用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药的制作方法

1.本发明提供了为多巴胺激动剂(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的氨基磺酸酯衍生物前药的化合物，及其在治疗帕金森病(parkinson’sdisease)和/或使用多巴胺激动剂治疗具有治疗益处的其他病症中的用途，这些病症例如下肢不宁综合征(restless leg syndrome)、亨廷顿病(huntington’s disease)和阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)，以及神经精神性疾病和障碍，如精神分裂症(schizophrenia)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)和药物成瘾(drug addiction)。本发明进一步提供了包含本发明化合物的药物组合物。


背景技术：

[0002]
帕金森病(pd)是随着年龄变得越来越普遍的常见神经退行性障碍，并且影响世界上估计七百万到一千万的人口。帕金森病是多方面的疾病，其特征在于运动症状和非运动症状二者。运动症状包括静止性震颤(颤动)、运动迟缓/运动不能(运动的缓慢和困难)、肌肉僵直、姿势不稳定和步态功能失调；而非运动症状包括神经精神性障碍(例如抑郁、精神病性症状、焦虑、情感淡漠、轻度认知损害和痴呆)以及自主神经功能失调和睡眠紊乱(poewe等人,nature review[自然评论],(2017)第3卷条目17013:1-21)。
[0003]
帕金森病病理生理学的关键标志是黑质致密部中色素多巴胺能神经元的损失，这些神经元提供多巴胺能支配至纹状体和其他脑区。这样的进行性神经退行性变导致多巴胺纹状体水平的降低，这最终导致基底节回路的一系列变化，最终导致帕金森病的四种主要运动特征的发生。纹状体中多巴胺的主要靶标由等待定位投射的选择性表达d1或d2受体的中型多棘γ-氨基丁酸能神经元(msn)组成。投射到外侧苍白球(也称为纹状体-苍白球“间接通路”)的γ-氨基丁酸能-msn表达d2受体(msn-2)；而投射到黑质致密部和外侧苍白球(也称为纹状体-黑质“直接通路”)的γ-氨基丁酸能-msn表达d1受体(msn-1)。由于神经元损失造成多巴胺耗竭，导致两条通路的活性不平衡，从而导致丘脑和皮质输出活性的显著减少以及最终的运动功能失调(gerfen等人,science[科学](1990)250:1429-32；delong,(1990)trends in neuroscience[神经科学趋势]13:281-5；alexander et crutcher,(1990)trends in neuroscience[神经科学趋势]13:266-71；以及对于综述，poewe等人,nature review[自然评论](2017)第3卷条目17013:1-21)。
[0004]
可供用于患有帕金森病的患者的、并且目标在于控制运动症状的最有效治疗策略主要是间接和直接的多巴胺激动剂。经典和金标准治疗方案包括l-3,4-二羟基苯丙氨酸(l-dopa)(其在大脑中脱羧基形成多巴胺)的慢性口服摄入。其他方法由施用多巴胺受体激动剂组成，这些多巴胺受体激动剂如对d1和d2受体亚型两者都起作用的阿朴吗啡，或主要针对d2受体亚型的普拉克索、罗匹尼罗等。使用l-dopa和阿朴吗啡获得了最佳运动缓解，这是由于它们激活d1和d2受体亚型二者，并且使间接-直接通路整体重新平衡(即同时d2激动剂仅逆转间接通路功能失调)。
[0005]
具有以下描绘的结构的l-dopa和阿朴吗啡是目前是临床使用中最有效的pd药物。
[0006][0007]
l-dopa是多巴胺的前药，并且在运动帕金森病的治疗方面仍是最有效的药物。然而，在治疗若干年(即蜜月期)后，由于疾病的固有进展(即多巴胺能神经元的持续损失)以及l-dopa的差的药物代谢动力学(pk)曲线，出现并发症。那些并发症包括：1)运动障碍，其为在药物的最佳“持续时间效应(on-time effect)”期间发生的异常不随意运动；和2)关波动(off fluctuation)，在该时间段期间l-dopa的正效应消失，并且症状重新出现或恶化(sprenger和poewe,cns drugs[cns药物](2013),27:259-272)。
[0008]
直接多巴胺受体激动剂能够激活位于中型多棘神经元msn-1和msn-2上的多巴胺自身受体以及突触后多巴胺受体。阿朴吗啡属于一类具有1,2-二羟基苯(儿茶酚)部分的多巴胺激动剂。当与苯乙胺基序组合时，儿茶酚胺通常具有低的口服生物利用度或不具有口服生物利用度，如阿朴吗啡就是这样。临床上在pd疗法中使用阿朴吗啡，尽管是以非口服递送(典型地是经由泵的间断皮下施用或白天连续肠胃外输注)。对于阿朴吗啡，动物研究已经显示，经皮递送或植入物可以提供可能的施用形式。然而，当在猴中研究来自植入物的阿朴吗啡的递送时(campbell等人等人,chase experimental neurology[实验神经学](2005),192:73-78)，发现在多数情况下，必须用免疫抑制剂地塞米松治疗动物，从而防止在植入手术后的局部刺激和其他并发症。已经广泛开发了用于pd中的阿朴吗啡疗法的可替代的递送策略，如吸入和舌下制剂(参见例如grosset等人,acta neurol scand.[斯堪的纳维亚神经病学学报](2013),128:166-171和hauser等人,movement disorders[运动障碍](2016),第32卷(9):1367-1372)。
[0009]
儿茶酚胺的非口服制剂的可替代方案涉及使用掩蔽游离儿茶酚羟基基团的前药来使得能够口服施用。然而，与用于临床应用的前药的开发关联的已知问题是，与预测在人体中转化至母体化合物关联的困难。
[0010]
在文献中已经报告了儿茶酚胺的多种酯类前药，如用于十二指肠递送的肠溶包衣的n-丙基-去甲阿扑啡(npa)和阿朴吗啡的单新戊酰基酯(参见例如wo 02/100377)以及d1样激动剂阿屈利特(adrogolide)(a-86929的二乙酰基前药)(giardina和williams；cns drug reviews[cns药物综述](2001),第7卷(3):305-316)。在人中，在口服给药后，阿屈利特经历广泛的肝脏首过代谢，并且作为结果，其具有低的口服生物利用度(大约4％)。在pd患者中，静脉内(iv)阿屈利特具有与l-dopa相当的抗帕金森功效(giardina和williams；cns drug reviews[cns药物综述](2001),第7卷(3):305-316)。
[0011]
