一种钴催化环N-磺酰基亚胺的对映选择性还原（杂）芳基化方法及应用与流程

一种钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化方法及应用
技术领域
1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化方法及应用。


背景技术：

2.对映体纯二芳基甲胺是许多生物活性化合物和药物的主要成分，目前，自从hayashi[j.am.chem.soc,2000,122,976
–
977]在亚胺与有机锡烷催化不对称芳基化方面的开创性工作以来，依赖于向亚胺中添加诸如锌、钛、硼和硅烷等有机金属试剂的策略，已广泛用于手性二芳基甲胺的模块化组装(如式1所示)。
[0003][0004]
其中金属催化剂大多含有稀有且昂贵的铑和钯，尽管在芳基有机金属试剂的合成取得了进展，但避免这些反应性偶联组分和贵金属催化剂的操作更有吸引力。
[0005]
doyle课题组[j.am.chem.soc.2018,140,2292
–
2300]报道了镍催化的碘芳烃还原氨基化反应，原位形成亚胺离子，其中关键步骤包括一个连续的氧化加成过程，以建立c-c键(如式2所示)，但是该合成方法未提及手性分子的构建。
[0006][0007]
尽管在芳基有机金属试剂的产生方面取得了进展，但避免这些反应性偶联剂和贵金属催化剂的操作更具吸引力，若在无需预官能化的情况下，可以将芳基卤化物直接添加到亚胺中，将代表合成手性二芳基甲胺的一个明显进步。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化方法及应用。本发明首次提出了使用芳基和杂芳基卤化物的亚胺的不对称还原(杂)芳基化反应，本发明所述反应由钴催化剂实现，显示出良好的官能团相容性，反应不使用预成型的有机金属试剂，弥补了现有技术的空缺。
[0009]
本发明的技术方案如下：
[0010]
一种手性二芳基甲胺的合成方法，所述合成方法是以环n-磺酰基亚胺和芳基或杂芳基卤化物为原料，通过钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原芳基化或杂芳基化得到。
[0011]
进一步地，所述合成方法的路线如下：
[0012][0013]
其中：
[0014]
r1包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基的一种；r2包括芳香基、杂环芳香基中的一种。
[0015]
进一步地，所述r1包括叔丁基、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。
[0016]
进一步地，所述r2包括为苯基、萘基、噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基中的一种。
[0017]
进一步地，所述r1可用r3替代；所述r3包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷氧基羰基、c
1-c3的氰基中的一种或多种。
[0018]
进一步地，所述r2可用r3替代；所述r3包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷氧基羰基、c
1-c3的氰基中的一种或多种。
[0019]
进一步地，所述r3包括甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酯基、甲氰基中的一种或多种。
[0020]
进一步地，所述合成方法具体包括如下步骤：
[0021]
(1)在惰性气体保护下，将化合物1、化合物2、催化剂、配体、添加剂及有机溶剂1加入反应容器中，形成反应混合液ⅰ，于10～200℃，搅拌0.5～30h反应得到反应液；
[0022]
(2)将有机溶剂2加入反应液中稀释反应液后，减压脱溶，所得粗产物纯化，得到化合物3，即手性二芳基甲胺；
[0023]
所述化合物1为环n-磺酰基亚胺；所述化合物2为芳基或杂芳基卤化物。
[0024]
进一步地，步骤(1)中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种或多种。
[0025]
进一步地，步骤(1)中，所述催化剂包括coi2、cobr2、cocl2、co(otf)2、co(ntf2)2中的一种或多种，所述催化剂优选co(ntf2)2。
[0026]
进一步地，步骤(1)中，所述配体包括(s)-2-(2-(二苯基膦酰基)苯基)-4-苯基-4，5-二氢恶唑(l1)、(((4r，5r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基)双(亚甲基))双(二苯基膦)(l2)、2,3-双((r)-叔丁基(甲基)膦基)喹喔啉(l3)、1,2-双(r)-叔丁基(甲基)膦基苯(l4)中的一种或多种，优选1,2-双(r)-叔丁基(甲基)膦基苯。
[0027]
进一步地，所述配体的结构式如下：
[0028][0029]
进一步地，步骤(1)中，所述添加剂为zn。
[0030]
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂1选自二甲亚砜、乙腈、丙酮、吡啶、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺中的一种或多种；有机溶剂1优选乙腈。
[0031]
进一步地，步骤1中，化合物1与化合物2、钴催化剂、配体、添加剂的摩尔比为：(1.0-2.5)：1.0：(0.03-0.1)：(0.03-0.1):(1.0-4.0)；优选地，化合物1与化合物2、钴催化剂、配体、添加剂的摩尔比为：1.7：1.0：0.1：0.1:3。
[0032]
进一步地，步骤(1)中，有机溶剂1与化合物1的质量体积比为5～20ml/g。
[0033]
进一步地，步骤(1)中，反应的温度优选30～100℃，并进一步的优选80℃；
[0034]
