液于80℃回流4小时，降至室温，加入乙腈打浆，过滤，滤饼用乙腈淋洗，真空干燥得到标题化合物96(2.5g，类白色固体)。
[0481]
ms m/z(esi):200[m]
+
[0482]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),5.75(s,2h),3.63(t,j＝5.3hz,2h),3.03(t,j＝5.2hz,2h),2.30(d,j＝8.5hz,6h).
[0483]
生物学测试
[0484]
在以下实施例中，对比例1不加供试品储备液，以培养基作为空白对照，进行生物测试，其结果列于表1中。
[0485]
试验材料与方法
[0486]
(1)bca蛋白浓度测定试剂盒购于碧云天，aβ40及aβ42检测试剂盒购于wako公司，细胞培养相关试剂均购于gibico公司。
[0487]
(2)hek293app/sw过表达细胞培养：细胞用dmem培养液(含10％fbs、100μg/ml g418(geneticin,遗传霉素)及双抗)培养于48孔板中，于70％细胞密度时，取4mm供试品储备液(供试品溶于dmem培养液中配制得到),用dmem培养液稀释至400μm，每孔加500μl，培养24小时。
[0488]
(3)取培养液上清加入bca试剂室温孵育30min后，在酶标仪od570 nm处测各个孔吸光值并根据蛋白标准曲线算出总蛋白浓度。同时取上清测定aβ40和/或aβ42浓度，将上清液加入到已包被的96孔板中4℃孵育过夜，除去并洗净试剂后加入hrp(辣根氧化物酶)标记抗体4℃孵育2小时，除去并洗净试剂后加入tmb显色液室温孵育30分钟后加入终止液终止反应，在酶标仪od450 nm处测各个孔吸光值并根据aβ40和/或aβ42的标准曲线分别算出aβ40和/或aβ42的浓度，最后用总蛋白浓度对aβ40和/或aβ42的浓度进行调整得出最终浓度。
[0489][0490]
[0491][0492]
根据以上实验结果，与对比例1空白相比，所有实施例的aβ42或/和aβ40均有降低，表明实施例结构的硫胺化合物对aβ42或/和aβ40均具有抑制作用。

技术特征：
1.一种物质a在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物为用于治疗和/或预防由aβ40和/或aβ42蛋白介导的疾病的药物或者用于治疗和/或预防神经退行性疾病、阿尔茨海默病或衰老的药物，所述的物质a为如下式i、式ii或式iii所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r3独立地为苯基、被一个或多个r
1a
取代的苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；所述的5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基中含1或2个n原子；r4独立地为c
1-4
烷基、苯基、被一个或多个r
1a
取代的苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；所述的5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基中含1或2个n原子；r
1a
和r
2a
独立地为卤素、c
1-4
烷基、被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基、-n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)或-c(＝o)-o-r
b4
；r
b1
独立地为卤素或c
1-4
烷基；r
b2
、r
b3
和r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；所述的4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中含1或2个n原子；r
b5
独立地为卤素、c
1-4
烷基或被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基；r
b6
独立地为卤素或苯基；l1和l2独立地为nh、亚甲基、-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-、-c(＝o)-(ch2)-或-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-；r1和r2独立地为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；r
12
独立地为卤素、oh、n(r
b2
r
b3
)，-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-o-r
b4
、-o-c(＝o)-r
b7
或r
b7
独立地为c
1-4
烷基或苯基；x-为卤素阴离子。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用满足以下条件中的一种或多种：(1)r3、r4独立地为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基中，所述的5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基里的5至10元杂芳基独立地为6元杂芳基，含1或2个n原子；例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；又例如杂芳基独立地为6元杂芳基，含1或2个n原子；例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；又例如(2)r
1a
、r
2a
、r
b1
、r
b5
、r
b6
和r
12
独立地为卤素中，所述的卤素独立地为氟、氯或溴；例如氟
或氯；(3)r4、r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
和r
b7
独立地为c
1-4
烷基中，r
1a
和r
2a
独立地为c
1-4
烷基、被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基里的c
1-4
烷基中，r
b5
独立地为c
1-4
烷基、被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基里的c
1-4
烷基中，所述的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；(4)r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中，所述的4-7元杂环烷基独立地为哌啶基，例如(5)l1和l2独立地为-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-里的c
1-4
亚烷基中，r1和r2独立地为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-里的c
1-4
亚烷基中；所述的c
1-4
亚烷基独立地为-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch
2-或-c(ch3)
2-，例如-ch
2-或-ch2ch
2-；(6)x-为br阴离子。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用满足以下条件中的一种或多种：(1)r
b2
、r
b3
和r
b4
独立地为h、甲基或乙基；例如-n(r
b2
r
b3
)独立地为-nh2；-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)独立地为-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(ch3)h或-c(＝o)-n(ch3)2；-c(＝o)-o-r
b4
独立地为-c(＝o)-oh、-c(＝o)-o-c2h5、-c(＝o)-o-ch3；(2)r
b5
独立地为被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基，例如苄基；(3)当r
b2
和r
b3