除了儿茶酚胺的酯类前药，可替代的前药方法涉及将两个儿茶酚羟基基团掩蔽为
相应的亚甲二氧基(mdo)衍生物或二缩醛基衍生物。该前药原理已描述于例如campbell等人,neuropharmacology(1982)；21(10):953-961中以及us 4543256、wo 2009/026934和wo 2009/026935中。
[0012]
对于儿茶酚胺前药，又一个建议的方法是形成烯酮衍生物，如在例如wo 2001/078713和liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444中建议的。对于儿茶酚胺前药的另外的实例，参见例如sozio等人,exp.opin.drug disc.[关于药物发现的专家意见](2012)；7(5):385-406。
[0013]
描述为以下化合物(i)的化合物(4ar,10ar)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇披露于wo 2009/026934中。反式异构体先前披露于liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498以及然后披露于liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444中，其包括表明该化合物在大鼠中具有低口服生物利用度的药理学数据。外消旋体首次披露于cannon等人,j.heterocyclic chem.[杂环化学杂志](1980)；17:1633-1636中。
[0014][0015]
化合物(i)是具有混合的d1和d2活性的多巴胺受体激动剂。本领域已知化合物(i)的不同前药衍生物。
[0016]
liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498和liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444披露了以下描述的具有式(ia)的烯酮衍生物，显示该烯酮衍生物在大鼠中被转化为活性化合物(i)。
[0017][0018]
wo 2009/026934和wo 2009/026935披露了化合物(i)的两种类型的前药衍生物，包括(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉，具有以下式(ib)的亚甲二氧基(mdo)衍生物：
[0019][0020]
已经在wo 2010/097092中证明，在大鼠和人肝细胞中，化合物(ib)转化为化合物(i)。此外，已经在关于帕金森病的不同动物模型中，测试了化合物(ia)和(ib)以及活性“母体化合物”(i)的体内药理学(wo 2010/097092)。发现化合物(i)以及化合物(ia)和(ib)二者是有效的，表明化合物(ia)和(ib)在体内转化为化合物(i)。已经报告所有三种化合物具有与针对l-dopa和阿朴吗啡所观察到的相比更长的作用的持续时间。
[0021]
在wo 2009/026934和wo 2009/026935中披露的化合物(i)的其他前药是具有以下所示的式(ic)的常规酯类前药：
[0022][0023]
专利申请wo 2019101917披露了化合物(i)的另外的葡萄糖苷酸缀合物，以及具有以下式(id-iia)、(id-iib)和(id-iiab)的化合物(i)的硫酸酯缀合物。
[0024][0025]
wo 2019101917提出了所披露的化合物(i)的葡萄糖苷酸和硫酸酯衍生物作为化合物(i)的口服活性前药的用途。
[0026]
化合物(i)的其他缀合物已披露于wo 2020234274、wo 2020234275、wo 2020234276和wo 2020234277中。
[0027]
尽管在本领域中存在长期的兴趣，但是对于开发用于治疗pd的高效的、良好耐受的并且口服活性的药物，显然仍存在未满足的需求。可以提供连续多巴胺能刺激的、具有有利的pk曲线的混合的d1/d2激动剂的前药衍生物可以满足这样的未满足的需求。
[0028]
先前已例如对于雌二醇建议氨基磺酸酯衍生物作为前药原则(elger等人jsteroid biochem mol biol[类固醇生物化学和分子生物学杂志]55:395-403,1995和elger等人reprod fertil dev[生殖、生育和发育]13:297-305,2001)。


技术实现要素：

[0029]
本发明涉及用于治疗帕金森病的新化合物。更特别地，本发明涉及化合物(4ar,10ar)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(i))的新氨基磺酸酯前药衍生物。已证明本发明的化合物对化合物(i)的口服递送特别有用，如实施例2的大鼠pk研究中所表明，其中显示了测试的本发明化合物在体内转化为化合物(i)。
[0030]
实施例2进一步表明测试的本发明化合物(ii)和(iii)导致整个24小时内大鼠血浆暴露低于针对现有技术化合物(ia)和(ib)观察到的相应暴露，同时高于被发现不可用作前药的现有技术化合物(ic)的相应暴露。
[0031]
此外，在大鼠中给予化合物(ii)和(iii)两者后观察到的化合物(i)的cmax值低于给予现有技术化合物(ia)和(ib)以及现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)
可达到的值。因为预期驱动副作用的化合物(i)的峰浓度更低，所以可以施用更高剂量的本发明的化合物，从而与从给药化合物(ia)和(ib)可实现的结果相比，潜在地实现化合物(i)的更高的总体血浆浓度。化合物(ii)在约1小时后观察到tmax，其比现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)、(id-iib)和(id-iiab)更快，同时与现有技术化合物(ia)、(ib)和(ic)相当。
[0032]
实施例4表明通过与人和大鼠肝脏s9级分一起孵育，化合物(ii)和(iii)转化为化合物(i)(图3和4)。此外，与现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)相比，通过与人肝脏s9一起孵育，本发明的化合物(ii)和(iii)向化合物(i)的转化增加(图3)。
[0033]
此外，实施例3表明本发明的化合物、特别是化合物(ii)和化合物(iii)在ph 6下的溶解度高于相应的现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)的溶解度。在ph 6.0和较低ph下的高溶解度可以有利于促进肠内施用后化合物的吸收。