进一步地，步骤(1)中，反应的时间优选5～30h，并进一步的优选15h。
[0035]
进一步地，步骤(2)中，有机溶剂2选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或多种；所述有机溶剂2与化合物1的质量体积比为：5-80ml/g。
[0036]
进一步地，步骤2中，所述的纯化方式包括柱层析、重结晶、蒸馏中的一种或多种。
[0037]
本发明的另一个目的是保护一种所述合成方法制备的手性二芳基甲胺。
[0038]
本发明还有一个目的是保护一种环n-磺酰基亚胺，即化合物1。
[0039]
进一步地，所述化合物1通过如下方法合成：
[0040][0041]
其中：
[0042]
r1包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基的一种或多种；
[0043]
进一步地，所述r1包括叔丁基、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。
[0044]
进一步地，所述r1用r3替代；所述r3包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷氧基羰基、c
1-c3的氰基中的一种或多种。
[0045]
进一步地，所述r3包括甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酯基、甲氰基中的一种或多种。
[0046]
所述化合物1的合成方法如下：
[0047]
1)将化合物a溶解于无水二氯甲烷中得到混合液，冰浴下，将混合液冷却，逐滴加入叔丁胺；然后在室温下搅拌过夜，所得反应液用二氯甲烷稀释，再依次用水和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物b；
[0048]
2)在惰性气体保护下，将化合物b的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，温度保持，逐滴加入2.5m正丁基锂正己烷溶液；滴加完毕后，升至-20℃下搅拌0.5小时，再冷却至-78℃，加入二甲基甲酰胺；反应混合液升至室温反应12小时；反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过短硅胶柱进行进一步纯化；随后，向上述粗产物的甲苯溶液中加入对甲苯磺酸，在120℃下反应5小时，得到的黄色油状物，用硅胶柱纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合有机溶剂为洗脱剂洗脱，得到纯的化合物1。
[0049]
本发明有益的技术效果在于：
[0050]
本发明首次在还原条件下探索了钴催化的芳基和杂芳基卤化物对环n-磺酰基亚胺的对映选择性加成，避免了传统策略中预成型有机金属试剂的使用，弥补了现有技术的
空缺。
[0051]
本发明所述合成方法在钴催化中实现，对映诱导过程可以通过手性钴-配体催化剂有效地调控，显示出良好的官能团相容性，且所述底物范围内，获得的反应收率以及对应的手性纯度都较为理想，最高收率可达94％，而对应的手性纯度＞99％。
[0052]
本技术将芳基卤化物直接添加到亚胺中，代表合成手性二芳基甲胺的一个明显进展，同时，鉴于二芳基甲胺作为药效团的使用日益增多，本发明所述合成方法将加速药物发现，并提供一个高效、简便的生成这些药效团的工具包。
附图说明
[0053]
图1为本发明合成方法的反应机理图。
[0054]
图2为实施例1制得(r)-5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3aa)的核磁氢谱图。
[0055]
图3为现有技术中非手性5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图。
[0056]
图4为实施例1制得(r)-5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3aa)的hplc液相分析谱图。
[0057]
图5为实施例13制得(r)-3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯(3ab)的核磁氢谱图。
[0058]
图6为现有技术中非手性3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯的hplc液相分析谱图。
[0059]
图7为实施例13制得(r)-3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯(3ab)的hplc液相分析谱图。
[0060]
图8为实施例14制得(r)-5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ac)的核磁氢谱图。
[0061]
图9为现有技术中非手性5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图。
[0062]
图10为实施例14制得(r)-5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ac)的hplc液相分析谱图。
[0063]
图11为实施例15制得(r)-5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ad)的核磁氢谱图。
[0064]
图12为现有技术中非手性5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图。
[0065]
图13为实施例15制得(r)-5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ad)的hplc液相分析谱图。
[0066]
图14为实施例16制得(s)-3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ae)的核磁氢谱图。
