戊烷脒的类似物和治疗感染的方法与流程

戊烷脒的类似物和治疗感染的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年10月22日提交的美国临时专利申请号63/104,455的权益，该临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及适用于治疗人疾病，特别是针对细菌感染、真菌感染和癌症的化合物和方法。


背景技术：

4.由于经常在医院环境中由细菌菌株产生的高水平的多药抗性，革兰氏阴性细菌感染的治疗是药物中最具挑战性的领域之一。尽管已经很好地认识到对住院患者的快速出现的威胁以及开发新药剂以治疗这些抗性病原体的需求，但是该进展仍然极其缓慢，而每一年仅开发几种新药物。在最近的研究中，已经证明戊烷脒在体外致敏革兰氏阴性细菌菌株的子集是有效的(stokes等，“pentamidine sensitizes gram-negative pathogens to antibiotics and overcomes acquired colistin resistance”nat microbiol.(2017)2:17028)。
5.戊烷脒，1,5-双(4-脒基苯氧基)戊烷在1937年进入医疗使用，并且在世界卫生组织的基本药物列表上作为抗原虫药/抗真菌剂用于治疗各种感染性疾病(例如，非洲锥虫病、利什曼病、巴贝西虫病和卡氏肺囊虫肺炎)。然而，许多副作用极大地限制了戊烷脒针对寄生虫感染的使用。涉及该化合物的治疗通常需要仔细监测不良事件和剂量响应。特别是在其副作用中，在戊烷脒疗法下的患者通常表现出血清肝转氨酶(例如，alt和ast肝损伤标志物)的瞬时升高。由于这些对(一个或多个)生命器官的潜在有害后果，该药物的剂量受到严重限制。
6.戊烷脒可通过气雾剂、肌内(im)或静脉内(iv)施用。气雾剂和iv治疗是用于治疗感染性疾病的推荐路径。这是因为化合物遭受较差的口服生物利用度。一些研究已经表明，如果通过气雾剂施用给予药物，则可降低毒性副作用。已经采取了各种方法(例如戊烷脒前药)来克服化合物在口服生物利用度中的缺点，但是迄今为止没有报告在治疗水平上提供安全有效报道的戊烷脒类似物。
7.鉴于戊烷脒的已知副作用和多药抗性细菌和真菌感染快速出现的威胁，需要安全有效地对细菌和真菌菌株表现出提高的功效和协同作用的无毒戊烷脒类似物。


技术实现要素：

8.本公开提供了如式(i’)、(i)、(ii)、(i
’‑
a)、(i
’‑
b)和(i
’‑
c))所示的一组化合物(例如本文公开的戊烷脒的类似物)或其立体异构体或药学上可接受的盐，其可用于治疗细菌或真菌感染或癌症。细菌感染可包括由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌引起的那些感染。本文公开了组合物、合成该组合物的方法和用于治疗细菌或真菌感染的方法。本公开还提
供了包含化合物中的至少一种和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明基于戊烷脒的类似物适用于治疗细菌或真菌感染的发现。在一些实施方式中，戊烷脒的类似物用作通常用于治疗革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌感染的抗菌剂的佐剂。
9.在一些实施方式中，本文公开的化合物表现出提高的功效水平和与针对革兰氏阴性细菌菌株的抗生素(例如利福平和新生霉素)的协同作用，特别是在它们与戊烷脒抑制临床相关的革兰氏阴性细菌菌株生长的能力相比的能力中。本发明可应用的革兰氏阴性细菌感染的非限制性实例包括由下述引起的感染：粘质沙雷氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、鲍氏不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群、脑膜炎奈瑟氏菌和肺炎克雷伯菌。当与抗菌药物(如新生霉素和利福平)组合时，这些脒化合物与单独使用抗生素时相比，有效地证明了针对革兰氏阴性细菌菌株提高的生长抑制或细胞毒性。
10.在一些实施方式中，在针对革兰氏阴性感染的治疗中，特别是在表征为人类中“难以治疗”的那些，例如在医院环境中通常以新生霉素或利福平开处方的多药抗性革兰氏阴性细菌感染(例如mrsa)中，本文公开的化合物的这些性质作为辅助疗法是高度理想的。
11.在一些实施方式中，与戊烷脒相比，本文公开的化合物针对革兰氏阳性细菌菌株表现出提高的功效水平和抗生素活性。
12.在一些实施方式中，本文公开的化合物表现出抗真菌活性。本发明可应用的真菌感染的非限制性实例包括由下述引起的感染：近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、宛氏拟青霉、白色念珠菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌和新型隐球菌。
附图说明
13.图1描绘了多孔板的图像，其展示了在所示药物浓度(μg/ml)单独和组合使用利福平和戊烷脒；以及单独和组合使用利福平和化合物3针对肺炎克雷伯菌的棋盘式测定结果。
14.图2描绘了多孔板的图像，其展示了在所示药物浓度(μg/ml)单独和组合使用新生霉素和戊烷脒；以及单独和组合使用新生霉素和化合物3针对鲍曼不动杆菌的棋盘式测定结果。
15.图3描绘了在所示药物浓度(μg/ml)单独和组合使用新生霉素和化合物1、2和3针对鲍曼不动杆菌的棋盘式测定结果。
16.图4描绘了多孔板的图像，其示出了在所示药物浓度(μg/ml)单独和组合使用利福平和化合物2针对肺炎克雷伯菌的棋盘式测定结果。
17.图5描绘了多孔板的图像，其示出了在所示药物浓度(μg/ml)单独和组合使用新生霉素和化合物7针对鲍曼不动杆菌的棋盘式测定结果。
18.图6描绘了多孔板的图像，其示出了在所示药物浓度(μg/ml)单独和组合使用新生霉素和化合物8针对鲍曼不动杆菌的棋盘式测定结果。
19.图7描绘了以10mg/kg皮下施用后，雄性c57bl6小鼠的肾、肝、脾、肺、腹膜液和血浆中的化合物3的药代动力学。
20.图8描绘了在金黄色葡萄球菌感染后用不同剂量的化合物3处理的小鼠的存活率。
21.图9描绘了在与不同浓度的化合物3孵育后的细胞活力百分比。
具体实施方式
22.除非本文另有定义，否则与本公开结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当是清楚的，然而，在任何潜在歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外在定义。术语"包括/包含(including)"，以及其他形式的术语诸如"包括/包含(includes)"和"包括/包含(included)"的使用不是限制性的。
23.如本文使用的，“一/一个/一种(a)”或“一/一个/一种(an)”意指“至少一个/至少一种”或“一个或多个/一种或多种”。
24.如本文使用的，“或”意指“和/或”。
25.如本文所用，术语"烷基"是指直链、支链或环状构型或其任何组合形式的饱和烃基，并且特别设想的烷基包括具有十个或更少碳原子尤其是1-6个碳原子的那些和具有1-4个碳原子的低级烷基。示例性的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基甲基等等。烷基基团可以是未取代的，或者它们可以被取代，只要这样的取代是化学上可行的。典型的取代基包括但不限于卤基、＝o、＝n
–
cn、＝n
–
ora、＝nra、
–
ora、
–
nr
a2
、
–
sra、
–
so2ra、
–
so2nr
a2
、
–
nraso2ra、
–
nraconr
a2
、
–
nracoora、
–
nracora、
–
no2、
–
cn、
–
coora、
–
conr
a2
、
–
oocra、
–
cora和
–
ra，其中每个ra独立地是h、c
1-c8烷基、c
2-c8杂烷基、c
3-c8杂环基、c
4-c
10
杂环烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8杂酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8杂烯基、c
2-c8炔基、c
2-c8杂炔基、c
6-c
10
芳基或c
5-c
10
杂芳基，并且每个ra任选地以卤基、＝o、＝n
–
cn、＝n
–
orb、＝nrb、
–
orb、
–
nr
b2
、
–
srb、
–
so2rb、
–
so2nr
b2
、
–
nrbso2rb、
–
nrbconr
b2
、
–
nrbcoorb、
–
nrbcorb、
–
no2、
–
cn、
–
coorb、
–
conr
b2
、
–
oocrb、
–
corb和
–
rb取代，其中每个rb独立地是h、c
1-c8烷基、c
2-c8杂烷基、c
3-c8杂环基、c
4-c
10
杂环烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8杂酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8杂烯基、c
2-c8炔基、c
2-c8杂炔基、c
6-c
10
芳基或c
5-c
10
杂芳基。烷基、烯基和炔基基团也可以被c
1-c8酰基、c
2-c8杂酰基、c
6-c
10
芳基或c
5-c
10
杂芳基取代，其中的每一个可以被合适用于特定基团取代的取代基取代。其中取代基包含在相同或相邻原子上的两个ra或rb基团(例如
–
nr
b2
或
–
nrb–
c(o)rb)，两个ra或rb基团可任选地与所连接的取代基中的原子一起形成具有5-8个环成员的环，该环可以如ra或rb本身所允许地被取代，并且可以包含额外的杂原子(n、o或s)作为环成员。
26.如本文使用的，术语“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键，并且包括具有两个至十个碳原子的直链、支链或环烯基基团。“烯基”的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和环烯基基团。烯基可以是未取代的或以一个或多个合适的取代基取代的。
27.如本文使用的，术语"炔基"是指具有至少两个(优选三个)碳原子和至少一个碳-碳三键的无支链和支链烃部分，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙乙炔基等。炔基可以是未取代的或以一个或多个合适的取代基取代的。
28.如本文使用的，术语"烷氧基"是指结合氧至上述烷基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基、烯丙氧基等等。此外，烷氧基还指聚醚，诸如
–o–
(ch2)2–o–
ch3等。烷氧基可以是通过氧原子连接的任何烃基，其中烃部分可以具有任何碳原子数，通常1-10个碳原子，可以进一步包括双键或三键，并且可以在烷基链中包括一个或两个氧、硫或氮原子。烷氧基可以是未取代的或以一个或多个合适的取代基(例
如芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基)取代的。
29.如本文使用的，术语"环烷基"是指环烷烃，其中烃的碳原子的链形成环，并且包括单环或多环烃环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、金刚烷基、降蒎烷基、十氢萘基、降冰片基、房烷基(housanyl)等等。进一步，环烷基还可包括形成“环烯基”基团(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、降冰片烯基、降冰片二烯基等等)的一个或两个双键。环烷基还可以包含一个或多个杂原子并且被称为“环杂烷基”，并且可以包括例如哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环己基、二氧杂环己基(例如1,4-二氧杂环己基)、噻烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三氧杂环己基、三噻烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、氧杂环戊基、噁唑烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氢呋喃基等等。环烷基或环杂烷基基团可以是未取代的或以一个或多个合适的取代基取代的。
30.如本文使用的，术语“脒”或“am”是指如以下结构所示的
–
cnh2nh基团：
31.如本文使用的，术语“杂”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。如本文使用的，术语“杂原子”意指氮(n)、氧(o)或硫(s)。
32.如本文使用的，术语“杂环”或“杂环基”涵盖了“环杂烷基”和“杂芳基”基团的所有限制，只要是化学上可行的。术语“杂环”或“杂环基”是指其中多个原子通过多个共价键形成环的任何化合物，其中环包括除碳原子之外的至少一个原子作为环成员。杂环可以是饱和、不饱和或部分不饱和的。不饱和杂环可以是芳香芳基。杂环的非限制性实例包括3-、4-、5-、6-、7-、8-和9-元单环，其包含一个或多个n、o或s作为一个或多个非碳成员，并且如下：(1)饱和3原子杂环例如可以是吖丙啶基、二吖丙啶基、氧杂环丙基、二氧杂环丙基、氧杂氮丙啶基、环硫乙烷基等等，不饱和3原子杂环例如可以是氮杂环丙烯基、环氧乙烯基、环硫乙烯基、双吖丙啶基等等；(2)饱和4原子杂环例如可以是氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、二氧杂环丁基、硫杂环丁基、二硫杂环丁基等等，不饱和4原子杂环例如可以是氮杂环丁二烯基、二氮杂环丁二烯基、氧杂环丁二稀基、二氧杂环丁二稀基、硫杂环丁二烯基、二硫杂环丁二烯基等等；(3)饱和5原子杂环例如可以是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊基、噁唑烷基、四氢噻吩基、噻唑烷基等等，不饱和以及部分不饱和5原子杂环例如可以是吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、硫代苯基、噻唑基、二噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋吖基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑等等；(4)饱和6原子杂环例如可以是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环己基、二氧杂环己基(例如1,4-二氧杂环己烷)、噻烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三氧杂环己基、三噻烷基等等，不饱和6原子杂环例如可以是吡啶基、二氮烷基(例如嘧啶基或哒嗪基)、吡喃基、噁嗪基(例如1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基)、噻嗪基、1,4-二噁英基、二噻基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、四嗪基、五嗪基、硫代吡喃基等等；(5)饱和7原子杂环例如可以是全氢吖庚因基、二全氢吖庚因基、环氧己烷基、环硬烷基等等，和不饱和7原子杂环例如可以是吖庚因基、二吖庚因基、噁庚因基、二氢苯并硫杂七环基、三吖庚因基等等；(6)饱和8原子杂环例如可以是氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基等等，和不饱和8原子杂环例如可以是吖辛因基、氧杂环辛三烯基、硫代环辛三烯基等等；和(7)饱和9原子杂环例如可以是氮杂环壬烷基、氧杂环壬烷基、硫杂环壬烷基等
等，和不饱和9原子杂环例如可以是氮杂环壬四烯、氧杂环壬四烯、硫杂环壬四烯等等。进一步设想的杂环例如可以是稠合的，与第一非杂环基团(例如苯基)上的两个原子共价结合至一个或两个杂环(例如1,4-二氧杂环己基、1,4-二噁英基和四氢吡喃基)，或与第一杂环(例如吡咯基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基)上的两个原子共价结合至一个或两个非杂环或杂环基团(例如1,4-二氧杂环己基、1,4-二噁英基和吗啉基)，并且一起因此称为如本文使用的“稠合杂环”或“稠合杂环部分”或“杂芳基-稠合的-环杂烷基”。稠合杂环例如可以是饱和或不饱和(例如芳香)二环或三环化合物。稠合杂环的非限制性实例包括二氢苯并二噁英基、二氢二噁并吡啶基、二氢二噁并哒嗪基、二氢二噁并嘧啶基、二氢二噁并吡嗪基、二氢吡咯吡啶基、四氢萘啶基、四氢吡啶并哒嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、吲哚基、嘌呤基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、1,8-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、蝶啶基、吖啶基、噌嗪基、酞嗪基、苯并咪唑基、吩嗪基、苯噁嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、苯并吖庚因基、苯并二吖庚因基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁嗪基、喹啉-2(1h)-酮基、异喹啉-1(2h)-酮基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、二苯并吖庚因基、二苯并氧杂庚因基、二苯并三吖庚因基、二苯并二氢苯并硫杂七环基、咔唑基、芴基等等。其中杂环是芳香的，本文中它也可以指以下描述的“杂芳基的”或“杂环原子的”。不是芳香的杂环可以以以上描述的合适的烷基基团取代基取代。
[0033]
如本文使用的，术语“芳基”是指未取代的或取代的芳香单环或多环基团，其可进一步包括一个或多个非碳原子。术语“芳基”也包括稠合至非芳香碳环或稠合至具有1-7个杂原子的杂环基团的芳香环。术语“芳基”可以与“芳环”、“芳香基”和“芳香环”互换使用。芳基基团可包含1-9个杂原子，其通常是指“杂芳基”。杂芳基基团典型地具有4至14个原子，其中的1至9个独立地选自由n、o和s组成的组。在5-8元芳香基中，例如杂芳基基团可包含1-4个杂原子。芳基或杂芳基可以是未取代的或以一个或多个合适的取代基取代的。
[0034]
芳基或杂芳基可以是单或多环(例如二环)芳香基。典型的芳基基团包括例如苯基和萘基等等。典型的杂芳基基团包括例如喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、硫代苯基、噻唑基、二噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋吖基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、二嗪基(例如吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基)、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、吡喃基、噁嗪基(例如1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基)、噻嗪基、二噁英基、二噻基、三嗪基、四嗪基、五嗪基、硫代吡喃基、吖庚因基、二吖庚因基、噁庚因基、二氢苯并硫杂七环基、三吖庚因基、吖辛因基、氧杂环辛三烯基、硫代环辛三烯基、氮杂环壬四烯、氧杂环壬四烯、硫代环壬四烯、吲哚基、吲哚基、嘌呤基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吖啶基、喹唑啉基、噌嗪基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基等等。多环芳基或多环杂芳基基团可通过在具有至少一个碳环或杂环基团的第一芳基或杂芳环上稠合(例如共价结合)2个原子来形成，并且因此称为“稠合芳基”或“杂芳基-稠合的-环杂烷基”。
[0035]
如本文使用的，术语“杂芳基稠合的环杂烷基”是指杂环基部分由稠合至环杂烷基基团的单环杂芳基基团(诸如吡啶基或呋喃基)组成，其中杂芳基和环杂烷基部分如本文定义的。示例性杂芳基稠合的杂环烷基基团包括二氢二噁并吡啶基，二氢二噁并哒嗪基、二氢
二噁并嘧啶基、二氢二噁并吡嗪基、二氢二噁并三嗪基、二氢吡咯吡啶基、二氢呋喃吡啶基和二氧并吡啶基。杂芳基-稠合的-杂环烷基基团可通过任何可用的碳或氮原子附接至分子的剩余部分。