[0034]
在第一方面，本发明提供了一种根据以下式(id)的化合物
[0035][0036]
其中r1和r2各自独立地选自h和以下的取代基(iii)，
[0037][0038]
其中*指示与氧的附接点，
[0039]
其中r3选自h和cor4，
[0040]
并且其中r4选自h和c1-c6烷基，
[0041]
前提是r1和r2不能都是h，
[0042]
或其药学上可接受的盐。
[0043]
在本发明的优选实施方案中，根据式(id)的化合物是其中r3是h的化合物。
[0044]
在本发明的另一优选实施方案中，根据式(id)的化合物选自由以下组成的组：具有式(ii)的(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯和具有以下式(iii)的(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
[0045][0046]
及其药学上可接受的盐。
[0047]
在其他优选的实施方案中，根据本发明的化合物呈基本上不含具有式(i)的化合物的分离的形式。在本发明的其他实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐呈固体形式。
[0048]
本发明的另外的方面提供了一种根据式(id)的化合物的药学上可接受的盐。
[0049]
本发明的另外的方面提供了一种具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
[0050]
本发明的另外的方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在优选的实施方案中，所述药物组合物是口服药物组合物，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0051]
本发明的另外的方面涉及一种具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。在优选的实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗帕金森病。
[0052]
本发明的另外的方面提供根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。在优选的实施方案中，药物用于治疗帕金森病。
[0053]
本发明的另外的方面提供一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0054]
图1
[0055]
根据实施例2，在口服给药后，获得的wistar大鼠中的pk曲线。曲线是基于对于每
种化合物，每个时间点来自3个受试者的平均血浆浓度。x轴：时间(小时)；y轴：在化合物(iii)给药后，获得的化合物(i)的血浆浓度(pg/ml)。
[0056]
图2
[0057]
根据实施例2，在口服给药后，获得的wistar大鼠中的pk曲线。曲线是基于对于每种化合物，每个时间点来自3个受试者的平均血浆浓度。x轴：时间(小时)；y轴：在化合物(ii)给药后，获得的化合物(i)的血浆浓度(pg/ml)。
[0058]
图3
[0059]
在人肝脏s9中，化合物(ii)、(iii)、(id-iia)和(id-iib)体外转化为化合物(i)。
[0060]
x轴：时间(min)；y轴：较时间＝0min时的浓度的化合物(i)的浓度的增加(pg/ml)
[0061]
实心黑色圆圈表示化合物(iii)，空心圆圈表示化合物(ii)，叉号(x)表示化合物(id-iia)，并且三角形表示化合物(id-iib)。
[0062]
图4
[0063]
在大鼠肝脏s9中，化合物(ii)、(iii)、(id-iia)和(id-iib)体外转化为化合物(i)。
[0064]
x轴：时间(min)；y轴：较时间＝0min的化合物(i)的浓度的增加(pg/ml)。实心黑色圆圈表示化合物(iii)，空心圆圈表示化合物(ii)，叉号(x)表示化合物(id-iia)，并且三角形表示化合物(id-iib)。
[0065]
发明详述
[0066]
定义
[0067]
化合物
[0068]
对本发明所涵盖的化合物的提及包括本发明的化合物的游离物质(例如游离碱或两性离子)、本发明的化合物的药学上可接受的盐(如酸加成盐或碱加成盐)以及本发明的化合物及其药学上可接受的盐的多晶型和无定形形式。此外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以潜在地以非溶剂化物以及以与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。本发明涵盖了溶剂化和非溶剂化形式二者。
[0069]
组合治疗
[0070]
如本文中在本发明的方法(包括组合施用治疗有效量的具有式(id)的化合物和另一种化合物，该化合物可用于治疗神经退行性疾病或障碍)的上下文中所用，术语“组合使用”、“与
……
组合”以及
“……
的组合”等旨在意指同时或者顺序地(以任何顺序)与所述其他化合物一起施用具有式(id)的化合物。
[0071]
药学上可接受的盐
[0072]
本发明的化合物通常以游离物质或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式(id)的化合物含有游离碱时，这样的盐可以以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式(id)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例在下面描述。
[0073]
在本发明上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的(即生理上可接受的)盐。
[0074]
术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐，它们是在母体分子中的氮原子上与无机酸和/或有机酸形成的盐。所述酸可以选自例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、
富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、龙胆酸、糖精、以及磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-羟基乙磺酸和苯磺酸。
[0075]
