加固的心脏瓣膜瓣叶的制作方法

1.本发明涉及修复性心脏瓣膜。


背景技术：

2.天然的心脏瓣膜具有高度组织化的三层结构，能够应对施加在其上的力，同时足够薄且柔性以适当地打开和闭合。它具有三层区分的层(distinct 1ayers)，每一层均带有独特的结构和功能特性，以及优选对齐的组织纤维，有利于心脏瓣膜的性能。
3.代替天然心脏瓣膜的单层假体心脏瓣膜或修复性心脏瓣膜通常由心包制成，且具有有限的长期耐用性。然而，用于心脏瓣膜的人造支架不能充分模仿天然供体支架的机械特性。在当前瓣膜设计的耐用性测试期间，瓣叶倾向于破裂，主要是在径向方向上。因此，需要新的支架材料，该材料具有更高的耐用性，同时仍维持所希望和所需的可动性。新支架还应该具有在不同区域/方向上一致的加固。本发明提供了专门设计用于心脏瓣膜的电纺方法，以解决至少一些问题。


技术实现要素：

4.在一个实施例中，本发明是电纺心脏瓣膜瓣叶的方法。使用第一源将对齐纤维电纺到心轴上。对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维。使用第二源将非对齐纤维电纺到心轴上。第二源与第一源同时电纺，并且这些非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维。对齐纤维的电纺包括在心轴处电纺区分的片(patch)或区，由此产生心脏瓣膜瓣叶的周向对齐带。在区分的片或区处的对齐纤维和非对齐纤维电纺为区分的层或互相混合的图案。周向对齐的带可以在心脏瓣膜瓣叶的自由边缘处或附近从连合部到连合部，或者周向对齐的带用于加固心脏瓣膜瓣叶的腹部区域。
5.在另一个实施例中，本发明涉及带有至少一个瓣叶的心脏瓣膜。瓣叶的自由边缘包括带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带，或基本上由带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带构成。对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，并且自由边缘处的对齐纤维和非对齐纤维是区分(不同)的层或互相混合。
6.在仍然另一个实施例中，本发明涉及带有至少一个瓣叶的心脏瓣膜。瓣叶的腹部区域包括带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带，或基本上由带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带构成。对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，并且自由边缘处的对齐纤维和非对齐纤维是区分的层或互相混合。
7.在实施例中，对齐纤维的生物可吸收的聚合物纤维可以是超分子生物可吸收的聚合物纤维，和/或非对齐纤维的生物可吸收的聚合物纤维可以是超分子生物可吸收的聚合物纤维。
8.在实施例中，对齐纤维的生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且带有浸润细胞的多孔网络能够随着时间的推移被新形成的组织代替，和/或非对齐
纤维的生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且带有浸润细胞的多孔网络能够随着时间的推移被新形成的组织代替。
附图说明
9.图1根据本发明的示例性实施例示出了对齐纤维的加固环(从外部视角)，同时纺有无规则纤维，产生交织的图案。
10.图2根据本发明的示例性实施例示出了对齐纤维与无规则纤维交替的基体(剖视图)。
11.图3根据本发明的示例性实施例示出了同时使用两个源以形成心脏瓣膜的电纺方法，一个源用于对齐纤维而另一个源用于非对齐纤维。
具体实施方式
12.本发明的实施例涉及一种方法和一种制作加固的心脏瓣膜瓣叶的方法。在一个示例中，本发明的方法为：
13.·
对齐纤维和非对齐纤维同时纺织，以形成能够允许内源性组织修复(etr)的心脏瓣膜。同时纺织能够产生允许etr并改善一体性和粘附性的微观结构。
14.·
使用两个源同时纺织，其中1个源产生直射流而另一个源产生无规则纤维(图3)。直射流的优势是对沉积位置的更精确的控制。使用两个源同时电纺的优势在于，这确保了(i)对齐结构和无规则结构之间更好的粘附性，以及(ii)通过避免过于密集的对齐区域而改善孔隙率。替代地，可以通过一种熔融挤出工艺(例如无电压差的电纺)实现直射流。
15.·
生成心脏瓣膜的纤维加固的特定位置，这由于直射流的精确控制而可实现。例如，沿着心脏瓣膜自由边缘的周向对齐带，从连合部进行到连合部。在另一个示例中，曲线周向对齐的成组的带/束，从连合部行进到连合部。在又一个示例中，周向对齐的带/束在瓣叶的腹部(belly)区域中。