[0036]
典型的杂芳基基团包括5或6元单环芳香基诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、硫代苯基、三唑基(1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基)、四唑基、呋吖基、噁二唑(1,2,5-噁二唑和1,2,3-噁二唑)和咪唑基以及通过将杂环基团之一与苯基环或与任何杂环原子单环基团包括吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌嗪基、咪唑并嘧啶基等等稠合形成的稠合的二环部分。
[0037]
如本文使用的，术语“单环”是指未取代的或取代的单环结构。如本文使用的，术语“多环”和“二环”是指包括通过任意两个相邻的原子稠合的至少两个环结构的未取代的或取代的多-环结构。二环可以是稠合至芳香环或非芳香碳环诸如环烷基或环杂烷基的芳基或杂芳基环。二环也可以是稠合至另一个非芳香碳环诸如环烷基或环杂烷基的非芳香碳环。二环的非限制性实例包括二氢苯并二噁英基、二氢二噁并吡啶基、二氢二噁并哒嗪基、二氢二噁并嘧啶基、二氢二噁并吡嗪基、二氢吡咯吡啶基、四氢萘啶基、四氢吡啶并哒嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、十氢萘基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、噌嗪基、酞嗪基、咪唑并嘧啶基等等。在整个环系统中电子分布具有芳香性特征的任意单环或稠合的二环系统包括在该定义中。它还包括二环基团，其中至少直接附接至分子的剩余部分的环具有芳香性特征。
[0038]
芳基和杂芳基基团在允许的情况下可以是取代的。合适的取代基包括但不限于卤基、ra、
–
ora、
–
nr
a2
、
–
sra、
–
so2ra、
–
so2nr
a2
、
–
nraso2ra、
–
nraconr
a2
、
–
nracoora、
–
nracora、
–
cn、
–
coora、
–
conr
a2
、
–
oocra、
–
cora和
–
no2，其中每个ra独立地是h、c
1-c8烷基、c
2-c8杂烷基、c
3-c8杂环基、c
4-c
10
杂环烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8杂酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8杂烯基、c
2-c8炔基、c
2-c8杂炔基、c
6-c
10
芳基或c
5-c
10
杂芳基，每个ra任选地以卤基、＝o、＝n
–
cn、＝n
–
orb、＝nrb、
–
orb、
–
nr
b2
、
–
srb、
–
so2rb、
–
so2nr
b2
、
–
nrbso2rb、
–
nrbconr
b2
、
–
nrbcoorb、
–
nrbcorb、
–
cn、
–
coorb、
–
conr
b2
、
–
oocrb、
–
corb和
–
no2取代，其中每个rb独立地是h、c
1-c8烷基、c
2-c8杂烷基、c
3-c8杂环基、c
4-c
10
杂环烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8杂酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8杂烯基、c
2-c8炔基、c
2-c8杂炔基、c
6-c
10
芳基或c
5-c
10
杂芳基。烷基、烯基和炔基基团也可以是被c
1-c8酰基、c
2-c8杂酰基、c
6-c
10
芳基或c
5-c
10
杂芳基取代的，其中的每一个可以是被合适用于特定基团的取代基取代的。在取代基在相同或相邻的原子上包含两个ra或rb基团(例如
–
nr
b2
或
–
nrb–
c(o)rb)的情况下，两个ra或rb基团可任选地与取代基中所附接的原子一起形成具有5-8环成员的环，其可以如ra或rb本身所允许地被取代，并且可包含另外的杂原子(n、o或s)作为环成员。
[0039]
术语“磺酰基”是指基团so
2-烷基、so
2-取代的烷基、so
2-烯基、so
2-取代的烯基、so
2-环烷基、so
2-取代的环烷基、so
2-环烯基、so
2-取代的环烯基、so
2-芳基、so
2-取代的芳基、so
2-杂芳基、so
2-取代的杂芳基、so
2-杂环和so
2-取代的杂环，其中每个烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义的。
[0040]
如本文使用的，术语“酰基”当没有“取代的”修饰而被使用时是指基团
–
c(o)r，其
中r是氢、烷基、芳基、卤化物、芳烷基或杂芳基，如本文所定义的那些术语。
[0041]
如本文使用的，术语“酰氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链低级链烷酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和己酰基，以及以下描述的芳基羰基基团或以下描述的杂芳基羰基基团。芳基羰基基团的芳基部分意指具有6至16个碳原子的基团，诸如苯基、二苯基、萘基或芘基。杂芳基羰基基团的杂芳基部分包含来自o、n和s的至少一个杂原子，诸如吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和吲哚基。
[0042]
如本文使用的，术语“羧酸基”是指基团
–
c(o)oh。
[0043]
如本文使用的，术语“酯”如本文使用的是指基团
–
c(o)o
–
。
[0044]
如本文使用的，术语“硝基”意指
–
no2。
[0045]
如本文使用的，术语“氰基”意指
–
cn。
[0046]
如本文使用的，术语“叠氮基”意指关于包含
–
n3的单价基团。
[0047]
如本文使用的，术语“巯基”意指硫醇
–
sh。
[0048]
如本文使用的，术语“胺”分别意指伯、仲和叔胺，
–r–
nh2，
–r–
nh
–
r’和
–r–n–
(r”)r’。
[0049]
如本文使用的，术语“酰胺”分别意指伯、仲和叔酰胺，
–r–
c(o)nh2，
–
r-c(o)nh
–
r’和
–r–
c(o)nr’r”。
[0050]
如本文使用的，术语“碳酸酯”意指羧酸的酯，其是包含c(＝o)(o
–
)2的基团。
[0051]
如本文使用的，术语“氨基甲酸酯”意指包含nh2cooh的基团。
[0052]
如本文使用的，术语“羟基”意指
–
oh。
[0053]
如本文使用的，术语“卤基”、“卤素”和“卤化物”意指氟(
–
f)、氯(
–
cl)、溴(
–
br)和碘(
–
i)。
[0054]
如本文使用的，术语“卤基烷基”是指具有被一个或多个卤素原子替代的一个或多个氢原子的任何烷基。卤基烷基的非限制性实例包括
–
cf3、
–
cfh2、
–
cf2h等等。
[0055]
如本文使用的，术语“芳基烷基”是指其中一个或多个氢原子被芳基或杂芳基基团替代的任何烷基。芳基烷基的实例包括苄基(c6h5ch2–
)等等。
[0056]
如本文使用的，术语“羟基烷基”是指烷基的任何羟基衍生物，并且包括具有被
–
oh基团替代的一个或多个氢原子的任何烷基。
[0057]
术语“卤基烷基”是指在烷基基团上的一个或多个氢原子以卤基基团取代的如以上描述的烷基基团。此类基团的实例包括不限于氟烷基基团，诸如氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等等。
[0058]
术语“卤基烷氧基”是指在烷基基团上的一个或多个氢原子以卤基基团(例如
–
f、
–
cl、
–
br和
–
i)取代的基团烷基
–o–
，并且例如包括基团诸如三氟甲氧基等等。
[0059]
如本文使用的，术语“取代的”是指具有官能团的未取代的基团的氢原子的取代，并且尤其考虑包括以下的官能团：亲核基团(例如
–
nh2、
–
oh、
–
sh、
–
cn等)、亲电子基团(例如c(o)or、c(x)oh等)、极性基团(例如
–
oh)、非极性基团(例如杂环、芳基、烷基、烯基、炔基等)、离子基(例如
–
nh
3+
)、和卤素(例如
–
f、
–
cl)、nhcor、nhconh2、och2cooh、och2conh2、och2conhr、nhch2cooh、nhch2conh2、nhso2r、och
2-杂环、po3h、so3h、氨基酸，以及它们在化学上的合理组合。而且，术语“取代的”还包括多个取代度，并且在公开的或要求保护的多个取
代基的情况下，取代的化合物可以被公开的或要求保护的取代基的一个或多个独立地取代。
[0060]
除非另有说明，本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能度的末端部分(其随后是朝向附接点的相邻官能度)来实现的。例如，取代基“烷基芳氧基羰基”是指基团(烷基)
–
(芳基)
–o–
c(o)
–
。
[0061]
关于本文公开的包含一个或多个取代基的任何基团，应理解此类基团不包含空间上不切实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式。此外，主题化合物包括由这些化合物的取代产生的所有立体化学异构体。如本文使用的，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。除了本文的公开内容，在某个实施例中，被取代的基团具有1个取代基，1或2个取代基，1、2或3个取代基，或1、2、3或4个取代基。
[0062]
如本文使用的，术语主题化合物的“施用(administration)”或“施用(administering)”是指向需要治疗的受试者提供本发明的化合物。
[0063]
如本文使用的，关于如本文所用的制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对被治疗的受试者的一般健康没有持续有害的影响。
[0064]
当提及数字或数字范围时，术语“约”意指所提及的数字或数字范围是在实验变异内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此数字或数字范围可在例如在所述数字或数字范围的1％至10％之间变化。
[0065]
如本文使用的，术语“载体”是指促进本文所述的化合物掺入至细胞或组织中的化合物或药剂。
[0066]
如本文使用的，术语“包括/包含(包括)”、“具有”和“包括/包含(include)”是开放式连接动词。这些动词的一个或多个的任何形式或时态，诸如“包括/包含(comprises)”、“包括/包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括/包含(includes)”和“包括/包含(including)”都是开放式的。例如，“包括/包含(comprises)”、“具有”或“包括/包含(includes)”一个或多个部分的任何方法不限于仅拥有那些一个或多个部分，并且还涵盖其他未列出的部分。
[0067]
如本文使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于以下的一个或多个：减少由疾病产生的一种或多种症状、减弱疾病的程度、稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)、预防或延迟疾病的传播、延迟疾病的发生或复发、延迟或减慢疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的(部分或全部)缓解、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、增强另一种药物的作用、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存期。本公开的方法考虑了治疗的这些方面的任何一个或多个。
[0068]“药学上可接受的盐”是由戊烷脒类似物的酸性或碱性基团形成的盐。此类盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐，诸如无机酸盐或有机酸盐(例如盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、过磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、帕莫酸盐(双羟萘酸盐))，以及铝、钙、锂、镁、钙、钠、锌和二乙醇胺的盐。应理解的是，提及戊
烷脒类似物或其立体异构体或药学上可接受的盐，包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。此类药学上可接受的盐的实例包括但不限于羟乙基磺酸盐、葡糖酸盐和甲磺酸盐。
[0069]
如本文使用的，术语“氢”是指氢原子(
–
h)和氘(重氢、氢的非放射性同位素、d或2h)。应理解的是，本发明考虑了本公开的所有分子的氘化化合物形式，其可以通过在存在氢原子的情况下将氢原子转化为2h来合成。
[0070]
戊烷脒类似物
[0071]
本发明涉及式(i’)、(i)、(ii)、(i
’‑
a)、(i
’‑
b)或(i
’‑
c)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
[0072]
在一些实施方式中，化合物是式(i’)的化合物。
[0073][0074]
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
[0075]
m和n独立地是0、1、2或3；
[0076]
r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和
[0077]
y1至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒，或r3与在直接相邻的碳原子处的另一个r3一起形成其中，
[0078]
位于y1、y5、y6和y7处的r3是氢，和
[0079]
位于y2、y3或y4之一处并且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒，或与在直接相邻的碳原子处的另一个r3一起形成
[0080]
条件是
[0081]
当(1)r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，(2)位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，和(3)位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则m和n独立地是1、2或3；和
[0082]
当(1)r1和r2二者是氢，(2)位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，和(3)位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。
[0083]
在一些实施方式中，当r1和r2是氢时，位于y2、y3或y4之一处的r3是脒,并且位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。在一些实施方式中，当脒不存在于y8、y9和y
10
的任一处时，r3可以是仅位于y8、y9或y
10
的之一处的杂环。在一些实施方式中，当位于y2、y3、y4、y8、y9或y
10
处的r3既不是脒也不是3-9元环基团时，
r3默认为氢。
[0084]
根据本发明，m或n可以是0、1、2或3的整数。在一个实施方式中，m是1，并且n是1。在另一个实施方式中，m是0，并且n是0。在又一个实施方式中，m是1，并且n是0。在又一个实施方式中，m是0，并且n是1。在又一个实施方式中，m是1，并且n是2。在又一个实施方式中，m是2，并且n是1。在一个特定实施方式中，m是0，并且n是0。
[0085]
在一些方面，r1和r2独立地是氢(r1＝h；和r2＝h)。
[0086]
在一些其他方面，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团。例如，r1与r2一起形成5元饱和杂环烷基或环烷基。在另一个实施例中，r1与r2一起形成6元饱和杂环烷基或环烷基。在具体实施例，r1与r2一起形成环己基。在另一个实施例中，r1与r2一起形成7元饱和杂环烷基或环烷基。
[0087]
在一个方面，位于y4和y8处的r3可以是脒。例如r1和r2独立地是氢，并且位于y4和y8处的r3是脒。在另一个实施例中，r1与r2一起形成如上描述的饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团，并且位于y4和y8处的r3是脒。
[0088]
在另一个方面中，位于y2和y
10
处的r3可以是脒。在一个实施方式中，r1和r2独立地是氢，并且位于y2和y
10
处的r3是脒。在另一个实施方式中，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团，并且位于y2和y
10
处的r3是脒。在这些实施方式中，r1与r2一起可形成饱和5元环烷基。进一步，r1与r2一起也可形成饱和6元环烷基(例如环己基)。最后，r1与r2一起可形成饱和7元环烷基。
[0089]
在又一个方面中，位于y3和y9处的r3可以是脒。例如，r1和r2独立地是氢，并且位于y3和y9处的r3是脒。在另一个实施例中，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团，并且位于y3和y9处的r3是脒。在一个实施方式中，r1与r2一起形成饱和5元环烷基。在另一个实施方式中，r1与r2一起形成饱和6元环烷基(例如环己基)。在又
[0090]
y8、y9或y
10
处的r3可以是杂环。当位于y2、y3、y4、y8、y9或y
10
处
[0091]
元杂环烷基)。在一个实施方式中，位于y
10
处的杂环是饱和5元杂环烷基。具体地，位于y
10
处的饱和5元杂环烷基可以是吡咯烷基。在另一个实例中，当r1和r2独立地是氢时，位于y3处的r3可以是脒并且位于y9处的r3可以是杂环(例如饱和5元杂环烷基)。在这个方面下的一个特定的实施方式中，位于y9处的杂环是饱和5元杂环烷基，位于y9处的可以是吡咯烷基。进一步，当r1和r2独立地是氢时，并且位于y4处的r3可以是脒和位于y8处的r3可以是饱和5元杂环烷基。再次，饱和5元杂环烷基可以是如上的吡咯烷基。在另一个实例中，当r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团时，位于y3处的r3可以是脒并且位于y9处的r3可以是饱和5元杂环烷基(例如吡咯烷基)。进一步，在一个优选的实施方式中，位于y9处的饱和杂环烷基是吡咯烷基。在一个特定的实施方式，r1与r2一起形成饱和6元环烷基(例如环己基)；并且位于y3处的r3是脒以及位于y9处的r3是吡咯烷基。在另一个特定的实施方式中，r1与r2一起形成饱和6元环烷基(例如环己基)；并且位于y2处的r3是脒以及位于y
10
处
的r3是吡咯烷基。在另一个特定的实施方式中，r1与r2一起形成饱和6元环烷基(例如环己基)；并且位于y4处的r3是脒以及位于y8处的r3是吡咯烷基。
[0092]
在本技术中描述的所有通式的一个变体中，带有r1和r2的碳都是“s”构型。在另一个变体中，带有r1和r2的碳都是“r”构型。在另一个变体中，带有r1和r2的碳中的一个是“r”构型，而另一个是“s”构型。还包括本文所述通式的化合物的混合物，包括给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
[0093]
在本文的描述中，应理解，一个部分的每种描述、变化、实施方式或方面可以与其他部分的每种描述、变化、实施方式或方面相结合，就好像描述的每一个组合被具体地单独列出一样。
[0094]
在一些实施方式中，化合物是式(i)的化合物，
[0095][0096]
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
[0097]
m和n独立地是0、1、2或3；
[0098]
r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和
[0099]
y1至y
10
独立地是cr3，其中位于y1、y5、y6和y7处的r3是氢，并且位于y2、y3、y4、y8、y9和y
10
处的r3独立地是氢、杂环或当相应的碳连接至脒时不存在，
[0100]
条件是
[0101]
当r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环时，则m和n独立地是1、2或3；和