形成药学上可接受的盐的有用的酸和碱的另外的实例可以例如在stahl和wermuth(编辑)“handbook of pharmaceutical salts.properties,selection,and use[药用盐类手册-性质、选择和使用]”,威利-vch出版社(wiley-vch),2008中找到。
[0076]
前药
[0077]
在本发明上下文中，术语“前药”或“前药衍生物”指示在施用至活的受试者(如哺乳动物，优选人)后，在体内转化为药理学活性部分的化合物。该转化优选地发生在哺乳动物体内，例如在小鼠、大鼠、狗、小型猪、兔、猴和/或人体内。在本发明上下文中，“化合物(4ar,10ar)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的前药”、或“具有式(i)的化合物的前药”或“化合物(i)的前药”被理解为是在施用后在体内转化为化合物(4ar,10ar)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的化合物。所述施用可以是通过本领域已知的药物组合物的任何常规施用途径，优选地通过口服施用。
[0078]
在本发明上下文中，术语“母体化合物”和“母体分子”指示在相应前药的转化后获得的药理学上活性的部分。例如，化合物(ia)、(ib)、(ic)之一或根据式(id)的本发明化合物(例如化合物(ii)、(iii)和(v))中的任一种的“母体化合物”被理解为是具有式(i)的化合物。
[0079]
取代基
[0080]
在本发明上下文中，可用
“‑”
(连接符)或“至”互换地指示给定的范围，例如术语“c1-c6烷基”等同于“c1至c6烷基”。
[0081]
术语“烷基”是指具有从一至六个碳原子(包括端值)的直链(即，非支链的)或支链的饱和烃。这样的基团的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正戊基、异戊基以及正己基。
[0082]
药物代谢动力学定义和缩写
[0083]
如本文所用，“pk曲线”是“药物代谢动力学曲线”的缩写。本文所述的药物代谢动力学曲线和药物代谢动力学参数是基于在本发明的化合物的口服给药后，使用非房室模型获得的具有式(i)的化合物的血浆浓度-时间数据。缩写的pk参数是：cmax(最大浓度)；tmax(出现cmax的时间)；t1/2(半衰期)；auc0-24(从给药时间且直至给药后24小时的曲线下面积)和“24h时的暴露”是如给药后24小时测量的具有式(i)的化合物的血浆浓度。
[0084]
治疗有效量
[0085]
在本发明上下文中，本发明的化合物的术语“治疗有效量”意指在包括施用所述化合物的治疗性干预中足以缓解、阻滞、部分阻滞、去除或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各种目的的有效量将取决于例如疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。应理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验通过构建值矩阵并且测试矩阵中的不同点来实现，这全部在受过培训的医师的普通技术范围内。
[0086]
在本发明的上下文中，本发明的化合物的“治疗有效量”指示所述本发明的化合物的量，在施用所述本发明的化合物(优选地通过口服途径)至哺乳动物(优选人类)时，该量
能够提供足以缓解、阻滞、部分阻滞、去除或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的化合物(i)的量。
[0087]
治疗(treatment和treating)
[0088]
在本发明上下文中，“治疗(treatment或treating)”旨在指示出于缓解、阻滞、部分阻滞、去除疾病的临床表现或延迟其进展的目的而管理并且护理患者。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
[0089]
药物制剂和赋形剂
[0090]
在下文中，术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于载体、填充剂、稀释剂、抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和辅助剂。
[0091]
标题和副标题在本文中仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0092]
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则本文使用涉及一种或多种要素的术语如“包括/包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“含有(containing)”的本发明的任何一方面或多方面的描述旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则本文所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物)。
[0093]
除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“例如(for instance、for example、e.g.)”、“如”(such as)及“照此(as such)”均仅旨在更好地阐明本发明，并且不会对发明的范围造成限制。
[0094]
应理解的是，本文提到的本发明的多个方面、实施方案、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合要求保护。
[0095]
如适用的法律所允许，本发明包括随附于此的权利要求书中所叙述的主题的所有修改及等同物。
[0096]
本发明的化合物
[0097]
诸位发明人已经鉴定了新的氨基磺酸酯化合物，这些化合物可以作为双重d1/d2激动剂(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇[化合物(i)](参见例如wo 2009/026934)的前药发挥作用。
[0098]
发现在wistar大鼠中口服给药本发明的代表性化合物(ii)和(iii)提供了化合物(i)的全身暴露，如通过血浆中化合物(i)的浓度测量的，这表明所述化合物作为化合物(i)的口服活性前药的有用性。
[0099]
对于在体内测试的化合物，剂量按分子量计校正为等于300微克/kg的化合物(ib)的剂量(对应于287微克/kg的化合物(i))。
[0100]