16.·
在一个实施例中，超分子聚合物的使用用于此方法。
17.人造设计的电纺心脏瓣膜具有至少一层对齐纤维和至少一层无规则定向纤维。通过这种手段，那么可以产生一种心脏瓣膜，该心脏瓣膜具有的机械特性在刚度和强度方面更接近于天然供体支架的机械特性。
18.在一个实施例中，产生非常定向的、对齐的纤维，这与更无规则定向的“普通”的电纺纤维互相混合而不生成区分的层。这导致一种心脏瓣膜组织，该心脏瓣膜组织带有直接相互连接与交织的对齐纤维和非对齐纤维。
19.在另一个实施例中，在区分的区域中产生对齐纤维以加固所得到的心脏瓣膜组织。这导致了区分的片状或带状结构，其可能与非对齐纤维交替。
20.在又一个实施例中，对齐纤维与非对齐纤维同时产生，因此生成对齐纤维和非对齐纤维之间更强的相互作用和粘附性，这有利于防止分层，并且可以提供局部孔隙率的更优分布(对于细胞向内生长和etr而言)。
21.在又一个实施例中，对齐纤维产生为直射流，因此允许更受控的沉积。
22.在又一个实施例中，通过熔融挤出工艺或通过电纺工艺或通过缠绕工艺产生直射流，以产生对齐纤维。
23.在又一个实施例中，对齐纤维沿着心脏瓣膜瓣叶的自由边缘形成周向对齐的带，从连合部进行到连合部。
24.在又一个实施例中，对齐纤维形成曲线周向对齐的成组的带/束，从连合部行进到连合部。
25.在又一个实施例中，对齐纤维在瓣叶腹部区域中形成周向对齐的带/束。
26.在又一个实施例中，对齐纤维将以带或束的形式沉积在瓣叶上，以优化瓣叶耐用性和柔性之间的平衡。
27.在又一个实施例中，对齐纤维可以具有可吸收材料或不可吸收材料。
28.在仍然另一个实施例中，对齐纤维可以是例如由超高分子量聚乙烯(uhmwpe)制成的缝合线。
29.通过在更周向的方向上纺织纤维，这些心脏瓣膜增加了它们的耐用性。对齐纤维可以局部限定或分散。可以在优选方向上完成对齐，例如可以优选加固到周向方向上，因为在周向方向上对瓣叶的力更大并因此可能导致瓣叶失效。对齐纤维的区域可以局部限定或分散在整个区域上，在优选方向上对齐和/或分散为块或沿整个支架。通过此手段，可以加固瓣叶并且由此更耐用。它们可以以不同方式通过对齐纤维加固，比如(生物可吸收)线、局部对齐的纤维或带。
30.对齐纤维可能在直径上不同、在材料上或其他特性上不同。如果需要，对齐纤维聚合物可以不同于非对齐纤维聚合物。根据需要，对齐纤维聚合物可以或多或少地是生物可吸收的。
31.通过使用生物可吸收线，可以增强特定区域处的周向强度。这些线将像心脏瓣膜的其余部分一样随着时间的推移被吸收，但在最初etr期间将会提供支承以防止撕裂。对齐线可以通过瓣叶的接合平面缝合或以其他方式附接。支承瓣叶的对齐的周向带也将防止撕裂。替代地，可以在生产期间或生产后将对齐的边缘或缘部添加到支架上或支架中，例如通过直接电纺在支架上。
32.在一个示例中，对齐纤维和非对齐纤维可以编织和/或互连。
33.如图3所示的方法具有第二聚合物源，除了由第一聚合物源产生的非对齐纤维外，第二聚合物源用于在生产期间施加对齐纤维。这些对齐纤维可以使用单独的动力供应部进行电纺，也可以从由泵供给的连续液滴中拉出。这导致在沉积区域中的非常精密的定位。使用这种方法，人们可以在复杂形状目标上纺织特定的定向以制作心脏瓣膜。
34.本文献中提到的电纺材料可以包括脲基-嘧啶酮(upy)四重氢键基序(sijbesma(1997)、科学278，1601-1604开创)和聚合物骨架，例如选自以下群组：可生物降解的聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚羟基链烷酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯富马酸酯。聚酯的示例是聚己内酯、聚(l-丙交酯)、聚(dl-丙交酯)、聚(戊内酯)、聚乙交酯、聚二恶烷酮及其共聚酯。聚碳酸酯的示例是聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(碳酸二亚甲基三亚甲基酯)、聚(碳酸六亚甲基酯)。
35.如果仔细选择材料的性质，并对材料进行加工以确保所需的表面特性，替代的非超分子聚合物也可以得到同样的结果。这些聚合物可以包括可生物降解或不可生物降解的聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚酸酐、聚磷腈，聚羟基链烷酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯富马酸酯。聚酯的示例是聚己内酯、聚(l-丙交酯)、聚(dl-丙交酯)、聚(戊内酯)、
聚乙交酯、聚二恶烷酮及其共聚酯。聚碳酸酯的示例是聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(碳酸二亚甲基三亚甲基酯)、聚(碳酸六亚甲基酯)。