[0102]
当r1和r2均是氢时，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。
[0103]
在一些实施方式中，化合物是式(ii)的化合物，
[0104][0105]
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
[0106]
m和n独立地是0、1、2或3；
[0107]
r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和
[0108]
y1至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒，其中，
[0109]
位于y1、y5、y6和y7处的r3是氢，和
[0110]
位于y2、y3或y4之一处并且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒，
[0111]
条件是
[0112]
当(1)r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，(2)位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，和(3)位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则m和n独立地是1、2或3；和
[0113]
当(1)r1和r2二者是氢，(2)位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，和(3)位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。
[0114]
在一些实施方式中，化合物是式(i
’‑
a)的化合物，
[0115][0116]
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
[0117]
m和n独立地是1、2或3；
[0118]
r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和
[0119]
y2至y4和y8至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒，其中，
[0120]
位于y2、y3或y4之一处并且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒。
[0121]
在一些实施方式中，化合物是式(i
’‑
b)的化合物，
[0122][0123]
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
[0124]
m和n独立地是0、1、2或3；
[0125]
r1和r2独立地是氢或卤基；和
[0126]
y2至y4和y8至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒，其中，
[0127]
位于y2、y3或y4之一处并且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒；
[0128]
条件是
[0129]
当位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，并且位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。
[0130]
在一些实施方式中，化合物是式(i
’‑
c)的化合物，
[0131][0132]
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
[0133]
m和n独立地是0、1、2或3；
[0134]
r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环。
[0135]
在一些实施方式中，化合物选自由表1中的化合物1-8或其立体异构体或药学上可接受的盐组成的组。在一些实施方式中，化合物是3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是3-(7-(3-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是4-(2-((1s,3r)-3-(4-(吡咯烷-3-基)苯乙基)环己基)乙基)苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是7,7
’‑
(庚烷-1,7-二基)双(异喹啉-1-胺)或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是4-(7-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒或其立体异构体或药学上可接受的盐。
[0136]
方法
[0137]
本文所述的化合物和组合物可以单独或与另外的治疗剂组合施用至需要治疗细菌或真菌感染的哺乳动物受试者(例如人患者)。
[0138]
在一些实施方式中，本文所述的化合物和组合物作为抗生素的辅助疗法施用至需要治疗细菌感染的哺乳动物受试者(例如人患者)，所述抗生素包括但不限于，新生霉素和利福平以及其他用于治疗细菌感染的抗生素，例如，头孢菌素类(例如头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等等)、氟喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星等等)、氨基糖甙类(例如庆大霉素、阿米卡星等等)、亚胺培南、具有或不具有β-内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素类(例如阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦等等)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑、糖肽类(例如万古霉素、替考拉宁等等)、氯霉素、安沙霉素类(例如格尔德霉素等等)、链阳菌素类(例如普那霉素iia、普那霉素ia等等)、磺胺类(例如百浪多息、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑等等)、四环素类(例如四环素、多西环素、赖甲环素、氧四环素等等)、大环内酯类(例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等等)、噁唑烷酮类(例如利奈唑胺、泼斯唑来、特地唑胺、环丝氨酸等等)、喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等等)和脂肽类(例如达托霉素、表面活性素等等)。
[0139]
在一些实施方式中，本文所述的化合物和组合物作为抗真菌剂的辅助疗法施用至
需要治疗真菌感染的哺乳动物受试者(例如人患者)，所述抗真菌剂包括但不限于唑类(例如咪唑、酮康唑、克霉唑(clomitrazole)、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑等等)、多烯类(例如两性霉素b、制霉菌素等等)、棘白菌素类(例如阿尼芬净(nidulafungin)、卡泊芬净、米卡芬净等等)和氟胞嘧啶。
[0140]
本发明考虑了本文所述的化合物用于治疗例如革兰氏阴性细菌、分枝杆菌(结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群等)和脑膜炎奈瑟氏菌的细菌感染的用途。本发明还考虑了本文所述的化合物用于“难治性”革兰氏阴性细菌感染的用途，其中细菌菌株具有获得性多药抗性(例如mrsa)。本发明可以应用的革兰氏阴性细菌感染的非限制性实例包括由粘质沙雷氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、鲍氏不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的感染。当与抗细菌药物诸如新生霉素和利福平组合时，例如，与单独使用抗生素相比，本发明的化合物显示出针对革兰氏阴性细菌细胞提高的生长抑制或细胞毒性。作为针对细菌感染(包括多药抗性革兰氏阴性细菌感染(例如，mrsa))的抗菌疗法化合物的这些特性是高度理想的。
[0141]
医学中另一个挑战性的领域是革兰氏阳性细菌的治疗。金黄色葡萄球菌(葡萄球菌)是革兰氏阳性细菌，约30％的人鼻腔内携带该菌。大多数时候，葡萄球菌感染是良性的。但是，有时葡萄球菌引起具有严重健康问题的感染。在医疗保健环境中，这些葡萄球菌感染可能是严重的或致命的，包括当细菌传播到血液时的菌血症或败血症；肺炎，其最常影响患有潜在肺疾病的人，包括使用机械呼吸机的人；心内膜炎(心脏瓣膜的感染)，其可能导致心力衰竭或中风；或骨髓炎(骨感染)，其可由在血流中传播的葡萄球菌引起或通过直接接触(诸如以下损伤(足的穿刺伤口或静脉注射(iv)药物滥用)而进入血液。当由抗生素抗性菌株诸如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或抗万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)等引起时，葡萄球菌感染可能是特别严重的健康问题。
[0142]
本发明还考虑了本文所述的化合物用于治疗由例如革兰氏阳性菌引起的细菌感染的用途。本发明可应用的革兰氏阳性细菌感染的非限制性实例包括由金黄色葡萄球菌的感染。
[0143]
真菌感染也可能是严重的健康问题。抗真菌抗性是真菌念珠菌属(一种酵母)的日益增长的问题。念珠菌属感染可能抵抗抗真菌药物，使它们难以治疗并且是医疗保健问题。在cdc检测的所有念珠菌属血液样本中，约有7％是抵抗抗真菌药物氟康唑的。尽管一种念珠菌属物种(白色念珠菌)是严重念珠菌属感染的最常见原因，但抗性在其他物种中尤其是耳念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌(toda等，mmwr surveill summ 2019；68:1
–
15.)最为常见。对另一类抗真菌药物棘白菌素类的抗性尤其令人担忧。棘白菌素抗性似乎在增加，尤其是在光滑念珠菌中。根据cdc监测数据(toda等，mmwr surveill summ 2019；68:1
–
15.)，光滑念珠菌已经对抗真菌药物氟康唑具有高水平的抗性，并且这种抗性在过去20年中一直保持相当稳定。棘白菌素类是光滑念珠菌的优选治疗，并且棘白菌素抗性可能会严重限制具有由光滑念珠菌引起的念珠菌病的患者的治疗选择。具有抗氟康唑和棘白菌素药物的念珠菌属感染的患者具有非常少的治疗选择。主要的治疗选择是两性霉素b，其是一种对已经病得很重的患者可能有毒的药物。越来越多的证据表明，与可通过抗真菌药物治疗的具有念珠菌血症的患者相比，具有抗药念珠菌属血流感染(也称为念珠菌血症)的患者存
活的可能性更小(alexander等，clin infect dis 2013；56:1724
–
32jun 15；baddley等，antimicrob agents chemother 2008；52:3022
–
8)。在一些实施方式中，本发明的哺乳动物受试者是具有抗其他药物例如氟康唑和棘白菌素药物的念珠菌属感染的患者。
[0144]
对新兴真菌耳念珠菌的关注正在上升(satoh等，microbiol immunol2009；53:41
–
4.)，这在美国大部分地区是少见的，但是为正在增长的威胁。耳念珠菌的抗性率远高于其他念珠菌属种类，约90％的美国耳念珠菌样本对氟康唑具有抗性，高达三分之一是抵抗抗真菌药物两性霉素b的(lockhart等，clin infect dis 2017；64:134
–
40.)，并且尽管大多数耳念珠菌样本对棘白菌素类是敏感的，但当患者正以这些类型的药物治疗时，也会对棘白菌素药物产生抗性。而且，耳念珠菌是令人担忧的公共卫生问题，尤其因为它难以用标准实验室方法鉴定，并且容易在医疗保健环境例如医院和有高护理需求患者的长期护理机构中传播。
[0145]
本发明进一步考虑了本文所述的化合物用于治疗真菌感染的用途。本发明可以应用的真菌感染的非限制性实例包括近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、宛氏拟青霉、白色念珠菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌和新型隐球菌的感染。
[0146]
本公开的化合物或它们药学上可接受的盐通常以治疗上的有效量使用。术语“治疗上的有效量”可指当施用至需要此类化合物或其他疗法的受试者时，对于预防、减少、改善、治疗或消除病况或其风险所必需和足够的化合物或其他疗法的量(或剂量)。实际施用至受试者的化合物的量可由医生或护理人员根据相关情况包括待治疗的病况、选择的施用途径、施用的化合物及其相关活性、年龄、重量、个体患者的响应、患者症状的严重度等来确定。因此，治疗上的有效量可以变化，例如，它可以基于受试者的病况、受试者的重量和年龄、疾病病况的严重度、施用方式等而变化。
[0147]
当前公开的化合物可以通过任何可接受的施用方式施用，例如，通过口、皮肤、局部、皮内、鞘内、静脉内、皮下、肌内、关节内、脊柱内、脊柱、鼻、硬膜、通过气雾剂吸入、直肠、阴道或经皮/经粘膜途径。合适的途径将取决于所治疗病况的性质和严重度。口服施用可能是本公开化合物的主要施用途径，因为它们通常表现出提高的口服生物利用度以及增强的器官靶向性以及降低的体内毒性。在一些实施方式中，局部施用是本公开化合物的施用途径。在一些实施方式中，真菌感染是在皮肤中并且可通过本公开化合物的局部应用来解决。
[0148]
静脉内(iv)施用可以是本公开化合物的施用途径。肌内(im)施用可以是本公开化合物的施用途径。皮下(sc)施用可以是本公开化合物的施用途径。舌下或经皮施用也可考虑作为本公开化合物的施用途径。舌下施用可以用化合物的适当制剂来实施。本公开化合物的吸入可被采用用于与适当制剂(例如，气雾剂)一起用于治疗肺中细菌或真菌感染(例如，肺感染)的施用途径。在一些实施方式中，如本文所述的化合物或立体异构体或药学上可接受的盐或组合物经口服施用至人患者。在一些实施方式中，如本文所述的化合物或立体异构体或药学上可接受的盐或组合物经静脉内施用至人患者。在一些实施方式中，如本文所述的化合物或立体异构体或药学上可接受的盐或组合物经肌内施至人患者。在一些实施方式中，如本文所述的化合物或立体异构体或药学上可接受的盐或组合物经皮下施用至人患者。在一些实施方式中，如本文所述的化合物或立体异构体或药学上可接受的盐或组合物作为气雾剂通过吸入施用至人患者。
[0149]
在特定实例中，本文提供的药物组合物可以以约0.1mg/kg至约300mg/kg或甚至至
500mg/kg的剂量口服施用至人患者。在一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以以每日约1mg/kg至约300mg/kg的剂量口服施用至人患者。在另一个实例中，本文提供的药物组合物可以以约1mg/kg至约100m每kg的剂量口服施用至人患者。
[0150]
本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可以例如经口、静脉内、肌内或皮下，以以下剂量施用至正遭受细菌或真菌感染的受试者(例如人患者)：例如，约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
[0151]
在一个实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可以以下述剂量口服施用：例如，约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
[0152]
在一个实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可以以下述剂量静脉内施用：例如，0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg或约300mg/kg。
[0153]
在一个实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可以以下述剂量皮下施用，例如，0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、或约280mg/kg、约290mg/kg或约300mg/kg。
[0154]
在一个实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可以以下述剂量口服施用至正遭受细菌或真菌感染的受试者：例如，约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约
0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg。
[0155]
施用可以是一天三次、一天两次、一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次或两周一次。施用还可以包括施用之间约1天至约7天的给药假期。
[0156]
在一些实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以每日1mg/kg至约200mg/kg的剂量施用。在一些实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以每日1mg/kg至约100mg/kg的剂量施用。在一些实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以每日1mg/kg至约50mg/kg的剂量施用。在一些实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以每日0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量施用。在一些实施方式中，本公开的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以每日10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。
[0157]
根据本发明的受试者典型地是哺乳动物(例如人患者)诊断为正需要治疗例如粘质沙雷氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、鲍氏不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体、麻风分枝杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的细菌感染，或例如近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、宛氏拟青霉、白色念珠菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌和新型隐球菌的真菌感染。本发明考虑了正在以新生霉素、利福平或其他抗生素治疗的受试者，所述其他抗生素例如是头孢菌素类(例如头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等等)、氟喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星等等)、氨基糖甙类(例如庆大霉素、阿米卡星等等)、亚胺培南、具有或不具有β-内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素类(例如阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦等等)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑、糖肽类(例如万古霉素、替考拉宁等等)、氯霉素、安沙霉素类(例如格尔德霉素等等)、链阳菌素类(例如普那霉素iia、普那霉素ia等等)、磺胺类(例如百浪多息、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑等等)、四环素类(例如四环素、多西环素、赖甲环素、氧四环素等等)、大环内酯类(例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等等)、噁唑烷酮类(例如利奈唑胺、泼斯唑来、特地唑胺、环丝氨酸等等)、喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等等)和脂肽类(例如达托霉素、表面活性素等等)。本发明还考虑了正在以其他抗真菌化合物治疗的受试者，所述其他抗真菌化合物例如是唑类(例如咪唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑等等)、多烯类(例如两性霉素b、制霉菌素等等)、棘白菌素类(例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净等等)和氟胞嘧啶。除了用于治疗细菌或真菌感染的方法，本文所述的化合物和组合物可以用于治疗受试者需要治疗细胞增殖障碍诸如癌症。癌症的非限制性实例包括肝癌、胆管癌、骨肉瘤、黑素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元肿瘤、肺癌、子宫癌、白血病或淋巴瘤。受试者典型地是诊断为正需要治疗一种或多种此类增殖障碍的哺乳动物，特别是人患者。方法包括施用有效量的本发明的至少一种化合物；任选地化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用，特别是