[0067]
图15为现有技术中非手性3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图。
[0068]
图16为实施例16制得(s)-3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异
噻唑1,1-二氧化物(3ae)的hplc液相分析谱图。
[0069]
图17为实施例17制得(r)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ba)的核磁氢谱图。
[0070]
图18为现有技术中非手性5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图。
[0071]
图19为实施例17制得(r)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ba)的hplc液相分析谱图。
具体实施方式
[0072]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0073]
基于对映体纯二芳基甲胺是许多生物活性化合物及药物的主要成分，进一步推进其在生物、新药领域的发展及应用，拓宽手性二芳基甲胺类化合物的候选药物分子谱，一种获得手性二芳基甲胺的简单、便捷的不对称构建方法显得尤为重要。
[0074]
本发明提供了一种使用芳基和杂芳基卤化物的亚胺的不对称还原(杂)芳基化制备二芳基甲胺的便捷方法，所述合成路线如下：
[0075][0076]
其中,
[0077]
r1包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基的一种或多种，且r1可进一步的被一个或多个r3取代；
[0078]
r2为芳香基、杂环芳香基中的一种，且r2可进一步的被一个或多个r3取代；
[0079]
r3为c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷氧基羰基、c
1-c3的氰基中的一种或多种；
[0080]
在本发明的一个实施例中，r1包括叔丁基、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种；
[0081]
在本发明的一个实施例中，r2包括为苯基、萘基、噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基中的一种，并可进一步被r3取代；
[0082]
在本发明的一个实施例中，r3包括甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酯基、甲氰基中的一种或多种。
[0083]
本发明反应原理如图1所示，应该是：钴络合物a由co(ntf2)2和配体l4原位形成，并通过锌进行单电子还原形成co[i]络合物b。此处，催化活性物质和热力学更稳定的络合物b’呈现配位平衡。芳基碘2向络合物b的氧化加成生成芳基钴物种c。co[iii]中心与亚胺1的配位以及芳基插入c＝n键形成的中间体e中，与原位形成的zn[ii]盐的金属化导致物种e释放化合物g，化合物g经历水解以递送产物3。伴随的co[iii]物种f通过zn进行单电子还原以再生催化物种a。
[0084]
下面通过实施例等对发明进行进一步说明。
[0085]
实施例1：
[0086]
一种钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化方法，包括如下步骤：
[0087]
步骤(1)化合物5-(叔丁基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(环n-磺酰基亚
[0088]
胺1a)的合成：
[0089][0090]
s1：将磺酰氯aa溶解于无水二氯甲烷中，冰浴下，将混合液冷却，逐滴加入叔丁胺；加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，用水和食盐水洗涤；有机相(二氯甲烷)用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到了纯的化合物n-叔丁基苯磺酰胺ba，无需进一步纯化。
[0091]
s2：n-叔丁基苯磺酰胺ba(20mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液在惰性气体保护下，温度保持在-78℃的条件下，将2.5m正丁基锂正己烷溶液(50mmol)逐滴加入其中。滴加完毕后，混合液在-20℃下搅拌0.5小时，再冷却至-78℃，加入二甲基甲酰胺(120mmol)。反应混合液在室温下搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，用乙酸乙酯将混合物转移到分液漏斗中，分离有机相。水相用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取，合并有机相。有机相用食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过短硅胶柱进行进一步纯化得到粗产物，将粗产物溶于甲苯得到含产物的甲苯溶液。
[0092]
s3：随后，向上述粗产物(200mg)的甲苯溶液(2ml)中加入对甲苯磺酸(20mg)。将混合物在120℃下搅拌5小时，得到的黄色油状物用硅胶柱纯化，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，得到白色固体1a，收率为47％。
[0093]
所得白色固体1a的表征数据如下：
[0094]1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.70(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.60(d,j＝1.7hz,1h),5.82(s,1h),1.32(s,9h).
