一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊的制作方法

1.本发明涉及药物技术领域，具体为一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊。


背景技术：

2.祖国医学早在《内经》就有对骨质疏松症的论述，并将之归纳为“骨痿”范畴。《素问
·
痿论》曰∶“腰脊不举，骨枯而髓减发为骨痿”，并描述骨痿病象有“腰脊不举，骨枯而髓减”、“坐不能起”、“齿槁”等表现。此外，后世对骨痿病的描述还有：“骨伤则痿”、“髓竭”、“骨中空虚”、“骨中髓少”、“髓不满”等，与现代医学中的骨质疏松症的临床表现相似。
3.本病发病原因主要是“肾气热”，“热伏于下，肾虚受之”，“水不胜火”；饮食少，咸伤骨，血瘀劳损等亦参与发病；因此，肾阴虚，精枯涸是内因。外因主要为寒湿与热，如《素问
·
痿论》曰：“骨痿者，生于大热也。”认为是由于热伤津，阳热之气内伐而舍于肾，致水不胜火而来。《素问
·
气交变大论》则曰：“岁土太过，雨湿流行，肾水受邪，民病
……
足痿不收，行善瘛，脚下痛。”“岁火不及，寒乃大行
……
痿痹，足不任身。”认为寒湿是导致本病的外在原因之一。本病基本病机是“骨枯而髓减”。我们认为“骨枯”是相当于骨组织显微结构退化改变，表现为骨小梁变细、变稀、断裂，使骨组织的正常荷载功能发生改变，骨脆性增加；“髓减”是相当于骨量减少，骨量减少包括骨基质和骨矿物质两者等比例减少。
4.关于本病的病位《素问
·
痿论》认为其病位在肾，劳累过度、感受外邪、脏腑内伤皆可导致骨痿。《医经精义》论述肾与骨的生理关系为“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也；髓者精之所生也；精足则髓足，髓在骨内，髓足者则骨强。”故由于各种原因导致肾(气、阴、阳)的不足，影响骨髓和血之化源，精不生髓，骨失髓血充养，可发生骨髓脆弱无力之证。其病性属本虚标实，本虚以肾(气、阴、阳)虚为主，涉及肝阴、脾气及气血之不足，标实多为胃火、瘀血、气郁等。
5.关于其治疗《素问
·
痿论》虽没有明确所指，但提出了痿证总的辨治原则：“治痿者独取阳明”，“各补其荣而通其俞，调其虚实，和其顺逆，筋脉骨肉，各以其时受月，”这些条文对后世医家治疗骨痿有较强的指导意义。明代医家朱棣在《普济方》中治疗五痿之骨痿，经验丰富，着重从“肾”论治骨痿，针对其不同症型辨证用药具体精当。清代医家王清任在《医林改错
·
瘫痿论》中指出：“痿、痹二证，实属不同。痿证是两腿瘫岌不动
……
及气虚不能周流于下，当用益气之药，”主张将益气活血、化滞通络之法用于痿证。国内近十年的研究也普遍认为其病位在肾，肾虚脾亏为其病机，治疗上以补肾益阴、益髓健骨、调和气血、活血止痛等为其大法。
6.基于此，本发明提供了一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊，用于治疗骨质疏松症及各种筋伤、骨折、劳损等属肾虚型者。


技术实现要素：

7.(一)技术方案
8.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮
骨胶囊，包括以下组分：熟地黄12g、当归12g、牛膝10g、山茱萸12g、茯苓12g、续断12g、杜仲10g、白芍10g、青皮5g、五加皮10g、鹿角胶6g、煅自然铜6g。
9.(二)有益效果
10.本发明提供了一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊，具备以下有益效果：
11.本方由熟地黄、当归、牛膝、山茱萸、茯苓、续断、杜仲、白芍、青皮、五加皮、鹿角胶、煅自然铜等药物组成。方中熟地滋阴补肾、当归补血养肝共为君药；配白芍养肝、山茱萸补肾共补肝肾之阴，再配杜仲、续断、牛膝、五加皮补肝肾、强筋骨，共为臣药；鹿角胶为血肉有情之品，温补肾阳，以达阴阳互补；茯苓健脾利湿，青皮疏肝导滞，意在补中寓泻，使补而不腻；再加煅自然铜以活血通络止痛；诸药合用，共奏滋补肝肾，强壮筋骨，养阴益髓，活血通络止痛之功效。综上所述，该方用于治疗骨质疏松症及各种筋伤、骨折、劳损等属肾虚型者。
具体实施方式
12.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
13.1、试验目的：评价强筋壮骨胶囊治疗原发性骨质疏松症(肝肾不足证型)的有效性和安全性。
14.2、试验方案
15.2.1、试验病例