已知对治疗困扰特定受试者的癌症或增殖障碍有用的治疗剂。
[0158]
组合疗法
[0159]
本文提供的公开内容描述了通过施用至受试者至少一种本公开的化合物治疗受试者的细菌感染、真菌感染或癌症的方法。本文公开的方法可进一步包括施用至受试者式(i’)、(i)、(ii)、(i
’‑
a)、(i
’‑
b)或(i
’‑
c)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐与至少一种另外的抗生素、抗真菌剂或抗癌剂的组合，其中组合的组合物可以作为共制剂或分开施用。在一些实施方式中，如本文所述的化合物或立体异构体或药学上可接受的盐或组合物同时或依次施用至人患者。
[0160]
在某些特定实施方式中，可以一次向受试者施用多于一种本公开的化合物。在一些实施方式中，本公开的两种化合物可以协同或相加地起作用，并且任一化合物可以以比单独施用时更小的量使用。
[0161]
在一些实施方式中，本文公开的化合物和/或其药物组合物与另一种治疗剂的施用同时施用。例如，本文公开的化合物和/或其药物组合物可以与另一种治疗剂一起施用。在其他实施方式中，本文公开的化合物和/或其药物组合物在其他治疗剂的施用之前或之后施用。
[0162]
在一些实施方式中，本文公开的化合物和/或其药物组合物与活性治疗剂在细菌菌株的生长抑制方面协同作用。用于组合疗法的活性治疗剂可以是抗细菌剂诸如利福平、新生霉素、氯生菌素、库马霉素a1、头孢菌素和盘尼西林。用于组合疗法的抗细菌剂可以是用于治疗人的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(“mrsa”)感染或其他难治性感染的任何抗细菌剂。本发明考虑了与任何抗细菌剂结合使用，所述抗细菌剂例如是头孢菌素类(例如头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等等)、氟喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星等等)、氨基糖甙类(例如庆大霉素、阿米卡星等等)、亚胺培南、具有或不具有β-内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素类(例如阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦等等)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑、糖肽类(例如万古霉素、替考拉宁等等)、氯霉素、安沙霉素类(例如格尔德霉素等等)、链阳菌素类(例如普那霉素iia、普那霉素ia等等)、磺胺类(例如百浪多息、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑等等)、四环素类(例如四环素、多西环素、赖甲环素、氧四环素等等)、大环内酯类(例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等等)、噁唑烷酮类(例如利奈唑胺、泼斯唑来、特地唑胺、环丝氨酸等等)、喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等等)和脂肽类(例如达托霉素、表面活性素等等)。
[0163]
在一些实施方式中，本文公开的化合物和/或其药物组合物与另外的活性治疗剂组合用于真菌菌株的生长抑制。用于活性治疗剂用于组合疗法可以是抗真菌剂诸如唑类(例如咪唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑等等)、多烯类(例如两性霉素b、制霉菌素等等)、棘白菌素类(例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净等等)和氟胞嘧啶。不受任何特定理论的束缚，活性治疗剂可以靶向抑制膜完整性的麦角甾醇生物合成途径，抑制破坏细胞壁的β(1-3)合酶，和/或抑制dna和rna合成。在一些实施方式中，破坏膜合成的抗真菌剂(包括但不限于唑类、多烯类和棘白菌素类)与本文公开的化合物和/或其药物组合物组合使用。
[0164]
药物制剂
[0165]
本公开的化合物可以通过具有类似效用的剂的任何可接受的施用方式例如通过
口、皮肤、局部、皮内、鞘内、静脉内、皮下、肌内、关节内、脊柱内或脊柱、鼻、硬膜或通过气雾剂制剂经皮/经粘膜可吸入途径来施用。在一个特定实例中，本公开的化合物可配制在用于治疗肺感染的气雾剂中。
[0166]
在一个特定实例中，药物组合物可以口服施用至患者。在另一个特定实例中，包含本文公开的戊烷脒类似物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物可以静脉内(例如，注射或输注)施用至患者。在另一个特定实例中，药物组合物可以肌内施用至患者。在特定实例中，药物组合物可经鼻施用至患者。药物组合物(例如，用于口服施用、吸入、注射、输注、皮下递送、肌内递送、腹膜内递送、舌下递送或其他方法)可以是液体形式。液体药物组合物可包括例如以下的一种或多种：无菌稀释剂诸如水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；用于调节张力的缓冲物和剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。优选使用生理盐水，并且可注射的药物组合物优选是无菌的。液体药物组合物可以口服递送。
[0167]
包含式(i')、(i)、(ii)、(i'-a)、(i'-b)或(i'-c)的化合物或其立体异构体或药学上的可接受的盐的药物组合物可以配制用于持续释放(sustained release)或缓释(slow release)(也称为定时释放(timed release)或控释(controlled release))。此类组合物可使用众所周知的技术制备并通过例如口、直肠、皮内或皮下植入或通过在所需靶点植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的容器内的化合物。在此类制剂中使用的赋形剂具有生物相容性，并且可能是可生物降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性成分释放。赋形剂的非限制性实例包括水、酒精、甘油、壳聚糖、藻酸盐、软骨素、维生素e、矿物油和二甲基亚砜(dmso)。持续释放制剂中包含的化合物的量取决于植入部位、释放的速率和期望持续时间以及待治疗或预防的病况、疾病或病症的性质。
[0168]
包含一种或多种戊烷脒类似物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物可以随着时间的推移而有效。在一些情况下，药物组合物可以有效一天或多天。在一些情况下，药物组合物的功效的持续时间可以是一段长时间。在一些情况下，药物组合物的功效可以大于2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或1个月。
[0169]
在制备包含一种或多种戊烷脒类似物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物时，可以用赋形剂稀释活性成分。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、peg、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、无菌盐水、糖浆和甲基纤维素。可以配制本公开的组合物以便在通过采用本领域已知的程序施用至患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。在一些情况下，包含戊烷脒类似物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物可包含赋形剂，所述赋形剂可提供长期保存、增大含有有效活性成分的制剂体积、促进药物吸收、降低黏度、添加风味或增强药物组合物的溶解度。
[0170]
在一些情况下，包含戊烷脒类似物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物可包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。优选地，载体适合用于口服施用。活性化合物可以包覆在材料中以保护化合物免受酸和其他可能使化合物失
活的自然条件的作用。载体可适用于肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下、鞘内)施用(例如，通过注射或输注)。
[0171]
本发明还考虑了配制式(i’)、(i)、(ii)、(i
’‑
a)、(i
’‑
b)或(i
’‑
c)的化合物的药学上可接受的盐。通常药学上的盐可包括但不限于盐和碱加成盐(例如盐酸盐、二氢氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、过磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、帕莫酸盐(双羟萘酸盐))，以及铝、钙、锂、镁、钙、钠、锌和二乙醇胺的盐。
[0172]
试剂盒
[0173]
本发明进一步提供了用于实施本发明的方法的试剂盒，其包括本文所述的一种或多种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或包括本文所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一个或多个用途，并且因此可包含用于治疗细菌或真菌感染或癌症用途的说明。
[0174]
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可包括包含本文所述的任何化合物的一个或多个容器。每个组分(如果由多于一种组分)可以包装在单独的容器中或一些组分可以合并在其中允许交叉反应和保质期的一个容器中。试剂盒的一种或多种组分可以是无菌的和/或可以包含在无菌包装中。
[0175]
试剂盒可以是单位剂量形式、散装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供试剂盒，其包含足够剂量的本文公开的化合物(例如，治疗上的有效量)和/或适用于本文详述的疾病的第二药学上的活性化合物以向个体提供延长时期的有效治疗，所述延长时期诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明，并且以足以在药房(例如医院药房和从事复方的药房(compounding pharmacies))中储存和使用的量来包装。
[0176]
试剂盒可以任选地包括涉及使用本发明方法的组分的一组说明，尽管包含说明的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，其通常是书面说明。包含在试剂盒内的说明通常包括有关组分和它们对个体的施用的信息。
[0177]
以下列举的实施方式代表本发明的一些方面。
[0178]
实施方式1.包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0179][0180]
其中，
[0181]
m或n独立地是0、1、2或3的整数，
[0182]
r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环(例如)，和
[0183]
y1至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒独立地是氢、杂环或脒
[0184]
实施方式2.实施方式1的化合物，其中m是1，并且n是1。
[0185]
实施方式3.实施方式1的化合物，其中m是1，并且n是0。
[0186]
实施方式4.实施方式1的化合物，其中m是0，并且n是1。
[0187]
实施方式5.实施方式1的化合物，其中m是1，并且n是2。
[0188]
实施方式6.实施方式1的化合物，其中m是2，并且n是1。
[0189]
实施方式7.实施方式1的化合物，其中m是0，并且n是0。
[0190]
实施方式8.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢。
[0191]
实施方式9.实施方式1化合物，其中r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团(例如)。
[0192]
实施方式10.实施方式9的化合物，其中r1与r2一起形成5元饱和环烷基。
[0193]
实施方式11.实施方式9的化合物，其中r1与r2一起形成6元饱和环烷基。
[0194]
实施方式12.实施方式9的化合物，其中r1与r2一起形成7元饱和环烷基。
[0195]
实施方式13.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢，并且位于y4和y8处的r3是脒。
[0196]
实施方式14.实施方式1的化合物，其中r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团，并且位于y4和y8处的r3是脒和位于y2、y3、y9和y
10
处的r3是氢。
[0197]
实施方式15.实施方式14的化合物，其中r1与r2一起形成饱和5元环烷基。
[0198]
实施方式16.实施方式14的化合物，其中r1与r2一起形成饱和6元环烷基。
[0199]
实施方式17.实施方式14的化合物，其中r1与r2一起形成饱和7元环烷基。
[0200]
实施方式18.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢，并且位于y2和y
10
处的r3是脒，位于y3、y4、y8和y9处的r3是氢。
[0201]
实施方式19.实施方式1的化合物，其中r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团(例如)，并且位于y2和y
10
处的r3是脒以及位于y3、y4、y8和y9处的r3是氢。
[0202]
实施方式20.实施方式19的化合物，其中r1与r2一起形成饱和5元环烷基。
[0203]
实施方式21.实施方式19的化合物，其中r1与r2一起形成饱和6元环烷基。
[0204]
实施方式22.实施方式19的化合物，其中r1与r2一起形成饱和7元环烷基。
[0205]
实施方式23.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢，并且位于y3和y9处的r3是脒以及位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。
[0206]
实施方式24.实施方式1的化合物，其中r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团(例如)，并且位于y3和y9处的r3是脒以及位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。
[0207]
实施方式25.实施方式24的化合物，其中r1与r2一起形成5元环烷基。
[0208]
实施方式26.实施方式24的化合物，其中r1与r2一起形成6元环烷基。
[0209]
实施方式27.实施方式24的化合物，其中r1与r2一起形成7元环烷基。
[0210]
实施方式28.实施方式1的化合物，其中当脒不存在于y8、y9或y
10
的任一处时，位于y8、y9或y
10
处的r3是杂环。
[0211]
实施方式29.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢，并且位于y2处的r3是脒位于y
10
处的r3是饱和5元杂环烷基，位于y3、y4、y8和y9处的r3是氢。
[0212]
实施方式30.实施方式29的化合物，其中饱和5元杂环烷基是吡咯烷基。
[0213]
实施方式31.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢，并且位于y3处的r3是脒位于y9处的r3是饱和5元杂环烷基，位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。
[0214]
实施方式32.实施方式31的化合物，其中饱和5元杂环烷基是吡咯烷基。
[0215]
实施方式33.实施方式1的化合物，其中r1和r2独立地是氢，并且位于y4处的r3是脒位于y8处的r3是饱和5元杂环烷基，位于y2、y3、y9和y
10
处的r3是氢。
[0216]
实施方式34.实施方式33的化合物，其中饱和5元杂环烷基是吡咯烷基。
[0217]
实施方式35.实施方式1的化合物，其中r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环基团，并且位于y3处的r3是脒位于y9处的r3是饱和5元杂环烷基，位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。
[0218]
实施方式36.实施方式35的化合物，其中r1与r2一起形成饱和5元环烷基。
[0219]
实施方式37.实施方式35的化合物，其中r1与r2一起形成饱和6元环烷基。
[0220]
实施方式38.实施方式35的化合物，其中r1与r2一起形成饱和7元环烷基。
[0221]
实施方式39.实施方式35的化合物，其中位于y9处的饱和杂环烷基是吡咯烷基。
[0222]
实施方式40.实施方式1的化合物，其中r1与r2一起形成饱和6元环烷基，并且位于y3处的r3是脒位于y9处的r3是吡咯烷基，位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。
[0223]
实施方式41.实施方式1的化合物，其中r1与r2一起形成饱和6元环烷基，并且位于y2处的r3是脒位于y
10
处的r3是吡咯烷基，位于y3、y4、y8和y9处的r3是氢。
[0224]
实施方式42实施方式1的化合物其中r1与r2一起形成饱和6元环烷基，并且位于y4处的r3是脒位于y8处的r3是吡咯烷基，位于y2、y3、y9和y
10
处的r3是氢。
[0225]
实施方式43.实施方式1的化合物，其中所述式(i)的化合物选自由下述组成的组：
[0226]
3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苯甲脒；
[0227]
3-(7-(3-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒；
[0228]
4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒；
[0229]
4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒；
[0230]
4-(2-((1s,3r)-3-(4-(吡咯烷-3-基)苯乙基)环己基)乙基)苯甲脒；和
[0231]
3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒。
[0232]
实施方式44.实施方式43的化合物，其中所述式(i)的化合物是4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,