[0095]
13
c nmr(126mhz,methanol-d4)δ157.7,136.5,134.1,128.4,122.5,119.9,85.0,35.0,30.2.
[0096]
atr-ftir(cm-1
):3334,2960,2934,1634,1463,1372,1160,820,753.
[0097]
hrms m/z(esi):calcd for c
11h14
no2s
+
(m+h)
+
224.0745,found 224.0738.
[0098]
步骤(2)：化合物(r)-5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3aa)的合成，合成路线如下：
[0099][0100]
合成步骤为：在惰性气体保护下，将步骤(1)合成的环n-磺酰基亚胺1a(37.9mg,0.17mmol,1.7eq)、4-碘苯甲醚2a(23.4mg,0.10mmol,1.0eq)、催化剂co(ntf2)2(6.2mg,
0.01mmol,0.1eq)、配体l4(2.8mg,0.01mmol,0.1eq)、zn(19.5mg,0.3mmol,3.0eq)、以及溶剂乙腈(0.5ml)加入干燥的容器中。氮气保护下，反应混合物升至80℃，反应15h。反应完成后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得到31.1mg白色固体3aa，收率94％，＞99％ee。
[0101]
所得3aa的核磁氢谱如图2所示，所得表征数据如下：
[0102]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.58(d,j＝8.3,1h),7.30
–
7.25(m,2h),7.14
–
7.05(m,1h),6.97
–
6.83(m,2h),5.65(d,j＝4.1hz,1h),4.82(d,j＝4.1hz,1h),3.82(s,3h),1.26(s,9h).
[0103]
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ160.1,157.6,140.4,132.5,130.8,129.1,127.1,121.8,120.7,114.6,61.2,55.4,35.4,31.1.
[0104]
atr-ftir(cm-1
):3262,2963,1662,1513,1298,1250,1182,1145,1031,834.
[0105]
hrms m/z(esi):calcd for c
18h22
no3s
+
(m+h)
+
332.1320,found 332.1310.[α]
d25
＝23.0(c＝0.3,chcl3).
[0106]
hplc(chiralpak ib column,temperature＝25℃,hexane/isopropanol＝60:40,flow rate＝1.0ml/min,uv-vis detection atλ＝220nm)retention time＝7.0min(minor)and 9.6min(major).