先前已经观察到将化合物(ia)和(ib)口服给药至wistar大鼠导致化合物(i)的早的并且高的峰血浆浓度。在人中，这样高的峰浓度可能与多巴胺能副作用相关，如例如恶心、呕吐和轻度头疼。相比之下，对于本发明的化合物(ii)，观察到较慢的吸收速率，伴随化合物(i)的持续暴露，避免了快速峰浓度。另外，如本文实施例2所示，在wistar大鼠中口服施用化合物(ii)和(iii)后，化合物(i)的血浆暴露显示出中度暴露，尽管高于针对化合物
(ic)观察到的。然而，因为预期驱动副作用的化合物(i)的峰浓度低，所以可以施用更高剂量的本发明的化合物，从而与从给药化合物(ia)和(ib)可实现的结果相比，潜在地实现化合物(i)的更高的总体血浆浓度。当研究化合物(ic)的pk特性时，诸位发明人发现化合物(i)的血浆浓度极低，致使化合物(ic)不适合作为化合物(i)的前药用于口服施用，并且确认本发明的化合物的口服生物利用度是高度不可预测的。
[0101]
在表2中列出了在wistar大鼠中用于化合物(ii)和(iii)的pk研究的pk参数，并且在图1和2中描绘了pk曲线。
[0102]
因此，总之，本发明的代表性化合物可用作化合物(i)的口服活性前药，并且已经在大鼠中观察到提供了如下pk曲线，该pk曲线避免了针对已知前药(ia)和(ib)观察到的峰值c
max
并且提供了与化合物(ic)相比，化合物(i)的更高的auc。cmax和pk曲线可以通过以下来测量：将本发明的化合物口服施用至一个或多个受试者(例如动物，例如大鼠、小型猪、猴或人类，其中大鼠是优选的受试者)，并且此后如实施例2或实施例3中所述测量血浆中化合物(i)的浓度。因此，在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物具有如下观察到的pk曲线，该pk曲线避免了针对已知前药(ia)和(ib)观察到的峰值c
max
并且提供了与化合物(ic)相比，化合物(i)的更高的auc。因此，在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物的cmax高于约90pg/ml，如在约90pg/ml至约600pg/ml的范围内，如在约90pg/ml至约400pg/ml的范围内，如在约100pg/ml至200pg/ml的范围内，或如在约200pg/ml至约300pg/ml的范围内或如在约300pg/ml至约400pg/ml的范围内。在本发明的另一实施方案中，cmax低于3000pg/ml，更优选地低于1000pg/ml，如在约50pg/ml至约500pg/ml的范围内。
[0103]
在本发明的另一实施方案中，如在24小时内测量的，具有式(id)的化合物的auc高于1000pg*h/ml，如在约1500至约5000pg*h/ml的范围内，如在约1500pg*h/ml至4000pg*h/ml的范围内，如约1600pg*h/ml、或如约1700pg*h/ml、或如约1800pg*h/ml、或如约1900pg*h/ml、或如约2000pg*h/ml、或如约2100pg*h/ml、或如约2200pg*h/ml、或如约2300pg*h/ml、或如约2400pg*h/ml、或如约2500pg*h/ml、或如约2600pg*h/ml、或如约2700pg*h/ml、或如约2800pg*h/ml、或如约2900pg*h/ml、或如约3000pg*h/ml、或如约3100pg*h/ml、或如约3200pg*h/ml、或如约3300pg*h/ml、或如约3400pg*h/ml、或如约3500pg*h/ml、或如约3600pg*h/ml、或如约3700pg*h/ml、或如约3800pg*h/ml、或如约3900pg*h/ml、或如约4000pg*h/ml、或如约4100pg*h/ml、或如约4200pg*h/ml、或如约4300pg*h/ml、或如约4400pg*h/ml、或如约4500pg*h/ml、或如约4600pg*h/ml、或如约4700pg*h/ml、或如约4800pg*h/ml、或如约4900pg*h/ml或如约5000pg*h/ml。
[0104]
在本发明甚至更优选的实施方案中，具有式(id)的化合物的cmax高于约90pg/ml，如在约90pg/ml至约600pg/ml的范围内，并且如在24小时内测量的auc在约1500至约5000pg*h/ml的范围内，如在约1500pg*h/ml至4000pg*h/ml的范围内。
[0105]
实施例4表明通过与人和大鼠肝脏s9级分一起孵育，化合物(ii)和(iii)转化为化合物(i)(图3和4)。此外，表明了如与现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)相比，通过与人肝脏s9一起孵育，本发明的化合物(ii)和(iii)向化合物(i)的转化增加(图3)。
[0106]
因此，在本发明的一个实施方案中，如与现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)相比，在与人肝脏s9一起孵育后，具有式(id)的化合物向化合物(i)的转化增
加。在本发明更特别的实施方案中，当使用实施例4中所述的方法或现有技术中已知的其他等同方法测量时，与现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)相比，具有式(id)的化合物向化合物(i)的转化增加。
[0107]
此外，实施例3表明本发明的化合物、特别是化合物(ii)和化合物(iii)在ph 6.0下的溶解度高于相应的现有技术化合物(id-iia)和(id-iib)的溶解度，参见表3。可以通过将化合物在溶解在溶液(例如包含在合适的酸性ph下的缓冲液(如例如ph 6.0的磷酸盐缓冲液)的溶液)中，如通过实施例3中所述的方法来测量本发明的化合物的溶解度。
[0108]
因此，在本发明的一个实施方案中，与现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)相比，具有式(id)的化合物在酸性ph下具有增加的溶解度，如在ph 6.0下具有高于约0.035mg/ml的测量的溶解度，如在约0.035至约0.01mg/ml的范围内，或高于约0.1mg/ml，如在约0.1mg/ml至约1.0mg/ml的范围内，如约0.2mg/ml、或约0.3mg/ml、或约0.4mg/ml、或约0.5mg/ml、或约0.6mg/ml、或约0.7mg/ml、或约0.8mg/ml、或约0.9mg/ml、或约1.0mg/ml、或高于约1.0mg/ml，如在约1.0mg/ml至约5mg/ml的范围内。
[0109]
因此，本发明的一个方面提供了化合物(i)的氨基磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。
[0110]