3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒。
[0233]
实施方式45.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0234][0235]
实施方式46.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0236][0237]
实施方式47.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0238][0239]
实施方式48.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0240][0241]
实施方式49.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0242][0243]
实施方式50.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0244][0245]
实施方式51.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0246][0247]
实施方式52.根据下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0248][0249]
实施方式53.一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括向正遭受细菌感染的受试者施用任何前述实施方式中的有效量的化合物。
[0250]
实施方式54.实施方式53所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染。
[0251]
实施方式55.实施方式53所述的方法，其中所述细菌感染是由选自由下述组成的组的菌株引起的细菌感染：粘质沙雷氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、鲍氏不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、绿脓假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群、金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌。
[0252]
实施方式56.实施方式53所述的方法，其中所述受试者是人患者。
[0253]
实施方式57.实施方式56所述的方法，其中所述受试者正遭受抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)感染、结核病或脑膜炎。
[0254]
实施方式58.实施方式56所述的方法，其中所述化合物使用气雾剂经由吸入施用至人患者。
[0255]
实施方式59.实施方式53所述的方法，其中所述受试者正遭受肺感染。
[0256]
实施方式60.实施方式53所述的方法，其中所述化合物以下述剂量经口、静脉内、肌内、皮下施用至受试者(例如人患者)：约0.5mg/kg、0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约210mg/kg、约220mg/kg、约230mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg或约600mg/kg。
[0257]
实施方式61.实施方式60所述的方法，其中所述化合物经口施用至人患者。
[0258]
实施方式62.实施方式60所述的方法，其中所述化合物经静脉内施用至人患者。
[0259]
实施方式61.实施方式60所述的方法，其中所述化合物经肌内施用至人患者。
[0260]
实施方式62.实施方式60所述的方法，其中所述化合物经皮下施用至人患者。
[0261]
实施方式63.实施方式53所述的方法，其中所述受试者每日施用约1mg/kg至约200mg/kg。
[0262]
实施方式64.实施方式53所述的方法，其中所述受试者每日施用约1mg/kg至约100mg/kg。
[0263]
实施方式65.实施方式53所述的方法，其中所述受试者每日施用约1mg/kg至约50mg/kg。
[0264]
实施方式66.实施方式53所述的方法，其中所述受试者每日施用约0.5mg/kg至约50mg/kg。
[0265]
实施方式67.实施方式53所述的方法，其中所述受试者每日施用约10至约20mg/kg。
[0266]
实施方式68.实施方式53所述的方法，其中所述受试者是正遭受革兰氏阴性细菌感染和正在以抗生素药物治疗的人患者。
[0267]
实施方式69.实施方式70所述的方法，其中所述抗生素药物是新生霉素。
[0268]
实施方式70.实施方式70所述的方法，其中所述抗生素药物是利福平。
[0269]
实施方式71.实施方式70所述的方法，其中所述人患者以每日约0.5mg/kg至约50mg/kg施用实施方式1的化合物。
[0270]
实施方式72.实施方式70所述的方法，其中所述抗生素药物选自由下述组成的组：新生霉素、利福平、头孢菌素类(例如头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等等)、氟喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星等等)、氨基糖甙类(例如庆大霉素、阿米卡星等等)、亚胺培南、具有或不具有β-内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素类(例如阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦等等)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑、糖肽类(例如万古霉素、替考拉宁等等)、氯霉素、安沙霉素类(例如格尔德霉素等等)、链阳菌素类(例如普那霉素iia、普那霉素ia等等)、磺胺类(例如百浪多息、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑等等)、四环素类(例如四环素、多西环素、赖甲环素、氧四环素等等)、大环内酯类(例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等等)、噁唑烷酮类(例如利奈唑胺、泼斯唑来、特地唑胺、环丝氨酸等等)、喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等等)和脂肽类(例如达托霉素、表面活性素等等)。
[0271]
实施方式73.实施方式72所述的方法，所述受试者正遭受结核病。
[0272]
实施方式74.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向正遭受癌症的受试者施用有效量的如实施方式1
–
48中的化合物。
[0273]
实施方式75.实施方式76所述的方法，其中所述受试者是人患者。
[0274]
实施方式76.实施方式76所述的方法，其中所述癌症选自由下述组成的组：肝癌、胆管癌、骨肉瘤、黑素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元肿瘤、肺癌、子宫癌、白血病和淋巴瘤。
[0275]
本发明通过以下实施例来进一步说明，这些实施例不应被解释为进一步的限制。遍及本技术所引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容，以及本文提供的图和序列的附录，通过引用以它们的整体明确并入本文。
[0276]
实施例
[0277]
使用以下进一步描述的合成方法设计和合成戊烷脒的示例性类似物(见表1)。
[0278]
通用信息
[0279]1h nmr光谱和
13
c nmr光谱在varian 400mhz或bruker avance iii 500mhz光谱仪上记录。除非另有说明，否则光谱参考残留的氯仿(δ7.26,1h)、dmso(δ2.54,1h)或甲醇(δ3.34,1h)。化学位移以ppm(δ)报告；多样性由s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sext(六重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)表示。耦合常数j以赫兹报告。使用
teledyne iscorf+利用hi-purit silica flash cartridges(national chromatography inco)或redisep rf gold c18 cartridges(teledyne isco)的仪器进行硅胶层析。分析型hplc在具有光电二极管阵列检测器的waters acquity uplc上使用waters acquity beh shield rpc18(2.1
×
50mm,1.7μm)柱进行。分析型lcms在具有waters 3100质谱检测器的waters acquity uplc上进行。手性hplc在具有光电二极管阵列检测器的chiral hplc上使用daicelad-h、ia、ib、ic、od-h或oj-h柱进行。旋光度在jasco p-2000数字旋光计上获得，并报告为[α]
dt
温度(t)、浓度(c＝g/100ml)和溶剂。除非另有说明，否则按原样使用商业可得试剂和溶剂。
[0280]
表1.示例性戊烷脒类似物
[0281]
[0282]
[0283][0284]
实施例1
[0285]
3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苯甲脒的制备
[0286]
化合物1
[0287]
步骤1
[0288]
向在thf(40ml)中的1,6-庚二炔(0.8g，8.69mmol，1当量)溶液中加入3-碘苄腈(5.96g，26.08mmol，3当量)、三乙胺(4.4ml，26.08mmol，3当量)和cui(0.16g，0.87mmol，0.1当量)。通过用n2吹扫20分钟使反应混合物脱氧。向该混合物中加入(pph3)4pd(0.5g，0.43mmol，0.05当量)，并且通过用n2吹扫20分钟再次使混合物脱氧。将反应混合物在回流下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至室温(rt)，通过硅藻土床过滤并用二乙醚洗涤。在减压下蒸发滤液，得到粗物质，使用乙酸乙酯-己烷(0-10％)作为洗脱剂通过combi-flash在硅胶上将其纯化，得到3,3'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二苄腈(1.2g,47.05％)。
[0289]
lcms:295[m+1]
+
[0290]
步骤2
[0291]
在惰性气氛下，向pd/c(0.06g)在甲醇中的搅拌悬浮液中加入3,3
’‑
(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二苄腈(0.4g，1.36mmol，1当量)，并将所得混合物在氢气氛下搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苄腈(0.39g,95％)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0292]
lcms:303[m+1]
+
[0293]
步骤3
[0294]
在0℃向氯化铵(0.28g，5.27mmol，8当量)在甲苯(15ml)中的悬浮液中滴加三甲基铝(2.7ml，5.27mmol，8当量)。使混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌15分钟。向该溶液中添加3,3'-(庚烷-1,7-二基)二苄腈(0.2g，0.66mmol，1当量)并使反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，然后至0℃。用甲醇(5ml)稀释反应混合物并使反应混合物在室温搅拌30分钟。用3m hcl水溶液(50ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。水层用5n naoh(15ml)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3
×
50ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。去除溶剂得到粗品，将其通过反相hplc纯化，得到作为游离碱的3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苯甲脒。将固体溶解在1.25m hcl(5ml)中，并将溶液在真空下浓缩和冻干，得到3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苯甲脒作为二盐酸盐(0.04g,18.8％)。
[0295]
lcms:337[m+1]
[0296]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(brs,4h),9.05(brs,4h),7.45-7.59(m,4h),7.60-7.70(m,4h),1.52-1.65(m,4h),1.20-1.40(m,6h).
[0297]
实施例2
[0298]
3-(7-(3-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒的制备
[0299][0300]
化合物2
[0301]
步骤1
[0302]
向1,6-庚二炔(0.65g，7.06mmol，1.0当量)在thf中的搅拌溶液中加入1-溴-3-碘苯(2.1g，7.77mmol，1.1当量)和二乙胺(2.1ml，21.18mmol，3.0当量)。通过用氮气吹扫15分钟使反应混合物脱氧。向该混合物中加入(ph3)4pd(81mg，0.071mmol，0.01当量)和cui(53mg，0.28mmol，0.04当量)并将反应在室温搅拌1小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥。在减压下去除溶剂得到粗物质，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂通过combi-flash在硅胶上将其纯化，得到1-溴-3-(庚-1,6-二炔-1-基)苯1.5g(88％)。
[0303]
lcms:328[m+1]
+
[0304]
步骤2
[0305]
向1-溴-3-(庚-1,6-二炔-1-基)苯(1.5g，6.06mmol，1.0当量)在thf中的搅拌溶液中加入3-碘苯甲酸酯(2.06g，7.86mmol，1.3当量)和二乙胺(1.85ml，18.21mmol，3.0当量)。通过吹扫氮气15分钟使反应脱氧。向该混合物中加入(ph3)4pd(0.35g，0.30mmol，0.05当量)和cui(58mg，0.30mmol，0.05当量)。使反应在回流下搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层
用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗物质，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂在硅胶上通过combi-flash将其纯化，得到甲基3-(7-(3-溴苯基)庚-1,6-二炔-1-基)苯甲酸酯(1g,43％)。
[0306]
lcms:381[m+1]
+
[0307]
步骤3
[0308]
向甲基3-(7-(3-溴苯基)庚-1,6-二炔-1-基)苯甲酸酯(1.0g，2.63mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环和水的混合物(7:3,20ml)中的搅拌溶液中加入叔丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸酯(0.76g，3.16mmol，1.2当量)和k2co3(1.0g，7.89mmol，3.0当量)。通过用氮气吹扫15分钟使反应混合物脱氧。向该混合物中加入pdcl2(dppf).dcm(0.45g，0.53mmol，0.2当量)并且通过用氮气吹扫15分钟使反应混合物再次脱氧。然后使反应混合物在回流下搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂得到粗物质，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂通过combi-flash在硅胶上将其纯化，得到叔丁基-3-(3-(7-(3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1,6-二炔-1-基)苯基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸酯(500mg,38％)。
[0309]
lcms:470[m+1]
+
[0310]
步骤4
[0311]
向叔丁基-3-(3-(7-(3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1,6-二炔-1-基)苯基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸酯(0.5g，1.07mmol，1.0当量)的甲醇溶液中加入10％pd-c(0.5g)并且将反应在氢气氛下搅拌2小时。通过tlc和1h nmr监测进展。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且用甲醇洗涤床。在减压下浓缩合并的滤液，得到叔丁基-3-(3-(7-(3-(甲氧基羰基)苯基)庚基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(350mg，70％)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0312]
lcms:480[m+1]
+
[0313]
步骤5
[0314]
在0℃向nh4cl(0.312g，5.84mmole,8.0当量)在甲苯(5ml)中的搅拌悬浮液中加入2m三甲基铝的甲苯溶液(2.92ml，5.84mmol，8.0当量)并且使反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌15分钟。向该溶液中加入叔丁基-3-(3-(7-(3-(甲氧基羰基)苯基)庚基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(350mg，0.75mmol，1.0当量)并使反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，在冰冷条件下用甲醇(5ml)稀释，并且然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物用1n hcl(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。用13n naoh溶液(15ml)碱化水层并用含20％乙醇的乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并在真空下浓缩得到粗物质，将其通过反相hplc纯化得到作为游离碱的3-(7-(3-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒。将固体溶解在1.25m hcl的乙醇(8ml)中，并在减压下浓缩，得到固体，其冻干后得到3-(7-(3-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒二氢氯化物(0.015g,20.46％)。
[0315]
lcms:363[m+1]
+
[0316]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(brs,2h),9.39(brs,2h),9.12(brs,2h),7.70-7.50(m,3h),7.39-7.02(m,5h),4.32(brs,1h),3.70-2.98(m,4h),2.70-2.40(m,6h),1.98-1.80(m,2h),1.61-1.50(m,4h),1.40-1.20(m,4h).