[0107]
用hplc对现有技术中非手性5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物和本实施例1的(r)-5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3aa)进行测定，结果如图3-4所示。其中，非手性5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图如图3所示，由图3可以看出s与r构型的5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为6.967min、9.643min，峰面积分别为49.66％、50.34％，不具备手性环境。本实施例制得产品的hplc液相分析谱图如附图4所示，由图4可以看出，s与r构型的5-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为7.040min、9.647min，得到峰面积比为0.10:99.90的一组峰，表明其具有[(99.90-0.10)/(99.90+0.10)]*100％＞99％的ee值，具有优秀的手性环境。
[0108]
实施例2-12
[0109]
实施例2-12与实施例1相同，不同在于对反应中所用催化剂、配体、溶剂、反应温度等进行了调整，具体见表1。
[0110]
对比例1-6
[0111]
对比例1-6与实施例1相同，不同在于对反应中所用x(即化合物2中卤素的种类)、催化剂，配体、溶剂、反应温度等进行了调整，具体见表1。
[0112]
通过实施例1-12及对比例1-6，探究3aa合成中各反应条件对反应收率及对映选择性的影响，反应所得结果如表1所示。
[0113]
表1实施例和对比例的合成条件及结果
[0114][0115][0116]
a.ee值通过手性hplc分析确定；b.分离产率。
[0117]
表1中，所用配体结构如下所示:
[0118][0119]
结合上述图表可知，比较实施例2-5及对比例1，配体l4在对映体控制方面表现突出，尽管产物收率仅27％，但产物ee值高达83％；而配体l5的使用，则反应效果最差，完全抑制了目标化合物的生成。
[0120]
比较实施例5-9，催化剂co(ntf2)2对对映体的形成更具促进作用，获得了ee值超过99％的产物；实施例12则显示，将催化剂的用量减半，导致转化率变差，反应收率及ee值都呈现降低；对比例6中，显示无催化剂，反应将无法进行。
[0121]
比较实施例1、9-11，将反应温度升高，观察到目标产物收率有所提高，并于80℃获得最优值，再进一步的提高温度至100℃，则反应收率和ee值都有所降低。
[0122]
实施例13：
[0123]
钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化的方法，具体涉及化合物(r)-3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯(3ab)及其合成，所述合成路线如下：
[0124][0125]
具体合成方法为：参照实施例1，氮气保护下，环n-磺酰基亚胺1a(37.9mg,0.17mmol,1.7eq)和2b(26.2mg,0.10mmol,1.0equiv)等在100℃下反应15h，反应完成后，得到反应液，再将乙酸乙酯加入反应液，减压蒸馏，而后经柱层析得到化合物3ab30.9 mg白色固体，反应收率86％，》99％ee。
[0126]
所得3ab的核磁氢谱如图5所示，所得表征数据如下：
[0127]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.09(t,j＝1.8hz,1h),8.05(dt,j＝7.6,1.5hz,1h),7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.63
–
7.54(m,2h),7.48(t,j＝7.7hz,1h),7.09
–
7.04(m,1h),5.76(d,j＝4.3hz,1h),5.04(d,j＝4.3hz,1h),3.93(s,3h),1.25(s,9h).
[0128]
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ166.5,157.9,139.5,139.3,132.1,132.1,131.1,130.2,129.6,128.8,127.5,121.7,120.9,61.1,52.4,35.4,31.1.
[0129]
atr-ftir(cm-1
):3570,3054,2985,2902,2342,1420,1263,1069,895,733,706.
[0130]
hrms m/z(esi):calcd for c
19h22
no4s
+
(m+h)
+
360.1270,found 360.1260.[α]
d25
＝-52.3(c＝0.3,chcl3).
[0131]
hplc(chiralpak ib column,temperature＝25℃,hexane/isopropanol＝60:40,flow rate＝1.0ml/min,uv-vis detection atλ＝220nm)retention time＝7.4min(major)and 8.8min(minor).
[0132]
非手性3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯的hplc液相分析谱图如附图6所示，由图6可以看出r与s构型的3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯出峰时间分别为7.307min、9.040min，峰面积分别为49.54％、50.46％，不具备手性环境。本实施例制得产品的hplc液相分析谱图如附图7所示，由图7可以看出r与s构型的3-(5-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)苯甲酸酯出峰时间分别为7.420min、8.823min，得到峰面积比为99.93:0.07的一组峰，表明其具有[(99.93-0.07)/(99.93+0.07)]*100％＞99％的ee值，具有优秀的手性环境。
[0133]
实施例14：
[0134]
钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化的方法，具体涉及化合物(r)-5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ac)及其合成，所述合成路线如下：
[0135][0136]
具体合成方法为：参照实施例1，氮气保护下，环n-磺酰基亚胺1a(37.9mg,0.17mmol,1.7eq)和2c(25.5mg,0.10mmol,1.0equiv)等在100℃下反应15h，反应完成后，得到反应液，再将乙酸乙酯加入反应液，减压蒸馏，而后经柱层析得到化合物3ac26.8 mg白色固体，反应收率77％，97％ee。
[0137]
所得3ac的核磁氢谱如图8所示，所得表征数据如下：
[0138]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.95(dd,j＝4.2,1.8hz,1h),8.24(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.88
–
7.69(m,3h),7.61
–
7.46(m,3h),7.29
–
7.26(m,1h),6.98(d,j＝3.4hz,1h),6.15(s,1h),1.21(s,9h).