16.2.1.1、病例来源：整个临床试验受试病例45例均为门诊病例，根据临床试验病例数的确定应符合有关法规和统计学的要求，按照《新药审批办法》和《中药新药研究的技术要求》的规定，本次试验中的治疗组与对照组的病例数之比为2﹕1。其中试验组的病例数30例，对照组的病例数15例。
17.2.1.2、病例选择：参考《中药新药临床研究指导原则》、《全国高等中医药院校规划教材—中医伤科学》有关内容。
18.2.1.2.1、西医诊断标准：参照中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组1999年10月22日制定的《中国人骨质疏松症建议诊断标准(第二稿)》[中国骨质疏松杂志，2000年第6卷第1期，1～3页]制定标准，确定本试验的诊断标准如下：
[0019]
(1)、诊断原则：诊断骨质疏松症应以骨密度减少2个标准差以上为基本依据，须鉴别是原发性骨质疏松症还是继发性骨质疏松症。临床诊断时可参考年龄、病史、骨折和实验室检查等进行综合考虑。
[0020]
(2)、诊断标准：参照中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组1999年10月22日制定的《中国人骨质疏松症建议诊断标准(第二稿)》和2002年5月制定《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行版)：必须具备全身疼痛，多以腰背疼痛为主，酸软无力，逐渐加重，轻微外伤可致骨折；脊柱后突畸形；骨密度减少2个标准差以上者。
[0021]
注：
①
骨密度是指用双能x线骨密度仪(dexa)测量前臂骨密度的平均值或髋部的骨密度值，只要其中一个达到低于2个标准差以上者。
[0022]
②
疼痛是骨质疏松症的最常见的、最主要的症状。临床以腰背痛最为常见，为棘突
有压痛或叩击痛，或伴有全身骨骼疼痛。
[0023]
③
用标准差表示的诊断指数适合于腰椎，前臂部位可参照执行。在标准差不便应用时，可用前臂骨量丢失百分率(％)诊断指数(小于75％)。
[0024]
2.1.2.2、中医诊断标准按照《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行版)的“中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则”的评定要求制定。
[0025]
肝肾不足证：腰脊疼痛、酸软少力、头目眩晕、耳鸣、下肢抽筋、不能持重，舌质偏红或淡，舌苔薄或薄白、脉或沉细等症状，骨质疏松症见上述症候者。
[0026]
2.1.3、纳入病例标准：
[0027]
(1)、符合骨质疏松症西医诊断标准和中医辨证属肝肾不足证者。
[0028]
(2)、年龄女性在60岁以上，男性在70岁以上。
[0029]
(3)、自愿作为受试对象，签署知情同意书，并能接受试验药物剂型，保证完成疗程者。
[0030]
2.1.4、排除病例标准：
[0031]
(1)、不符合上述西医诊断及中医辨证标准。
[0032]
(2)、年龄不相符合者。
[0033]
(3)、女性为自然绝经不足1年者。
[0034]
(4)、有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松症及其它严重合并症者；或晚期畸形、残废、丧失劳动力者。
[0035]
(5)、合并有心血管和造血系统等严重原发性疾病者。
[0036]
(6)、过敏体质者或对本药成分中已知有过敏者。
[0037]
(7)、精神病或老年痴呆患者。
[0038]
(8)、近三个月内采用激素替代治疗(hrt)和服用降钙素(如：密钙息和益钙宁)，近六个月内有连续15天应用双膦酸盐者等。
[0039]
(9)、病情危重，难以对本药的有效性和安全性作出确切评价者。
[0040]
2.1.5、剔除标准：试验期间未能按规定用药或中途退出者(用药量或试验时间未超过1/3者)。
[0041]
2.1.6、中止和撤出临床试验的标准：
[0042]
(1)、参加临床试验的医师对试验中止原因及与临床试验的关系要认真记录，包括中止时的评价。
[0043]
①
不能坚持治疗者。
[0044]
②
出现严重副作用者。
[0045]
③
临床试验过程中出现严重的其它并发疾病者。
[0046]
④
症状恶化、必须采取紧急措施者。
[0047]
(2)、对中途由患者提出退出临床试验者要明确记录原因，并详细记录中止时的评价指标。
[0048]
①
患者提出退出临床试验。
[0049]
②