[0317]
实施例3
[0318]
4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒的制备
[0319]
化合物3
[0320]
步骤1
[0321]
向顺式-环己烷-1,3-二基二甲醇(0.4g，2.83mmol，1当量)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌悬浮液中加入戴斯-马丁氧化剂(dess-martin periodinone)(2.49g，5.87mmol，2.36当量)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，过滤反应混合物并用戊烷(10ml)洗涤，并且在减压下蒸发滤液得到粗品，将其用戊烷研磨并过滤。将滤液蒸发得到顺式-环己烷-1,3-二甲醛(0.4g，粗品)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0322]
步骤2
[0323]
使4-(溴甲基)苄腈(250mg，1.26mmol，1当量)和亚磷酸三乙酯(0.45ml，2.52mmol，2当量)的混合物在160℃搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物冷却至室温，得到粗品4-氰基苄基膦酸二乙酯(600mg)，其用于接下来的步骤而未纯化。
[0324]
步骤3
[0325]
在0℃向4-氰基苄基膦酸二乙酯(1.80g，7.14mmol，2.5当量)在thf(10ml)中的搅拌悬浮液中加入nah(0.17g，7.14mmol，2.5当量)并使反应混合物在相同温度搅拌15分钟。向该混合物中加入顺式-环己烷-1,3-二甲醛(0.4g，2.85mmol，1当量)在thf(5ml)中的溶液并将反应在室温搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发得到粗品，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到4,4
’‑
(1e,1’e)-2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烯-2,1-二基)二苄腈(0.4g,41.36％)。
[0326]
lcms:339[m+1]
+
[0327]
步骤4
[0328]
向4
’‑
(1e,1'e)-2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烯-2,1-二基)二苄腈(0.4g,1.18mmol)在甲醇(10ml)和乙酸乙酯(5ml)中的搅拌悬浮液中加入pd-c(120mg)。使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌15分钟。通过1h nmr监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(20ml)洗涤床并在减压下蒸发滤液得到粗品，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱液通过combi-flash在硅胶上将其纯化，得到4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苄腈(0.3g,74.25％)。
[0329]
lcms:343.4[m+1]
+
[0330]
步骤5
[0331]
在0℃向nh4cl(0.47g，8.74mmol，10当量)在甲苯(10ml)中的搅拌悬浮液中加入2m三甲基铝在甲苯中的溶液(4.3ml，8.74mmol，10当量)。使反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌15分钟。向该溶液中加入4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苄腈(0.3g，0.847mmol，1.0当量)并使反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在冰冷条件下向其中加入甲醇(5ml)并使反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用1n hcl(30ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。水层用3n naoh溶液(20ml)碱化并用含20％乙醇的乙酸乙酯(3
×
60ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并在真空下浓缩得到粗物质(0.3g)，将其通过反相hplc纯化得到作为游离碱的4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒。将获得的固体溶解在1.25m hcl的乙醇(10ml)中，在减压下浓缩产生固体物质，其冻干后得到4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒作为二盐酸盐(0.152g,47.11％)。
[0332]
lcms:377.3[m+1]
+
[0333]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(brs,4h),9.08(brs,4h),7.75(d,4h),7.42(d,4h),2.77-2.60(m,4h),1.85-1.61(m,6h),1.30-1.05(m,4h),0.95-0.55(m,4h).
[0334]
实施例4
[0335]
4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒的制备
[0336]
化合物4
[0337]
步骤1
[0338]
在0℃向(1r,3r)-环己烷-1,3-二羧酸(1g，5.80mmol，1当量)在thf(10ml)中的搅拌溶液中加入硼烷-dms(1.6ml，17.40mmol，3.0当量)，并使反应混合物在室温搅拌2小时。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，将反应混合物用1n hcl(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗物质，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到
(1r,3r)-环己烷-1,3-二基二甲醇(700mg，83.63％)。
[0339]
步骤2
[0340]
向(1r,3r)-环己烷-1,3-二基二甲醇(300mg，2.08mmol，1当量)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌悬浮液中加入戴斯-马丁氧化剂(2.70g，4.16mmol，3.0当量)并将反应混合物在室温搅拌2小时。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，过滤反应混合物并用戊烷(10ml)洗涤，并且在减压下蒸发滤液得到粗品，将其用戊烷(2
×
10ml)研磨并过滤。将滤液蒸发以获得纯的(1r,3r)-环己烷-1,3-二甲醛(190mg)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0341]
步骤3
[0342]
在0℃向4-氰基苄基膦酸二乙酯(1.0g，4.07mmol，3.0当量)在thf(10ml)中的搅拌悬浮液中加入1m叔丁醇钾溶液(3.9ml，3.91mmol，2.9当量)，并使反应混合物在0℃搅拌15分钟。向该混合物中加入(1r,3r)-环己烷-1,3-二甲醛(190mg，1.35mmol，1当量)在thf(5ml)中的溶液，并将反应在室温搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发得到粗品，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到4,4
’‑
[(1s,3s)-环己烷-1,3-二基二(e)乙烯-2,1-二基]二苄腈(0.2g，79.05％)。
[0343]
lcms:339[m+1]
+
[0344]
步骤4
[0345]
向4,4
’‑
[(1s,3s)-环己烷-1,3-二基二(e)乙烯-2,1-二基]二苄腈(200mg，0.59mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌悬浮液中加入pd-c(40mg)。使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌30分钟。通过tlc监测反应进程。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，用甲醇(20ml)洗涤床，并且在减压下蒸发滤液，得到4,4
’‑
(2,2'-((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苄腈(200mg,99.00％)。
[0346]
lcms:343.4[m+1]
+
[0347]
步骤5
[0348]
在0℃向nh4cl(250mg，4.67mmol，8.0当量)在甲苯(10ml)中的搅拌悬浮液中加入2m三甲基铝(在甲苯中)溶液(5.0ml，4.67mmol，8当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌15分钟。向该溶液中加入4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苄腈(200mg，0.58mmol，1.0当量)并使反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在冰冷条件下向其中加入甲醇(5ml)并使反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用1n hcl(30ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。水层用1n naoh溶液(20ml)碱化并用乙醇-乙酸乙酯(20％,3
×
60ml)萃取。分离的有机层经无水na2so4干燥并在真空下浓缩，得到粗产物(0.3g)，将其通过反相hplc纯化为4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒。将固体溶解在1.25m hcl的乙醇(10ml)中，在减压下蒸发溶剂得到固体，其冻干后得到4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒作为二盐酸盐(40mg,15.32％)。
[0349]
lcms:377.3[m+1]
+
[0350]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(brs,4h),9.08(brs,4h),7.75(d,4h),7.42(d,
4h),2.77-2.60(m,4h),1.85-1.61(m,6h),1.30-1.05(m,4h),0.95-0.55(m,4h).
[0351]
实施例5
[0352]
4-(2-((1s,3r)-3-(4-(吡咯烷-3-基)苯乙基)环己基)乙基)苯甲脒的制备
[0353][0354]
化合物5
[0355]
步骤1
[0356]
向(1r,3s)-环己烷-1,3-二羧酸(2g，11.6mmol，1当量)、苄醇(1.25g，11.6mmol，1当量)和edc.hcl(2.22g，11.6mmol，1当量)在二氯甲烷(100ml)的搅拌溶液中加入三乙胺(3.24ml，23.2mmol，2当量)并使反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用1n hcl水溶液(2
×
50ml)然后是盐水(50ml)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到粗(1r,3s)-3-(苄氧基羰基)环己烷羧酸(3g,98％)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0357]
步骤2
[0358]
在0℃，向(1r,3s)-3-(苄氧基羰基)环己烷羧酸(3g，11.4mmol，1当量)在thf(200ml)的搅拌溶液中加入硼烷。滴加二甲硫醚复合物(3.25ml，34.3mmol，3当量)并且使反应混合物在0℃搅拌3小时。通过1h nmr监测反应进程。完成后，用1n hcl水溶液(70ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂得到粗(1s,3r)-苄基-3-(羟基甲基)环己烷羧酸酯(3g)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0359]
步骤3
[0360]
在室温向(1s,3r)-苄基3-(羟基甲基)环己烷羧酸酯(1.8g，7.26mmol，1当量)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌溶液中分批加入戴斯-马丁氧化剂(3.39g，7.99mmol，1.1当量)，并且使反应混合物在室温搅拌2小时。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，然后使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂通过combi-flash在硅胶上直接纯化反应混合物，得到(1s,3r)-苄基-3-甲酰基环己烷羧酸酯(1.3g,73％)。
[0361]
步骤4
[0362]
在0℃，向4-氰基苄基膦酸二乙酯(1.18g，4.66mmol，1.5当量)在thf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴加入1m叔丁醇钾在thf中的溶液(4.35ml，4.35mmol，1.4当量)，并且使所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向该溶液中加入(1s,3r)-苄基-3-甲酰基环己烷羧酸酯(0.766g，3.11mmol，1当量)在thf(5ml)中的溶液，并使反应混合物在室温搅拌45分钟。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用氯化铵水溶液(40ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂得到粗物质，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到(1s,3r)-苄基-3-(4-氰基苯乙烯基)环己烷羧酸酯(0.7g,66.1％)。
[0363]
步骤5
[0364]
向(1s,3r)-苄基-3-(4-氰基苯乙烯基)环己烷羧酸酯(708mg，2.0mmol，1当量)在甲醇(25ml)中的溶液中加入pd-c(41mg)并使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌25分钟。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(20ml)洗涤床。在减压下浓缩滤液得到(1s,3s)-3-(4-氰基苯乙基)环己烷羧酸(571mg)，其用于接下来的步骤而未进一步纯化。
[0365]
步骤6
[0366]
在0℃向(1s,3s)-3-(4-氰基苯乙基)环己烷羧酸(0.640g，2.4mmol，1当量)在thf(30ml)中的搅拌溶液中加入硼烷。分批加入二甲硫醚复合物(1.1ml，11.9mmol，4.79当量)，并使反应混合物在0℃搅拌3小时。通过tlc监测反应进程。完成后，反应用1n hcl水溶液(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗物质，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到4-(2-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环己基)乙基)苄腈(345mg,57％)。
[0367]
步骤7
[0368]
在-78℃向草酰氯(0.6ml，6.94mmol，4.9当量)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入dmso(0.8ml，11.2mmol，7.9当量)在二氯甲烷(5ml)的溶液，并且使反应混合物在-78℃搅拌30分钟。向该溶液中加入4-(2-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环己基)乙基)苄腈(0.345g，1.41mmol，1当量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并且使反应混合物在-78℃搅拌45分钟。向反应混合物中加入三甲胺(2ml，14.3mmol，10.1当量)在二氯甲烷(5ml)的溶液，并且使反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌20分钟。反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到粗4-(2-((1s,3s)-3-甲酰基环己基)乙基)苄腈(0.320g,93％)，其用于接下来的步骤而未纯化。
[0369]
步骤8
[0370]
在0℃向4-溴苄基膦酸二乙酯(0.610g，1.98mmol，1.5当量)在thf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴加入1m叔丁醇钾在thf中的溶液(1.98ml，1.98mmol，1.5当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。向该溶液中加入4-(2-((1s,3s)-3-甲酰基环己基)乙基)苄腈(0.320g，1.32mmol，1当量)在thf(5ml)中的溶液，并使反应混合物在室温搅拌45分钟。通过tlc监测反应进程。完成后，反应用氯化铵水溶液(40ml)淬灭并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗物质，使用
乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到4-(2-((1s,3s)-3-(4-溴苯乙烯基)环己基)乙基)苄腈(0.255g,48.8％)。
[0371]
步骤9
[0372]
向4-(2-((1s,3s)-3-(4-溴苯苯乙烯基)环己基)乙基)苄腈(255mg，0.64mmol，1当量)和叔丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸酯(209mg，0.71mmol，1.1当量)在水(1ml)的二氧六环(12ml)的溶液中加入碳酸钾(491mg，3.55mmol，5.5当量)，并使用氮气将反应混合物脱氧10分钟。向该溶液中加入pdcl2.dppf.ch2cl2(52mg，0.06mmol，0.1当量)，并且使用氮气再次将反应混合物脱氧10分钟。使反应混合物在85℃搅拌2小时。通过tlc和nmr监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土床过滤。滤液经无水硫酸钠干燥。去除溶剂得到粗油状产物，将其通过硅胶色谱法在combi-flash上纯化，得到叔丁基-3-(4-((e)-2-((1s,3s)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙烯基)苯基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸酯(260mg,83.3％)。
[0373]
步骤10
[0374]
向叔丁基-3-(4-((e)-2-((1s,3s)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙烯基)苯基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸酯(200mg，0.414mmol，1当量)在甲醇(125ml)的溶液中加入pd-c(80mg)，并使反应混合物在氢气氛下在室温搅拌25分钟。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并且用甲醇(20ml)洗涤床。在减压下浓缩滤液得到作为粗品的所需产物，其通过硅胶色谱法在combi-flash上纯化得到叔丁基-3-(4-(2-((1r,3s)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(190mg,95％)。
[0375]
步骤11
[0376]
在0℃向nh4cl(184mg，3.45mmol，8当量)在甲苯(5ml)中的悬浮液中逐滴加入2m me3al的甲苯(1.72ml，3.45mmol，8当量)，并使混合物在相同温度下搅拌15分钟。使混合物达到室温并将混合物搅拌额外的10分钟。向该混合物中加入叔丁基-3-(4-(2-((1r,3s)-3-(4-氰基苯乙基)环己基)乙基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(210mg，0.431mmol，1当量)在甲苯(5ml)的溶液中，并且使反应混合物在室温搅拌额外的10分钟，然后使反应混合物在120℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用甲醇(5ml)稀释并在室温搅拌15分钟。反应混合物用3m hcl水溶液(15ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。水层用3m naoh水溶液碱化，并用20％乙醇-乙酸乙酯溶液(3
×
50ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗物质，将其通过反相hplc纯化得到作为游离碱的所需产物。将固体溶解在1.25m hcl的乙醇(3ml)中并浓缩以获得固体，将其冻干得到4-(2-((1s,3r)-3-(4-(吡咯烷-3-基)苯乙基)环己基)乙基)苯甲脒作为二盐酸盐(9mg,4.3％)。
[0377]
lcms 404.4[m+1]
+
[0378]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.75(d,2h),7.45(d,2h),7.22(d,2h),7.18(d,2h),3.71-3.10(m,6h),2.80-2.70(m,1h),2.65-2.58(m,1h),2.47-2.38(m,2h),2.18-1.75(m,4h),1.60-1.18(m,8h),1.00-0.60(m,4h).