因此，在第一方面，本发明提供了一种根据以下式(id)的化合物
[0111][0112]
其中r1和r2各自独立地选自h和以下的取代基(iii)，
[0113][0114]
其中*指示与氧的附接点，
[0115]
其中r3选自h和cor4，
[0116]
并且其中r4是c1-c6烷基，
[0117]
前提是r1和r2不能都是h，
[0118]
或其药学上可接受的盐。
[0119]
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明提供了一种根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1或r2中的至少一个是取代基(iii)，如根据式(id)的化合物，其中r1是取代基(iii)并且r2是h；或如根据式(id)的化合物，其中r1是h并且r2是取代基
(iii)；或根据式(id)的化合物，其中r1和r2两者都是取代基(iii)。
[0120]
在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物是根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是取代基(iii)并且r2是h；或根据式(id)的化合物，其中r1是h并且r2是取代基(iii)。
[0121]
在本发明的一个优选实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是h。
[0122]
在本发明的另一实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4选自h和c1-c6烷基。这样的化合物包括根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4选自由氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正戊基、异戊基和正己基组成的组。在本发明甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4选自由甲基、乙基、1-丙基和2-丙基组成的组。
[0123]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是h。
[0124]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是甲基。
[0125]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是乙基。
[0126]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是1-丙基。
[0127]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是2-丙基。
[0128]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是1-丁基。
[0129]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是2-丁基。
[0130]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是2-甲基-2-丙基。
[0131]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是2-甲基-1-丁基。
[0132]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是正戊基。
[0133]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是异戊基。
[0134]
在本发明的又甚至更特别的实施方案中，提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是cor4，并且其中r4是正己基。
[0135]
在本发明的特别实施方案中，本发明的化合物是具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一个是取代基(iii)，其中r3是h。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是具有式(id)的化合物，其选自由以下组成的组：具有以下式
(ii)的(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯
[0136][0137]
具有以下式(iii)的(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
[0138][0139]
具有以下式(iv)的(4as,10ar)-4a-氨基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(氨基磺酸酯)
[0140][0141]
以及这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
[0142]
在本发明的特别实施方案中，本发明的化合物是具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一个是取代基(iii)，其中r3是h。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是具有式(id)的化合物，其选自由以下组成的组：具有以下式(ii)的(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯
[0143][0144]
具有以下式(iii)的(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯
并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
[0145][0146]
具有以下式(v)的(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(氨基磺酸酯)
[0147][0148]
以及这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
[0149]