患者未按时来院复诊时，应电话、信件等询问理由，调查服药后的反应及其后的经过。
[0050]
2.1.7、病例分组：整个临床试验受试病例均为门诊病例，采用简单随机方法分组。
随机数字卡片供病人随机分组使用；随机数字卡由信封加封，信封上的编号与卡片上的序号相同，按顺序号将信封排好；对合格的受试对象进行治疗时，按其进入研究的先后，拆开号码相同的信封，严格按其中卡片上的组别进行分组。
[0051]
2.2、对照药选择：根据筋骨组方的功效主治，在遵循“同类、有效、择优”的原则基础上，选用功效、主治与试验药基本相同，治疗比较有效的“骨松宝胶囊”作为对照药。该药由中国贵州富华药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字：z20030084。
[0052]
2.3、给药方案
[0053]
2.3.1、药品名称、规格和用法用量：
[0054]
试验组：筋骨方，水煎服，每日1剂，早、晚分两次口服。
[0055]
对照组：骨松宝胶囊，口服，每次3片，每日2次。
[0056]
2.3.2、合并用药：
[0057]
试验期间除口服钙片外，不允许使用其他治疗骨质疏松症的有关措施。原有基础疾病或合并病用药均记录于病例报告表中。
[0058]
2.3.3、疗程：
[0059]
参照《中药新药临床指导原则》(2002年试行版)及本病研究进展，疗程为3个月。
[0060]
2.4、观察指标
[0061]
2.4.1、安全性观察。
[0062]
2.4.1.1、一般体格检查(用药前和疗程结束时各测1次)：姓名，性别，身高，体重，呼吸，血压，心率。
[0063]
2.4.1.2、血、尿常规检查(用药前和疗程结束时各测1次)。
[0064]
2.4.1.3、肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)、肾功能(尿素氮、肌酐)检查(用药前和疗程结束时各测1次)。
[0065]
2.4.2、疗效性观察
[0066]
2.4.2.1、临床症状每个月观察1次。
[0067]
2.4.2.2、骨量用双能x线骨密度测试仪测定(用药前和疗程结束时各测1次)。
[0068]
2.5、症状评分标准：根据患者的主要临床症状及其程度制定评分。
[0069]
2.5.1、主症：
[0070]
(1)、腰脊疼痛
[0071]
0分：无疼痛,无叩压痛。
[0072]
3分：偶尔疼痛,轻度压痛。
[0073]
6分：疼痛较重，需常变换体位,有叩压痛。
[0074]
9分：疼痛显著，持续不已，需服药方能缓解,有明显叩压痛。
[0075]
(2)、酸软少力
[0076]
0分：无症状。
[0077]
2分：多行走(≥1km)后稍有腰膝发酸。
[0078]
4分：行走300m∽1km即有腰膝酸软无力。
[0079]
6分：腰膝发酸感持续存在，无力，不欲行走、站立。
[0080]
2.5.2、次症：
[0081]
(1)、头晕目眩
[0082]
0分：无症状。
[0083]
1分：偶尔出现，不影响日常生活。
[0084]
2分：反复出现，活动后加重需服药。
[0085]
3分：频繁发作，不能正常工作。
[0086]
(2)、下肢抽筋
[0087]
0分：无症状。
[0088]
1分：偶有下肢抽筋。
[0089]
2分：每天有抽筋，但疼痛程度较轻。
[0090]
3分：每天有抽筋，但疼痛程度较重。
[0091]
(3)、不能持重
[0092]
0分：无。
[0093]
1分：行走500米以上，负重不能超过2公斤。
[0094]
2分：介于两者之间。
[0095]
3分：站立、行走即不能负重。
[0096]
(4)、耳鸣
[0097]
0分：无。
[0098]
1分：耳鸣轻微。
[0099]
2分：耳鸣重听，时作时止。
[0100]
3分：耳鸣不止，听力减退。
[0101]
2.6、疗效评定标准
[0102]
显效：疼痛完全消失，骨密度检查显示骨质密度增加。
[0103]
有效：疼痛明显缓解，或骨密度检查未见骨质密度下降。
[0104]
无效：和治疗前相比较，各方面均无改善。
[0105]
2.7、不良事件的记录和报告程序
[0106]
不良事件是指患者在本次临床试验中,自签署患者知情同意书并入选参加试验开始至最后一次访视之间,发生的任何不良医学事件,无论这一事件与上述使用的药物是否有因果关系。
[0107]
对试验期间出现的不良事件，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过等记录于病例报告表，并且在综合考虑合并症、合并用药的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。