[0379]
实施例6
[0380]
3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒的制备
[0381]
化合物6
[0382]
步骤1
[0383]
在0℃向二乙基(3-氰基苄基)膦酸二乙酯(976mg，3.85mmol，3.0当量)在thf(10ml)中的搅拌悬浮液中加入nah(154mg，3.85mmol，3.0当量)，并且使反应混合物搅拌15分钟。向该混合物中加(1r,3s)-环己烷-1,3-二甲醛(180mg，1.28mmol，1.0当量)在thf(5ml)中的溶液，并将反应在室温搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发得到粗品，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱剂将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到3,3
’‑
((1e,1’e)-((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烯-2,1-二基))二苄腈(90mg,20.1％)。
[0384]
步骤2
[0385]
向3,3
’‑
((1e,1’e)-((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烯-2,1-二基))二苄腈(145mg，0.42mmol，1.0当量)在dcm(5ml)和甲醇(40ml)的溶液中的搅拌溶液中加入pd-c(30mg)，并将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌30分钟。通过tlc和1h nmr监测反应进程。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇(50ml)洗涤床，并在减压下蒸发滤液得到粗品，使用乙酸乙酯-己烷系统作为洗脱液将其通过combi-flash在硅胶上纯化，得到3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苄腈(130mg,89.9％)。
[0386]
步骤5
[0387]
在0℃向nh4cl(162.5mg，3.03mmol，8.0当量)在甲苯(5ml)中的搅拌悬浮液中加入2m三甲基铝在甲苯的溶液(1.51ml，3.03mmol，8.0当量)中。使反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌15分钟。向该溶液中加入3,3'-(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苄腈(130mg，0.37mmol，1.0当量)，并且将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将反应混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在冰冷却条件下向其中加入甲醇(5ml)，并使反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用1n hcl(15ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。水层用1nnaoh溶液(20ml)碱化并用20％乙醇的乙酸乙酯(5
×
40ml)萃取。分离的有机层经无水na2so4干燥并在真空下浓缩得到粗品(130mg)，将其通过反相hplc纯化得到3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒作为游离碱。将固体溶解在1.25m hcl的乙醇(5ml)中，在减压下蒸发溶剂以提供固体，其在冻干后得到3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒作为二盐酸盐(30mg,15％)。
[0388]
lcms:377.4[m+1]
+
[0389]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.38(brs,4h),9.18(brs,4h),7.75(d,4h),7.42(d,
4h),2.77-2.60(m,4h),1.85-1.61(m,6h),1.30-1.05(m,4h),0.95-0.55(m,4h).
[0390]
实施例7.化合物1-6的细胞毒性的体外评估
[0391]
实验在完全生长培养基中对戊烷脒化合物1-6测试8天。nci h69细胞在第0天最初用测试化合物处理，然后在第3天用新鲜化合物稀释物补充细胞。戊烷脒和化合物1在9个浓度点进行测试：100μm、33.33μm、11.11μm、3.70μm、1.23μm、0.41μm、0.14μm、0.05μm和0.02μm(最终dmso浓度＝0.5％)。将来自以相对发光单位表示的celltiter-glotm细胞活力的原始数据值归一化为每个单独板的载体，并且发光的任何减少都表明活力降低(％)。在graphpad prism中使用具有可变斜率的非线性s形图(sigmoidal plot)(非对称四点线性回归)分析数据，并根据归一化的剂量反应曲线生成每种化合物的ic
50
值，并且如表1所示。
[0392]
实施例8.体外抗细菌活性
[0393]
为了评估本发明化合物的抗细菌特性，通过在棋盘分析中使用17种临床相关的细菌菌株单独测试化合物3以及与利福平联合测试。17株测试菌株/分离物是：(1)粘质沙雷氏菌(atcc 13880)；(2)鼠伤寒沙门氏菌(atcc 13311)；(3)猪霍乱沙门氏菌(atcc 10708)；(4)鲍氏不动杆菌(atcc baa-1605)；(5)鲍氏不动杆菌(atcc 17978)；(6)鲍氏不动杆菌(fda-cdc ar-bank#0088)；(7)弗氏柠檬酸杆菌(atcc 8090)；(8)绿脓假单胞菌(bccm 27647)；(9)绿脓假单胞菌(bccm 27648)；(10)大肠杆菌(atcc 25922)；(11)大肠杆菌(atcc 10536)；(12)嗜麦芽窄食单胞菌(atcc 13637)；(13)阴沟肠杆菌(atcc baa-1143)；(14)阴沟肠杆菌(atcc 13047)；(15)产气肠杆菌(atcc 13048)；(16)肺炎克雷伯菌(nctc 13438)；和(17)肺炎克雷伯菌(fda-cdc ar-bank#0160)。这些细菌菌株获自美国典型培养物保藏中心(atcc，美国马里兰州罗克维尔市)；比利时微生物保藏中心；英国英格兰公共卫生培养物保藏中心；和美国fda-cdc抗微生物抗性分离库，并冷冻保存为一次性冷冻工作储用培养物，其在-80℃保存。
[0394]
17种测试菌株如下在营养琼脂或胰蛋白酶大豆琼脂(tsa)培养基上生长。将菌落悬浮在ph 7.4的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。用分光光度计在od
620nm
处测量细菌悬液的吸光度，并且然后将悬液在pbs中调节至1～2
×
108cfu/ml。调节后的悬浮液在阳离子调节的mueller-hinton肉汤中进一步稀释1:500。每个孔含有大约5
×
105cfu/ml。测定中的实际微生物计数范围为由稀释平板测定的2～8
×
105cfu/ml。测试接种物在添加至测试板的孔之前在15分钟内制备好。
[0395]
通过从100至0.78μg/ml的两倍连续滴定，在8个点中测试化合物3。通过范围为12.8至0.2μg/ml的两倍连续滴定，在7个点测试利福平。孵育测定板并将mic终点读取为视觉生长的完全抑制。棋盘组合分析按照mic测试方案来进行，以确定潜在的协同、无关或拮抗相互作用。分析还包括在相同浓度范围内单独的每种测试物质。
[0396]
计算每个测试条件的fic(分数抑制浓度)和fic指数(fici)值以及所有成对组合的fici值的平均值，以确定两种物质之间是否存在协同作用或拮抗作用。fic指数是通过计算两种物质的mic(最低抑制浓度)的比率之和来确定的。算术上，利福平和化合物3的组合的fic指数定义如下：fici＝σ[fic(物质1)+fic(物质2)]＝[(组合中物质1的mic/单独物质1的mic)+(组合中物质2的mic/单独物质2的mic)]。协同定义为fici(σ)≤0.5；加和或无关定义为fici(σ)》0.5至≤4；拮抗定义为fici(σ)》4。在mic值大于最高测试品浓度的情况下，使用最高测试品浓度的两倍用于fic值计算。
[0397]
在17种棋盘分析中，计算了每种组合的分数抑制浓度(fic)值，并且计算了每种fic指数(fici)以评估协同、无关或拮抗相互作用。对于17种测试菌株，化合物3和利福平的mic值范围分别为6.25至》100μg/ml以及3.125至》12.5μg/ml。化合物3与利福平组合的平均fici范围为0.19至1.03(表2)。化合物3与利福平的组合对大多数测试的菌株产生协同作用(见表2)。
[0398]
表2.棋盘分析概要
[0399][0400][0401]
*cmpd 3:化合物3(μg/ml)
[0402]
**rifa.:利福平(μg/ml)
[0403]
棋盘分析的代表性图像如图1所示。化合物3和利福平之间的协同相互作用描绘在多孔板上，其具有单独测试的这两种化合物的浓度(0μg/ml)以及组合测试的这两种化合物的浓度(化合物3的浓度范围为531至8.3μg/ml，并且利福平的浓度范围为14.58至0.23μg/ml)。作为对照，戊烷脒用于其在类似条件下与利福平的协同、无关或拮抗相互作用。如图1所证实的，化合物3展现的与利福平的协同作用优于戊烷脒与利福平对肺炎克雷伯菌施加的生长抑制作用(图1)。在图1中，深色孔表明肺炎克雷伯菌生长抑制和这些化合物的相应抗细菌活性。
[0404]
利福平是抗生素药物，用于治疗由主要影响肺并引起肺感染的军团菌、结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌复合群(mac)、以及引起麻风病的麻风分枝杆菌等此类严重病原体引起
的感染。对利福平的抗性是由于该菌株产生的突变而发生。还已知利福平对脑膜炎奈瑟氏菌(一种引起脑膜炎和其他形式的脑膜炎球菌病的革兰氏阴性菌)有效。
[0405]
除利福平以外，另一种抗细菌药物新生霉素被用来测试其与化合物1-3中任一种的潜在协同作用。新生霉素是抗葡萄球菌药物，但用途有限。由于缺乏疗效，口服形式的新生霉素药物已从市场撤回。这种抗生素常用于治疗金黄色葡萄球菌感染，尤其是抗甲氧西林金黄色葡萄球菌“mrsa”。
[0406]
与戊烷脒和新生霉素相比，本发明的化合物1、2和3与新生霉素组合在抑制鲍氏不动杆菌方面表现出优异的协同作用。特别是，化合物3的mic为33.2μm，而新生霉素的mic》18.9μm。当计算fici时，新生霉素的mic似乎为37.8μm。在化合物3和新生霉素之间观察到针对鲍氏不动杆菌atcc 17978明显的协同作用(图2和3)。进一步，化合物1和化合物2的mic分别为148.6μm和137.5μm，而新生霉素的mic如上所述》18.9μm。在化合物1和2与新生霉素中观察到针对鲍氏不动杆菌atcc17978明显的协同作用(图3)。化合物2还显示出与利福平针对肺炎克雷伯菌atcc 43816增加的协同水平(图4)。有趣的是，观察到化合物7的mic为8.13μm，而该化合物显示出与新生霉素针对鲍氏不动杆菌atcc 17987没有协同作用(图5)。该结果表明化合物7在8.13μm本身是抗细菌剂。化合物8的mic》34.4μm，并且与戊烷脒相比，该化合物显示出与新生霉素针对鲍氏不动杆菌atcc 17978增强的协同(图6)。
[0407]
实施例9.药代动力学分析
[0408]
为了确定这些化合物的靶浓度/暴露是否可以在不同的靶器官达到，在雄性c57bl6小鼠(每组5只小鼠)的肾、肝、脾、肺腹膜液和血浆中测试了化合物3的暴露。化合物3以10mg/kg经皮下给药，每组在指定时间采集样品(图7)。根据体外抗细菌研究，化合物3与新生霉素或利福平联合时的药理学靶浓度约为2.5至5μm。如图7所示，化合物3在小鼠中的暴露表明，皮下施用至少10mg/kg在肾、肝和肺中可达到药理学靶浓度(图7)。这些结果表明，在更高剂量(例如，》10mg/kg)，化合物3可以容易地在其他主要器官中以高于药理学浓度存在。
[0409]
实施例10.革兰氏阳性抗细菌测试
[0410]
确定了化合物3和5以及对照参照剂戊烷脒和利奈唑胺针对2种金黄色葡萄球菌(atcc 43300和atcc 27660)的最小有效浓度(mic；在过夜孵育后抑制微生物可见生长的测试剂的最低浓度)。化合物3在两种菌株中的mic均为0.5μg/ml，其是最低观察到的mic值。相比之下，戊烷脒在atcc 43300中的mic为64μg/ml，并且在atcc 27660中为16μg/ml。利奈唑胺用作对照，并且在两种菌株中的mic值为4μg/ml。
[0411]
将化合物重构到dmso或建议的溶剂中至12.8mg/ml。然后将化合物储备液在v形底96孔板中连续2倍稀释，制成100倍工作溶液。测试前一天，将金黄色葡萄球菌菌株的-80℃甘油储备液在阳离子调节的mueller-hinton琼脂(camha)板上划线。在测试当天，将新鲜细菌菌落悬浮在无菌盐水中，达到od600 nm为～0.1(相当于0.5mcfarland)。细菌悬液首先在阳离子调节的mueller-hinton肉汤(camhb)板中稀释20倍，然后稀释50倍至1
×
106cfu/po。将198ul接种物加入到预先装有2ul 100倍化合物工作溶液的圆底96孔板中。在35+/-2℃环境大气中孵育18-24小时后，将mic记录为未观察到可见细菌生长的最低浓度。
[0412]
表3.针对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌的mic测定
[0413][0414]
实施例11.另外的革兰氏阳性抗细菌测试
[0415]
对于金黄色葡萄球菌菌株atcc 19636、atcc 33591、baa-1556和vrs-2的测试化合物3以及对照参照剂万古霉素和利奈唑胺的mic值总结在下表中。万古霉素和利奈唑胺的mic被确定为质量控制，并且每种菌株的mic值均符合基于pds历史参考数据的验收标准。化合物3针对四种金黄色葡萄球菌菌株的mic值范围为0.25至0.125μg/ml。选择菌株金黄色葡萄球菌vrs-2为腹膜炎感染模型，其化合物3的mic为0.25μg/ml。
[0416]
直接菌落悬浮法用于制备接种肉汤。分离的菌落取自18-24小时的培养板。光密度测量(od620nm)用于估计细菌密度。测试品、化合物3和参考对照储备液在100％ dmso中配制成50
×
储备液。50
×
储备液通过用100％dmso的2倍连续滴定来稀释，总共11个浓度。将每个稀释的4μl等分试样添加到在96孔板的孔中的196μl阳离子调节的mueller hinton broth ii培养基中，该培养基接种了有机体。所有测定孔中的最终载体浓度为百分之二(2％)。最终细菌计数为2至8
×
105cfu/ml。最终化合物3浓度范围为16至0.016μg/ml。在一次测试时，一式两份评估每种测试物质稀释液。载体对照和参考对照分别用作空白和阳性对照。将板在35-37℃孵育18小时。对测试板进行目视检查，并对每个孔的生长或完全抑制生长进行目视评分。记录mic值。100％目视生长抑制的临床和实验室标准协会(clsi)指南被用来称为mic终点。
[0417]
表4.针对革兰氏阳性以及抵抗抗生素金黄色葡萄球菌的mic测定
[0418][0419]
*cmpd 3:化合物3
[0420]
mrsa:抗甲氧西林金黄色葡萄球菌。
[0421]
vrsa:抗万古霉素金黄色葡萄球菌。
[0422]
实施例12.体内vrs-2模型
[0423]
在金黄色葡萄球菌vrs-2腹膜炎感染模型中评估化合物3的功效。在感染后2小时和16小时以0.1、0.3和1mg/kg腹膜内(ip)施用测试品化合物3两次；以及在感染后2小时以2mg/kg施用一次。在感染后1小时口服(po)施用对照参照剂利奈唑胺50mg/kg一次。连续7天观察动物死亡率。媒介组中的所有动物在第1天到第2天之间死于感染，导致100％死亡率和平均15小时存活时间。在用参考对照50mg/kg po qd处理的动物中观察到完全保护作用，产生100％存活率(p《0.05)和180小时平均存活时间(p《0.05)。在以1mg/kg的化合物3ip bid剂量组中，八只动物中有一只存活到研究期的第7天，导致13％的存活率和平均33小时的存活时间。以0.1和0.3mg/kg的较低剂量以及以2mg/kg的单剂量的化合物3的ip bid施用均导致100％死亡率，平均存活时间范围为15小时至18小时。
[0424]
对于功效测试，0.4mg/ml化合物3溶液通过将1.21mg化合物3(对应于1.02mg活性成分，校正因子为1.19)溶解在2.55ml的wfi中制备。0.4mg/ml化合物3工作溶液进一步用wfi稀释，以生成0.2、0.06和0.02mg/ml三种较低的给药溶液。所有给药溶液都是可溶的并且是无色的。
[0425]
pds提供万古霉素和利奈唑胺作为mic和体内研究的参考对照。对于mic测试，3.2mg/ml万古霉素50
×
储备液通过将1.2mg万古霉素溶解在0.375ml的wfi中来制备。3.2mg/ml利奈唑胺50
×
储备液通过将1.0mg利奈唑胺溶解在0.313ml的dmso中来制备。两种溶液都是无色且可溶的。为了功效测试，将一片600mg的利奈唑胺溶解在12ml的1％ tween80的盐水(0.9％ nacl)中，以生成50mg/ml的储备液。将50mg/ml利奈唑胺储备液进一步用1％ tween 80的0.9％ nacl稀释，以生成5mg/ml的给药溶液。两种溶液均不溶，呈白色。
[0426]
金黄色葡萄球菌菌株vrs-2腹膜炎感染模型是用体重为22
±
2g的具有免疫活性的雌性icr小鼠进行的。所有动物均无特定病原体。遵循用于制备用于小鼠感染研究的金黄色葡萄球菌培养物的pds标准方案。使用0.2ml一次性甘油储备液(-80℃)的等分试样接种20ml脑心浸出液(brain heart infusion,bhi)，并且然后在35-37℃摇动(250rpm)孵育8小时。通过离心(3500
×
g)15分钟沉淀20ml的细菌细胞，并且然后重悬于10ml冷磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。测量光密度od620nm并用于指导稀释。在动物接种之前，pbs悬液在冰上储存不超过1小时。通过1:1稀释含有猪胃粘蛋白的bhi肉汤进行稀释，以获得靶接种密度，1
×
108cfu/小鼠，每0.5ml含5％粘蛋白(最终浓度)。实际菌落计数通过将稀释液铺到营养琼脂(na)板上，然后在35-37℃孵育20-24小时来确定。
[0427]
在第0天，通过腹膜内注入用含5％粘蛋白的细菌悬液感染动物。在腹膜炎感染模型中，实际接种量为1.93
×
108cfu/小鼠，靶接种量为1
×
108cfu/小鼠。测试品化合物3在wfi中配制，并以研究设计中指示的剂量方案和浓度腹膜内(ip)施用。在感染后2小时给药一次，或在感染后2小时和16小时给药两次(bid)。监测动物的存活达至7天，每天两次(上午9:00/下午17:00)。对照参照剂利奈唑胺50mg/kg配制在1％吐温80的盐水中，并在感染后1小时口服施用。给药后观察动物30分钟以检测急性毒性，如果观察到，则记录和报告。如果观察到严重的急性毒性，则对动物实施人道安乐死。
[0428]