[0139]
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ157.1,149.9,146.1,140.7,136.7,136.3,133.0,128.7,128.6,128.5,126.9,126.7,121.9,121.6,120.8,57.5,35.3,31.1.
[0140]
atr-ftir(cm-1
):3672,3054,2984,2902,2355,1419,1263,1067,896,733,706.
[0141]
hrms m/z(esi):calcd for c
20h21
n2o2s
+
(m+h)
+
353.1324,found 353.1315.[α]
d25
＝-76.2(c＝0.4,chcl3).
[0142]
hplc(chiralpak ib column,temperature＝25℃,hexane/isopropanol＝60:40,flow rate＝1.0ml/min,uv-vis detection atλ＝220nm)retention time＝7.0min(major)and 8.8min(minor).
[0143]
非手性5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图如附图9所示，由图9可以看出r与s构型的5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为7.017min、8.837min，峰面积分别为50.43％、49.57％，不具备手性环境；本实施例制得产品的hplc液相分析谱图如附图10所示，由图10可以看出r与s构型的5-(叔丁基)-3-(喹啉-8-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为7.020min、8.790min，得到峰面积比为98.71:1.29的一组峰，表明其具有[(98.71-1.29)/(98.71+1.29)]*100％＝97％的ee值，具有优秀的手性环境。
[0144]
实施例15：
[0145]
钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化的方法，具体涉及化合物(r)-5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ad)及其合成，所述合成路线如下：
[0146]
[0147]
具体合成方法为：参照实施例1，氮气保护下，环n-磺酰基亚胺1a(37.9mg,0.17mmol,1.7eq)和2d(21.0mg,0.10mmol,1.0equiv)等在100℃下反应15h，反应完成后，得到反应液，再将乙酸乙酯加入反应液，减压蒸馏，而后经柱层析得到化合物3ad 23.6mg白色固体，反应收率77％，》99％ee。
[0148]
所得3ad的核磁氢谱如图11所示，所得表征数据如下：
[0149]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.58(ddd,j＝8.2,1.7,0.6hz,1h),7.54
–
7.31(m,2h),7.19(dt,j＝1.7,0.7hz,1h),7.01(dd,j＝5.0,1.4hz,1h),5.82(d,j＝4.2hz,1h),4.91(d,j＝4.2hz,1h),1.29(s,9h).
[0150]
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ157.7,139.5,132.3,127.6,127.2,126.1,124.2,121.7,120.8,56.8,35.4,31.1.
[0151]
atr-ftir(cm-1
):3682,3054,2984,2902,2350,1419,1263,1067,895,733,706.
[0152]
hrms m/z(esi):calcd for c
15h18
no2s
2+
(m+h)
+
308.0779,found 308.0769.[α]
d25
＝33.4(c＝0.5,chcl3).
[0153]
hplc(chiralpak ib column,temperature＝25℃,hexane/isopropanol＝60:40,flow rate＝1.0ml/min,uv-vis detection atλ＝220nm)retention time＝6.0min(minor)and 6.6min(major).