在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物是具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2两者都是取代基(iii)，并且其中r3是h。因此，在本发明的优选实施方案中，具有式(id)的化合物是(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(氨基磺酸酯)。
[0150]
实施例2表明氨基磺酸酯缀合的化合物(ii)和(iii)(其为根据式(id)的化合物的实例，其中r1和r2中的一个是取代基(iii)，并且其中r3是h)在体内被转化为化合物(i)。
[0151]
因此，在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物是具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的一个是h并且另一个是取代基(iii)，其中r3是h。
[0152]
因此，在本发明的优选实施方案中，根据式(id)的化合物选自由以下组成的组：具有以下式(ii)的(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯
[0153][0154]
具有以下式(iii)的(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
[0155][0156]
以及这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
[0157]
因此，在本发明的又优选的实施方案中，根据式(id)的化合物是具有以下式(ii)的(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯
[0158][0159]
或其药学上可接受的盐。
[0160]
因此，在本发明的另一优选实施方案中，根据式(id)的化合物是具有以下式(iii)的(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
[0161][0162]
或其药学上可接受的盐。
[0163]
本发明的一个实施方案提供了一种根据式(id)的化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是如本文上述定义的酸加成盐。
[0164]
本发明化合物的纯度的确定可以使用不同的色谱方法任选地与质谱法组合(例如本领域已知的lc/ms方法，例如在实施例部分中所述)来确定。
[0165]
在本发明的一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐呈基本上不含具有式(i)的化合物的分离的形式。
[0166]
在本发明的一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐呈分离的形式，其具有高于90％的纯度，如约90％至99.99％的纯度、如95％的纯度、如96％的纯度、如97％的纯度、如98％的纯度、如99％的纯度、如99.5％的纯度。
[0167]
本发明的化合物可以以不同的形式存在，如无定形或结晶形式。
[0168]
在本发明的一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐呈固体形式。在本发明甚至更优选的实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐呈
结晶形式。
[0169]
固体形式也可以是无定形固体形式。因此，在本发明的一个实施方案中，根据式(id)的化合物呈无定形固体形式。
[0170]
本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式(id)所要求保护的那些相似，其中一个或多个原子由相同元素的原子表示，其原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同(例如2h、3h、11c、13c、15n等)。特别提及2h取代的化合物，即其中一个或多个h原子由氘表示的化合物。
[0171]
在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物的一个或多个氢原子由氘表示。应认识到，在大多数合成化合物中，元素以天然同位素丰度存在并导致氘的固有掺入。但是，氢同位素(如氘)的天然同位素丰度相对于本文所述化合物的稳定同位素取代程度而言并不重要(约0.015％)。
[0172]
药物组合物
[0173]
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0174]
在优选的实施方案中，药物组合物包含选自由以下组成的组的具有式(id)的化合物：化合物(ii)、化合物(iii)及其药学上可接受的盐。
[0175]
本发明的另外的方面提供一种用于制备包含具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，并且更优选地该方法用于制备包含选自由本文的化合物(ii)和化合物(iii)组成的组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0176]
根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术如在以下中披露的那些：remington,“the science and practice of pharmacy[药学科学与实践]”,第22版(2013),由allen,loyd v.,jr.编辑。
[0177]
优选地，包含本发明的化合物的药物组合物是用于口服施用的药物组合物。用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，如片剂、胶囊、粉末和颗粒；以及液体口服剂型，如溶液、乳液、悬浮液和糖浆以及待溶解或悬浮在合适液体中的粉末和颗粒。
[0178]
固体口服剂型可以呈现为离散单位(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，每个单位含有预定量的活性成分和优选地一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣(如肠溶包衣)，或者它们可以被配制以提供活性成分的修饰的释放，如延迟或延长释放。适当时，固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，如例如口腔分散片剂。
[0179]
在本发明的优选实施方案中，药物组合物用于口服施用并且选自由片剂和胶囊组成的组。