[0108]
不良事件与试验药物的相关性判断：因果判断的有关指标：1.开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系；2.可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型；3.所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释；4.停药或降低用量，可疑不良反应是否减轻或消失；5.再次接触同样药物是否再次出现同样反应。
[0109]
因果关系的判断：依据上述五个指标，分析因果关系为肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑、不可能有关等五级。
[0110]
2.8、统计方法与数据处理
[0111]
2.8.1、统计分析软件：采用spss11.0 for windows统计分析软件处理数据。
[0112]
2.8.2、推断性统计
[0113]
2.8.2.1、检验标准：所有的统计检验均采用α＝0.05的双边检验，给出相应统计量及其确切概率p值，p值小于或等于0.05将被认为所检验的差异有统计学意义。
[0114]
2.8.2.2、计量资料：由于是本中心治疗前后的疗效比较，采用配对t检验或符号秩和检验。
[0115]
2.8.2.3、计数资料：采用χ2检验。
[0116]
2.9、试验结果
[0117]
2.9.1、病例入组与完成情况见表1：
[0118]
表1病例入组与完成情况
[0119] 入组数完成数(％)脱落数(％)剔除数(％)试验组3030(100)0(0)0(0)对照组1515(100)0(0)0(0)
[0120]
本临床试验共入组原发性骨质疏松症病人45例，无脱落病例，均完成试验。
[0121]
2.9.2、人口学特征：本试验入组病例的性别及年龄分布情况见表2、表3：
[0122]
表2性别分布情况
[0123] 例数男女试验组301317对照组1569
[0124]
从表2可见两组在性别分布上相似，但差异无统计学意义(χ2＝0.0455，p＝0.8310)。
[0125]
表3年龄分布情况
[0126] 男性男性女性女性试验组1375.54
±
3.991768.65
±
5.45对照组675.67
±
3.72968.67
±
5.43
[0127]
从表3可见两组在年龄分布上相似，但差异无统计学意义(t
男
＝0.0664，p
男
＝0.9479；t
女
＝0.0087，p
女
＝0.9931)。
[0128]
2.9.3、疗效评价
[0129]
2.9.3.1、治疗前后中医症候评分变化情况见表4、5、6：
[0130]
表4治疗1月中医症候评分
[0131] 例数治疗前治疗2月差值试验组3017.07
±
1.4811.80
±
1.995.27
±
2.11对照组1516.80
±
2.2113.40
±
2.413.40
±
1.45
[0132]
从表4可见两组治疗前中医症候评分相似，经统计学分析，差异无显著性意义(f＝0.231，p＝0.633)；治疗1月后中医症状均有改善，但试验组改善更明显，两组治疗前后评分差值比较差异有统计学意义(p＝0.004)。
[0133]
表5质量2月中医症候评分
[0134] 例数治疗前治疗2月差值试验组3017.07
±
1.487.31
±
1.019.93
±
1.53
对照组1516.80
±
2.218.80
±
3.698.00
±
2.65
[0135]
从表5可见两组治疗2月后中医症状均有改善，但试验组改善更明显，两组治疗前后评分差值比较差异有统计学意义(p＝0.003)。
[0136]
表6治疗前后中医症候评分
[0137] 例数治疗前治疗2月差值试验组3017.07
±
1.484.90
±
1.3212.12
±
1.88对照组1516.80
±
2.215.53
±
1.7311.27
±
1.79
[0138]
从表6可见两组治疗3月后中医症状均有改善，但两组治疗前后评分差值比较差异无统计学意义(f＝2.368，p＝0.131)。
[0139]
2.9.3.2、治疗前后前臀骨密度变化情况见表7：
[0140]
表7治疗前后前臀骨密度变化情况分析(g/cm2)
[0141] 例数治疗前治疗2月差值试验组300.337
±
0.0550.353
±