[0154]
非手性5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图如附图12所示，由图12可以看出s与r构型的5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为5.987min、6.563min，峰面积分别为49.58％、50.42％，不具备手性环境；本实施例制得产品的hplc液相分析谱图如附图13所示，由图13可以看出s与r构型的5-(叔丁基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为6.047min、6.623min，得到峰面积比为0.13:99.87的一组峰，表明其具有[(99.87-0.13)/(99.87+0.13)]*100％》99％的ee值，具有优秀的手性环境。
[0155]
实施例16：
[0156]
钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化的方法，具体涉及化合物(s)-3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ae)及其合成，所述合成路线如下：
[0157][0158]
具体合成方法为：参照实施例1，氮气保护下，环n-磺酰基亚胺1a(37.9mg,0.17mmol,1.7eq)和2e(24.4mg,0.10mmol,1.0equiv)等在80℃下反应15h，反应完成后，得到反应液，再将乙酸乙酯加入反应液，减压蒸馏而后经柱层析得到化合物3ae 33.4mg白色固体，反应收率98％，96％ee。
[0159]
所得3ae的核磁氢谱如图14所示，所得表征数据如下：
[0160]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.78(d,j＝8.3hz,1h),7.64(dd,j＝8.3,1.6hz,
1h),7.56(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.50
–
7.43(m,2h),7.33
–
7.30(m,1h),7.28
–
7.23(m,1h),6.79(s,1h),5.93(d,j＝4.9hz,1h),5.14(d,j＝4.9hz,1h),1.32(s,9h).
[0161]
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ157.9,155.3,153.1,136.7,132.6,127.8,127.6,125.1,123.3,121.8,121.5,121.1,111.5,105.7,55.1,35.5,31.1.
[0162]
atr-ftir(cm-1
):3672,3054,2984,2902,2342,1419,1263,1066,896,732,706.
[0163]
hrms m/z(esi):calcd for c
19h20
no3s
+
(m+h)
+
342.1164,found 342.1154.[α]
d25
＝66.1(c＝0.3,chcl3).
[0164]
hplc(chiralpak ia column,temperature＝25℃,hexane/isopropanol＝60:40,flow rate＝1.0ml/min,uv-vis detection atλ＝220nm)retention time＝6.2min(minor)and 7.5min(major).
[0165]
非手性3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图如附图15所示，由图15可以看出r与s构型的3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为6.067min、7.433min，峰面积分别为49.56％、50.44％，不具备手性环境；本实施例制得产品的hplc液相分析谱图如附图16所示，由图16可以看出r与s构型的3-(苯并呋喃-2-基)-5-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为6.247min、7.460min，得到峰面积比为1.91:98.09的一组峰，表明其具有[(98.09-1.91)/(98.09+1.91)]*100％＝96％的ee值，具有优秀的手性环境。
[0166]
实施例17：
[0167]
钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化的方法，具体涉及化合物(r)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(3ba)及其合成，所述合成路线如下：
[0168][0169]
具体合成方法为：参照实施例1中(1a)的合成，得到黄色固体1b，收率为51％。参照实施例1中(3aa)的合成，氮气保护下，化合物1b(31.5mg,0.17mmol,1.7equiv)和2a(23.4mg,0.10mmol,1.0equiv)等在80℃下反应15h，反应完成后，得到反应液，再将乙酸乙酯加入反应液，减压蒸馏，而后经柱层析得到化合物3ba 18.8mg黄色固体，反应收率64％，》99％ee。
[0170]
所得3ba的核磁氢谱如图17所示，所得表征数据如下：
[0171]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.83(dd,j＝8.6,4.7hz,1h),7.31
–
7.21(m,3h),7.00
–
6.89(m,2h),6.79(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),5.64(d,j＝4.1hz,1h),4.85(d,j＝4.2hz,1h),3.82(s,3h).
[0172]
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ165.7(d,j＝255.7hz),160.4,143.6(d,j＝9.2hz),131.2,129.8,129.0,123.5(d,j＝10.1hz),117.6(d,j＝24.3hz),114.8,112.4(d,j＝24.1hz),60.6(d,j＝2.4hz),55.4.
[0173]
19
f nmr(471mhz,chloroform-d)δ-103.90.
[0174]
atr-ftir(cm-1
):3671,3054,2985,2902,2305,1419,1263,1065,896,733,706.
[0175]
hrms m/z(esi):calcd for c
14h13
fno3s
+
(m+h)
+
294.0600,found 294.0590.[α]
d25
＝-87.5(c＝0.1,chcl3).