在感染后的7天内，每天两次(上午9:00/下午17:00)监测动物的死亡率。利用kaplan meier方法使用graphpad prism将动物的存活率(百分比)绘制为时间的函数。
fisher精确检验用于评估在第7天时间点与媒介对照组相比，经处理的动物的存活率的统计显著性。p值《0.05表示经处理的动物组的存活率显著提高。平均存活时间以12小时间隔计算，最长存活时间设定为180小时(7.5天)。学生t检验用于评估与媒介对照组相比，经处理的动物的平均存活时间的统计显著性。
[0429]
实施例13.化合物3对人原代肝细胞培养活力的影响
[0430]
在范围为0.03μm至100μm(0.013μg/ml至44.95μg/ml)的8个浓度，一式两份测试化合物3在人原代肝细胞中的细胞毒性。24小时后测定化合物3的ic50为25μm(11.24μg/ml)。在10μm(4.49μg/ml)和更低浓度观察到对细胞活力无抑制。化合物3在30um和100μm(13.48μg/ml和44.95μg/ml)表现出对细胞活力的显著影响。
[0431]
使用冷冻保存的人原代肝细胞(phh)进行该测定。将冷冻保存的phh接种在i型胶原蛋白涂敷的96孔板的平板培养基中。接种后2-4小时用孵育培养基代替培养基。过夜培养后，加入测定化合物(化合物3)(0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μm)、参照化合物(氯丙嗪)和媒介对照(1％ dmso)，并且与细胞一起孵育24小时，然后加入alamarblue细胞活力试剂。添加alamarblue后分析板的荧光强度。通过比较化合物处理的孔和媒介对照处理的孔中的背景(没有细胞的孔)校正的荧光强度来计算细胞活力的％(对照的％)。ic50值通过使用hill方程对浓度-反应曲线进行非线性回归分析来确定。测试一式两份进行。
[0432]
实施例14.化合物3的抗真菌活性
[0433]
在两轮抗真菌测试中，在50％生长抑制和100％生长抑制下确定化合物3mic。第一轮测试包括近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、宛氏拟青霉、白色念珠菌、烟曲霉菌和皮炎芽生菌。化合物3的分离物mic(100％)范围从1μg/ml(近平滑念珠菌、宛氏拟青霉、白色念珠菌)至64μg/ml(烟曲霉菌)。第二轮测试包括近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、白色念珠菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌和新型隐球菌。化合物3的分离物mic(100％)范围为0.5μg/ml(近平滑念珠菌、白色念珠菌、新型隐球菌)至8μg/ml(近平滑念珠菌)。化合物3不仅在杀死多种真菌方面有效，它还在杀死数种不受氟康唑影响的感兴趣的念珠菌属菌株方面更有效。
[0434]
使用二甲基亚砜制备研究剂的储备液，浓度是待测试的最高浓度(6400μg/ml)的100倍。将等份的储备液的等分试样分配到聚苯乙烯小瓶中并在-20℃储存。
[0435]
使用合成培养基rpmi-1640(含有谷氨酰胺，不含碳酸氢盐，并且含有酚红)。在25℃，用0.165m mops(3-[n-吗啉代]丙磺酸)将rpmi缓冲至ph值7.0+0.1。使用无菌u形96孔细胞培养板进行mic测定。在rpmi中制备dmso储备液的稀释液以达到2
×
浓度。制备工作2
×
研究抗真菌溶液的稀释液后，使用无菌移液器将每种浓度的0.1ml转移到u形96孔细胞培养板的预先指定的列(行)中。
[0436]
真菌分离物在沙氏右旋糖琼脂(酵母)或马铃薯片状琼脂(丝状真菌)上生长，并在每个被评估物种的适当生长期(例如，对于酵母为48-72小时，并且对于丝状真菌为7天)后收集细胞。将真菌悬浮在无菌蒸馏水中，并且使用分光光度计读取真菌悬浮液的密度，并将其调整到每种真菌物种特定的适当光密度。然后将每种分离物的真菌悬浮液稀释在rpmi中。准备足够体积的测试接种物以将0.1ml直接接种到96孔细胞培养板的每个测试孔中。最终接种范围取决于待测试的真菌种类(例如，对于酵母菌为0.4
×
103至5
×
103个细胞/ml并且对于丝状真菌为0.4
×
104至5
×
104个细胞/ml)。包含测试抗真菌化合物(0.1ml体积)的96
孔细胞培养板的每个孔在测定当天用0.1ml真菌悬浮液接种。生长对照孔包含0.1ml的真菌悬浮液和0.1ml的不含抗真菌剂的生长培养基。培养基对照孔包含0.2ml的生长培养基。
[0437]
微稀释托盘在35℃不搅拌孵育。在适当的孵育期(念珠菌属24小时，曲霉属48小时，芽生菌属48-72小时)后，取出托盘和微稀释管并测定mic值。研究剂被分配两个mic值：1)产生显著减少生长的浓度(与生长对照相比为50％抑制)，以及2)产生完全抑制生长的浓度(100％抑制对比生长对照)。一种阳性比较剂/对照用于酵母(氟康唑)，并且另一种用于丝状真菌(伏立康唑)。
[0438]
表5.化合物3的抗真菌活性
[0439][0440][0441]
表6.化合物3的抗真菌活性
[0442][0443]
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行许多修改和变化，这对本领域技术人员来说是显而易见的。本文所述的具体实施方式仅以实例提供，并且本发明仅受所附权利要求的条款以及此类权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。
[0444]
本文引用的所有参考文献、专利和非专利均通过引用以它们的整体并入本文并用于所有目的，达到如每个单独的出版物、专利或专利申请出于所有目的被具体且单独地指明以通过引用以其整体并入相同的程度。

技术特征：
1.一种包含式(i’)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，m和n独立地是0、1、2或3；r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和y1至y
10
独立地是cr3，其中，r3独立地是氢、杂环或脒，或r3与在直接相邻的碳原子处的另一个r3一起形成其中，位于y1、y5、y6和y7处的r3是氢；和位于y2、y3或y4之一处且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒，或位于y2、y3或y4之一处且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3与在直接相邻的碳原子处的另一个r3一起形成条件是：当r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，并且位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则m和n独立地是1、2或3；和当r1和r2二者是氢，位于y2、y3或y4之一处的r3是脒，并且位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(i)，其中，m和n独立地是0、1、2或3；r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和y1至y
10
独立地是cr3，其中，位于y1、y5、y6和y7处的r3是氢，并且位于y2、y3、y4、y8、y9和y
10
处的r3独立地是氢、杂环或者在相应的碳连接至脒时不存在，
条件是：当r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环时，则m和n独立地是1、2或3；和当r1和r2都是氢时，则位于y3处的r3和位于y9处的r3独立地是氢或杂环。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(i
’‑
a)，其中，m和n独立地是1、2或3；r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环；和y2至y4以及y8至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒，其中，位于y2、y3或y4之一处且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒。4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(i
’‑
b)，其中，m和n独立地是0、1、2或3；r1和r2独立地是氢或卤基；和y2至y4以及y8至y
10
独立地是cr3，其中r3独立地是氢、杂环或脒，其中，位于y2、y3或y4之一处且任选地位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒；条件是：当位于y2、y3或y4之一处的r3是脒且位于y8、y9或y
10
之一处的r3是脒时，则位于y3的r3和位于y9的r3独立地是氢或杂环。5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，化合物具有式(i
’‑
c)，
其中，m和n独立地是0、1、2或3；r1和r2独立地是氢或卤基，或r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，m是1，并且n是1。7.根据权利要求1、2、4或5所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1和r2独立地是氢。8.根据权利要求1、2、3或5所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成6元饱和环烷基。9.根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，并且位于y4和y8处的r3是脒，和位于y2、y3、y9和y
10
处的r3是氢。10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和6元环烷基。11.根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，并且位于y2和y
10
处的r3是脒，和位于y3、y4、y8和y9处的r3是氢。12.根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和6元环烷基。13.根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，并且位于y3和y9处的r3是脒，和位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。14.根据权利要求13所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成6元环烷基。15.根据权利要求1、3或4中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，当脒不存在于y8、y9或y
10
任一处时，位于y8、y9或y
10
处的r3是杂环。16.根据权利要求1或4所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1和r2独立地是氢，并且位于y2处的r3是脒，位于y
10
处的r3是饱和5元杂环烷基，和位于y3、y4、y8和y9处的r3是氢。17.根据权利要求1或4所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1和r2独立地是氢，并且位于y3处的r3是脒，位于y9处的r3是饱和5元杂环烷基，和位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。
18.根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的3-9元环，并且位于y3处的r3是脒，位于y9处的r3是饱和5元杂环烷基，和位于y2、y4、y8和y
10
处的r3是氢。19.根据权利要求15-18任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述饱和5元杂环烷基是吡咯烷基。20.根据权利要求18所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，r1与r2一起形成饱和6元环烷基。21.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：3,3
’‑
(庚烷-1,7-二基)二苯甲脒；3-(7-(3-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒；4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒；4,4
’‑
(2,2
’‑
((1r,3r)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒；4-(2-((1s,3r)-3-(4-(吡咯烷-3-基)苯乙基)环己基)乙基)苯甲脒；3,3
’‑
(((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))二苯甲脒；7,7
’‑
(庚烷-1,7-二基)双(异喹啉-1-胺)；和4-(7-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)庚基)苯甲脒。22.一种药物组合物，包括根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。23.一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求22所述的药物组合物施用至正遭受细菌感染的受试者。24.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求22所述的药物组合物施用至正遭受真菌感染的受试者。25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染。26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述细菌感染是革兰氏阳性细菌感染。27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述细菌感染是由选自由下述组成的组中的菌株引起的细菌感染：粘质沙雷氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、鲍氏不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、绿脓假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群、金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌。28.根据权利要求24所述的方法，其中，所述真菌感染是由选自由下述组成的组中的真菌引起的真菌感染：近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、宛氏拟青霉、白色念珠菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌和新型隐球菌。29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人患者。30.根据权利要求23所述的方法，其中，所述受试者正遭受抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)感染、结核病或脑膜炎。31.根据权利要求23所述的方法，其中，所述化合物使用气雾剂经由吸入施用至人患
者。32.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中，所述受试者正遭受肺感染。33.根据权利要求23所述的方法，其中，所述受试者是正遭受革兰氏阴性细菌感染且正在以抗生素药物进行治疗的人患者。34.根据权利要求23所述的方法，其中，所述受试者是正遭受革兰氏阳性细菌感染且正在以抗生素药物进行治疗的人患者。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中，所述抗生素药物是新生霉素。36.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述抗生素药物是利福平。37.根据权利要求33或34所述的方法，其中，所述抗生素药物选自由下述药物组成的组：新生霉素、利福平、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类、亚胺培南、具有或不具有β-内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑、糖肽类、氯霉素、安沙霉素类、链阳菌素类、磺胺类、四环素类、大环内酯类、噁唑烷酮类、喹诺酮类和脂肽类。38.根据权利要求37所述的化合物，其中，所述抗生素药物选自由下述药物组成的组：头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、阿米卡星、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦、万古霉素、替考拉宁、格尔德霉素、普那霉素iia、普那霉素ia、百浪多息、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、四环素、多西环素、赖甲环素、氧四环素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、利奈唑胺、泼斯唑来、特地唑胺、环丝氨酸、环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、达托霉素和表面活性素。39.根据权利要求24所述的方法，其中，所述受试者是正遭受真菌感染且正在以抗真菌药物进行治疗的人患者。40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述抗真菌药物选自由下述药物组成的组：唑类、多烯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶。41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述抗真菌药物选自由下述药物组成的组：咪唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑、两性霉素b、制霉菌素、阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净。

技术总结
本公开提供了用于治疗细菌或真菌感染的一组脒类似物及它们药学上可接受的盐。感染可包括由革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌或真菌引起的感染。本文公开了组合物、合成该组合物的方法和用于治疗细菌或真菌感染的方法。的方法和用于治疗细菌或真菌感染的方法。的方法和用于治疗细菌或真菌感染的方法。


技术研发人员：安卓
受保护的技术使用者：美商奥润沙公司
技术研发日：2021.10.22
技术公布日：2023/8/9