0.0710.016
±
0.057对照组150.336
±
0.0360.374
±
0.0580.038
±
0.052
[0142]
从表7可见两组治疗前前臂骨密度相似，差异无统计学意义(f＝0.005，p＝0.946)；治疗后前臂骨密度虽有改善，但两组治疗前后前臂骨密度差值比较差异无统计学意义(f＝1.599，p＝0.213)。
[0143]
2.9.3.3、治疗情况比较见表8：
[0144]
表8疗效比较
[0145] 例数治疗前治疗2月差值试验组3014(46.67％)13(43.33％)3(10.00％)对照组156(40.00％)7(46.67％)2(13.33％)
[0146]
从表8可见试验组显效14例，有效13例，总有效率90％；对照组显效6例，有效7例，总有效率86.67％；两组差异无统计学意义(u＝0.4643，p＝0.6424)。
[0147]
3、本临床试验共入组原发性骨质疏松病例45例，失访0例，全部完成试验方案，可进行pps分析的病例为45例。病例依从性均良好，试验过程中未出现违背试验方案的合并用药。
[0148]
在所有接受药物治疗的病例中，无一例发生不良事件与严重不良事件。实验室检查，治疗前后血常规、尿常规和肝肾功能均未发生与试验药物相关的异常变化。
[0149]
根据“肾主骨”理论，肾虚是原发性骨质疏松症的发病关键，通过大量的临床和实验研究表明，补肾中药能够增强骨细胞活性，使骨生成增加，调节机体内环境微量元素的平衡，促进矿物质在骨中的沉积，进而发挥抗骨质疏松症的作用。本方由熟地黄、当归、牛膝、山茱萸、茯苓、续断、杜仲、白芍、青皮、五加皮、鹿角胶、煅自然铜等药物组成；方中熟地滋阴补肾、当归补血养肝共为君药；配白芍养肝、山茱萸补肾共补肝肾之阴，再配杜仲、续断、牛膝、五加皮补肝肾、强筋骨，共为臣药；鹿角胶为血肉有情之品，温补肾阳，以达阴阳互补；茯苓健脾利湿，青皮疏肝导滞，意在补中寓泻，使补而不腻；再加煅自然铜以活血通络止痛；诸药合用，共奏滋补肝肾，强壮筋骨，养阴益髓，活血通络止痛之功效。
[0150]
本次试验表明试验组和对照组在中医症候缓解方面均取得了显著疗效，其中试验
组治疗后1月、治疗后2月对临床症状的缓解程度均优于对照组，其前后差值比较差异有统计学意义；但治疗3月后在中医症候缓解方面其前后差值比较差异无统计学意义；从以上临床观察中我们认为，筋骨方对原发性骨质疏松症的临床症状的早期缓解程度优于骨松宝胶囊，这可能与该方中除具有补肾壮筋、养阴益髓的作用外，还具有活血化瘀、续筋接骨的作用有关。从前臂骨密度检查结果显示两组治疗后前臂骨密度虽然均有改善，但两组治疗前后骨密度差值比较差异无统计学意义，这虽然与既往我们对该方进行的全身骨密度检查结果不完全一致，但从其仍然有改善的程度来看，仍可提示筋骨方具有抑制骨进一步丧失，调节骨代谢水平的作用，从而起到预防和治疗原发性骨质疏松症的作用。
[0151]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0152]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊，其特征在于，包括以下组份：熟地黄、当归、牛膝、山茱萸、茯苓、续断、杜仲、白芍、青皮、五加皮、鹿角胶、煅自然铜。2.根据权利要求1所述的一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊，其特征在于：所述胶囊包括以下按重量份计的组分：熟地黄12g、当归12g、牛膝10g、山茱萸12g、茯苓12g、续断12g、杜仲10g、白芍10g、青皮5g、五加皮10g、鹿角胶6g、煅自然铜6g。

技术总结
本发明涉及药物技术领域，且公开了一种治疗肝肾不足型疾病的强筋壮骨胶囊，包括以下组分：熟地黄12g、当归12g、牛膝10g、山茱萸12g、茯苓12g、续断12g、杜仲10g、白芍10g、青皮5g、五加皮10g、鹿角胶6G、煅自然铜6g。本方由熟地黄、当归、牛膝、山茱萸、茯苓、续断、杜仲、白芍、青皮、五加皮、鹿角胶、煅自然铜等药物组成。方中熟地滋阴补肾、当归补血养肝共为君药；配白芍养肝、山茱萸补肾共补肝肾之阴，再配杜仲、续断、牛膝、五加皮补肝肾、强筋骨，共为臣药；鹿角胶为血肉有情之品，温补肾阳，以达阴阳互补；茯苓健脾利湿，青皮疏肝导滞，意在补中寓泻，使补而不腻；再加煅自然铜以活血通络止痛。再加煅自然铜以活血通络止痛。


技术研发人员：吕朝晖
受保护的技术使用者：吕朝晖
技术研发日：2023.04.24
技术公布日：2023/8/9