[0176]
hplc(chiralpak ib column,temperature＝25℃,hexane/isopropanol＝60:40,flow rate＝1.0ml/min,uv-vis detection atλ＝220nm)retention time＝10.5min(major)and 11.8min(minor).
[0177]
非手性5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的hplc液相分析谱图如附图18所示，由图18可以看出s与r构型的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为10.523min、11.840min，峰面积分别为49.72％、50.28％，不具备手性环境。本实施例制得产品的hplc液相分析谱图如附图19所示，由图19可以看出s与r构型的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物出峰时间分别为10.530min、11.843min，得到峰面积比为0.17:99.83的一组峰，表明其具有[(99.83-0.17)/(99.83+0.17)]*100％》99％的ee值，具有优秀的手性环境。
[0178]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明不限于以上实施例。可以理解，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种手性二芳基甲胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法是以环n-磺酰基亚胺和芳基或杂芳基卤化物为原料，通过钴催化环n-磺酰基亚胺的对映选择性还原芳基化或杂芳基化得到。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的路线如下：其中：r1包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基的一种或多种；r2包括芳香基、杂环芳香基中的一种。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述r1包括叔丁基、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述r2包括为苯基、萘基、噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基中的一种。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述r1用一个及以上的r3替代；所述r3包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷氧基羰基、c
1-c3的氰基中的一种或多种。6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述r2用一个及以上的r3替代；所述r3包括c
1-c6的烷基、c
1-c6的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷氧基羰基、c
1-c3的氰基中的一种或多种。7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，所述r3包括甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酯基、甲氰基中的一种或多种。8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：(1)在惰性气体保护下，将化合物1、化合物2、催化剂、配体、添加剂及有机溶剂1加入反应容器中，形成反应混合液ⅰ，于10～200℃，搅拌0.5～30h得到反应液；(2)将有机溶剂2加入反应液中，减压脱溶，所得粗产物纯化，得到化合物3，即手性二芳基甲胺；所述化合物1为环n-磺酰基亚胺；所述化合物2为芳基或杂芳基卤化物。9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种或多种；所述添加剂为锌；所述催化剂包括coi2、cobr2、cocl2、co(otf)2、co(ntf2)2中的一种或多种，所述催化剂优选co(ntf2)2；所述配体包括(s)-2-(2-(二苯基膦酰基)苯基)-4-苯基-4，5-二氢恶唑、(((4r，5r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基)双(亚甲基))双(二苯基膦)、2,3-双((r)-叔丁基(甲基)膦基)喹喔啉、1,2-双(r)-叔丁基(甲基)膦基苯中的一种或多种，所述配体优选1,2-双(r)-叔丁基(甲基)膦基苯；化合物1、化合物2、催化剂、配体、添加剂的摩尔比为：(1.0-2.5)：1.0：(0.03-0.1)：(0.03-0.1):(1.0-4.0)；有机溶剂1与化合物1的质量体积比为5～20ml/g；所述有机溶剂1选自二甲亚砜、乙腈、丙酮、吡啶、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺中的一种或多种；步
骤(2)中，所述有机溶剂2包括二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或多种。10.一种权利要求1-9任一项所述合成方法制备的手性二芳基甲胺。

技术总结
本发明公开了一种钴催化环N-磺酰基亚胺的对映选择性还原(杂)芳基化方法及应用。本发明所述方法是以环N-磺酰基亚胺和芳基或杂芳基卤化物为原料，通过钴催化环N-磺酰基亚胺的对映选择性还原芳基化或杂芳基化得到。本发明首次在还原条件下探索了钴催化的芳基和杂芳基卤化物对环N-磺酰基亚胺的对映选择性加成，避免了传统策略中预成型有机金属试剂的使用，弥补了现有技术的空缺。弥补了现有技术的空缺。弥补了现有技术的空缺。


技术研发人员：郦荣浩 王治国 严德斌 刘宝平 罗春艳
受保护的技术使用者：上海毕得医药科技股份有限公司
技术研发日：2023.05.19
技术公布日：2023/8/9