技术特征：
1.一种电纺心脏瓣膜瓣叶的方法，包括：(a)使用第一源将对齐纤维电纺到心轴上，其中，所述对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维；以及(b)使用第二源将非对齐纤维电纺到所述心轴上，其中，所述第二源与所述第一源同时电纺，并且其中，所述非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，其中，所述对齐纤维的电纺包括在所述心轴处电纺区分的片或区，由此产生所述心脏瓣膜瓣叶的周向对齐带，并且其中，在所述区分的片或区处的所述对齐纤维和所述非对齐纤维被电纺为区分的层或互相混合的图案。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维是超分子生物可吸收的聚合物纤维，和/或其中，所述非对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维是超分子生物可吸收的聚合物纤维。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述周向对齐带在所述心脏瓣膜瓣叶的自由边缘处或附近从连合部到连合部，或者其中，所述周向对齐带用于加固所述心脏瓣膜瓣叶的腹部区域。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且其中，带有浸润细胞的所述多孔网络随着时间的推移被新形成的组织代替，和/或其中，所述非对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且其中，带有浸润细胞的所述多孔网络随着时间的推移被新形成的组织代替。5.一种心脏瓣膜，包括至少一个瓣叶，其中，所述瓣叶的自由边缘基本上由带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带构成，其中，所述对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，其中，所述非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，并且其中，所述自由边缘处的所述对齐纤维和所述非对齐纤维是区分的层或互相混合。6.根据权利要求5所述的心脏瓣膜，其特征在于，所述对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维是超分子生物可吸收的聚合物纤维，和/或其中，所述非对齐纤维的所述生物可吸收的收聚合物纤维是超分子生物可吸收的聚合物纤维。7.根据权利要求5所述的心脏瓣膜，其特征在于，所述对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且其中，带有浸润细胞的所述多孔网络随着时间的推移被新形成的组织代替，和/或其中，所述非对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且其中，带有浸润细胞的所述多孔网络随着时间的推移被新形成的组织代替。8.一种心脏瓣膜，包括至少一个瓣叶，其中，所述瓣叶的腹部区域基本上由带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带构成，其中，所述对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，其中，所述非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，并且其中，在自由边缘处的所述对齐纤维和所述非对齐纤维是区分的层或互相混合。9.根据权利要求8所述的心脏瓣膜，其特征在于，所述对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维是超分子生物可吸收的聚合物纤维，和/或其中，所述非对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维是超分子生物可吸收的聚合物纤维。10.根据权利要求8所述的心脏瓣膜，其特征在于，所述对齐纤维的所述生物可吸收的
聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且其中，带有浸润细胞的所述多孔网络随着时间的推移被新形成的组织代替，和/或其中，所述非对齐纤维的所述生物可吸收的聚合物纤维形成多孔网络以允许细胞浸润，并且其中，带有浸润细胞的所述多孔网络随着时间的推移被新形成的组织代替。

技术总结
提供了带有加固瓣叶的心脏瓣膜。瓣叶的自由边缘和/或瓣叶的瓣叶腹部区域具有带有非对齐纤维的对齐电纺纤维的周向对齐带。对齐和/或非对齐纤维是生物可吸收的聚合物纤维，并且能够随着时间推移被新形成的组织代替。提供了使用两个电纺源制作这些心脏瓣膜瓣叶的方法，两个电纺源同时电纺，以形成对齐纤维和非对齐纤维的区分的层或互相混合层。纤维的区分的层或互相混合层。纤维的区分的层或互相混合层。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：谢尔蒂斯股份公司
技术研发日：2021.12.06
技术公布日：2023/8/9