与接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基时，r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成(4)r3为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；(5)r4独立地为c
1-4
烷基、苯基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；(6)r1和r2独立地为r
12
、r
12
(ch2)-或r
12
(ch2)
2-；(7)当l1独立地为nh时，r
12
独立地为卤素、oh、n(r
b2
r
b3
)，-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)、-o-c(＝o)-r
b7
或(8)当l2独立地为亚甲基时，r
12
独立地为卤素、n(r
b2
r
b3
)，-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)、-o-c(＝o)-r
b7
或4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用满足以下条件中的一种或多种：(1)r
12
独立地为f、cl、oh、-c(＝o)-o-c2h5、-c(＝o)-n(ch3)h、-c(＝o)-n(ch3)2、例如r1和r2独立地为-(ch2)-cl、-(ch2)-oh、-c(＝o)-o-c2h5、-c
(＝o)-n(ch3)h、-c(＝o)-n(ch3)2、-(ch2)
2-cl、-(ch2)
2-oh、-(ch2)
2-f或(2)l1和l2独立地为nh、亚甲基、-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-、-(ch2)-c(＝o)-nh-或-(ch2)
3-c(＝o)-nh-；(3)r3、r4独立地为独立地为独立地为或r4独立地为甲基。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中，所述的物质a为如下任一方案：方案(1)式i中，r3为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；r
2a
独立地为卤素、c
1-4
烷基、-n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-o-r
b4
；r
b2
、r
b3
和r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与连接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；r
b5
独立地为被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基；r
b6
独立地为苯基；l1为nh、亚甲基或-c(＝o)-；r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；r
12
独立地为卤素、oh、n(r
b2
r
b3
)，-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)或方案(2)式i中，r3为苯基或被一个或多个r
1a
取代的苯基；
r
1a
独立地为卤素、c
1-4
烷基或被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基；r
b1
独立地为卤素；l1为nh或-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-；r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；r
12
独立地为卤素、oh或-c(＝o)-o-r
b4
；r
b4
独立地为h或c
1-4
烷基；方案(3)式ii中，r4为c
1-4
烷基、苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；r
2a
独立地为c
1-4
烷基或-n(r
b2
r
b3
)；r
b2
和r
b3
独立地为h；l2为亚甲基或-c(＝o)-(ch2)-；r2为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；r
12
为卤素、oh、-o-c(＝o)-r
b7
或r
b7
独立地为c
1-4
烷基或苯基；x-为卤素阴离子。6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的物质a为如下任一结构：
7.一种噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，如式i、式ii或式iii所示：
其中，r1、r2、r3、r4、l1、l2和x-的定义如权利要求1-6中任一项所述；并且式i中，r3为5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；r
2a
独立地为卤素、c
1-4
烷基、-n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-o-r
b4
；r
b5
独立地为被一个或多个r
b6
取代的c
1-4
烷基；r
b6
独立地为苯基；l1为nh、亚甲基或-c(＝o)-；r
12
独立地为卤素、oh、n(r
b2
r
b3
)，-c(＝o)-n(r
b2
r
b3
)或当为时，r
b2
为c
1-4
烷基，r
b3
独立地为h或c
1-4
烷基；或r
b2
和r
b3
与接的n一起形成4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基；所述的4-7元杂环烷基或被一个或多个r
b5
取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基中含1或2个n原子；或者，式i中，r3为苯基或被一个或多个r
1a
取代的苯基；r
1a
独立地为卤素、c
1-4
烷基或被一个或多个r
b1
取代的c
1-4
烷基；r
b1
独立地为卤素；l1为nh或-(c
1-4
亚烷基)-c(＝o)-nh-；r1为r
12-(c
1-4
亚烷基)o-；o为0或1；r
12
独立地为卤素、oh、n(r
b2
r
b3
)、-c(＝o)-o-r
b4
或式ii中，r4为c
1-4
烷基、苯基、5至10元杂芳基或被一个或多个r
2a
取代的5至10元杂芳基；r
2a
独立地为c
1-4
烷基或-n(r
b2
r
b3
)；r
b2
和r
b3
独立地为h；l2为亚甲基或-c(＝o)-(ch2)-；r
12
为卤素、-o-c(＝o)-r
b7
或r
b7
独立地为c
1-4
烷基或苯基；x-为卤素阴离子。8.一种噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述的噻唑类化合物选自如下结构：
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求7或8所述的噻唑类化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料。10.一种如权利要求1-6中任一项所述的物质a在制备aβ40和/或aβ42蛋白抑制剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种噻唑类化合物、其药物组合物及应用。本发明提供了一种噻唑类化合物在制备药物中的应用；所述的药物为用于治疗和/或由Aβ40和/或Aβ42蛋白介导的疾病的药物或者用于治疗和/或预防神经退行性疾病、阿尔茨海默病或衰老的药物，所述的噻唑类化合物选自如式I等所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物，对Aβ40及Aβ42蛋白具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防神经退行性疾病，阿尔茨海默病或衰老药物。阿尔茨海默病或衰老药物。阿尔茨海默病或衰老药物。


技术研发人员：张寰 孟丽娟
受保护的技术使用者：上海日馨医药科技股份有限公司
技术研发日：2022.01.26
技术公布日：2023/8/5