[0180]
适用于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包括本领域已知的用于延迟或延长释放制剂的赋形剂，如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服施用，则该制剂可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩混合物来制备；或可以例如将该制剂以例如粉末、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。
[0181]
液体口服剂型可以呈现为例如酏剂、糖浆、口服滴剂或充液胶囊。液体口服剂型还可以呈现为用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉末。适用于液体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
[0182]
可以将另外的赋形剂(如着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
[0183]
用于肠胃外施用的药物组合物包括用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，用于注射或输注的浓缩物以及将在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中重构的无菌粉末。适用于肠胃外制剂的赋形剂的实例包括但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够的盐水或葡萄糖使水性制剂变得等张。
[0184]
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏、凝胶、皮肤贴片、植入物和用于颊或舌下施用的制剂。
[0185]
用于任何药物制剂的赋形剂必须符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
[0186]
用于治疗的用途和方法
[0187]
本发明的其他方面提供了一种用作药物的根据式(id)的化合物、以及其中向有需要的受试者施用根据式(id)的化合物的治疗方法。
[0188]
用于治疗的医疗适应证和病症
[0189]
本发明的化合物是多巴胺激动剂的缀合版本，并因此本发明的化合物旨在用于治疗神经退行性疾病和障碍，如帕金森病和/或使用多巴胺激动剂治疗具有治疗益处的其他病症。
[0190]
使用多巴胺激动剂治疗具有治疗益处的治疗性适应证包括各种中枢神经系统障碍，其特征在于运动和/或非运动紊乱，并且对此，潜在的病理生理学的一部分是纹状体介导的回路的功能失调。这样的功能性紊乱可以见于神经退行性疾病，如但不限于帕金森病(pd)、下肢不宁综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病，和/或神经精神性疾病，如但不限于精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾。
[0191]
因此，在本发明的一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物用于治疗神经退行性疾病或障碍或神经精神性疾病或障碍。
[0192]
更特别地，在本发明的一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物用于治疗神经退行性疾病或障碍如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病，或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0193]
本发明还提供用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物。
[0194]
适用于口服施用的化合物具有提供帕金森病的新治疗范式的潜力。因此，在本发
明的优选实施方案中，根据式(id)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物用于在用于治疗帕金森病的方法中使用。
[0195]
除了神经退行性疾病和障碍，其中多巴胺能转换(turnover)的增加可能有益的其他病症处于精神功能(包括认知的不同方面)的改善中。它还在抑郁患者中具有正效应，并且它还可以作为食欲抑制剂用于治疗肥胖症，以及用于治疗药物成瘾。它可以改善轻度脑功能失调(minimal brain dysfunction，mbd)、发作性睡病(narcolepsy)、注意缺陷多动障碍以及潜在地，精神分裂症的阴性症状、阳性症状和认知症状。
[0196]
下肢不宁综合征(rls)和周期性肢体运动障碍(periodic limb movement disorder，plmd)是可替代的适应证，它们在临床上用多巴胺激动剂治疗。另外，阳萎(impotence)、勃起功能障碍(erectile dysfunction)、ssri诱导的性功能障碍(ssri induced sexual dysfunction)、卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，ohss)和某些垂体肿瘤(催乳素瘤(prolactinoma))也可能通过用多巴胺激动剂治疗而改善。多巴胺参与了心血管系统和肾脏系统的调节，并且因此肾衰竭(renal failure)和高血压(hypertension)可以被认为是本发明的化合物的可替代的适应证。
[0197]
剂量
[0198]
根据式(id)的本发明的化合物可以以疗法所需的各种剂量用于治疗。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物是以从约0.0001mg/kg体重至约5mg/kg体重/天的量施用的。特别地，每日剂量可以在每天0.001mg/kg体重至约2mg/kg体重的范围内。精确的剂量将取决于施用频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症的性质及严重程度、任何待治疗的伴随疾病，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
[0199]
用于成人的典型口服剂量将在0.01-100mg/天本发明的化合物的范围内，如0.05-50mg/天、如0.1-10mg/天、或0.1-5mg/天、或1mg/天-10mg/天、或10mg/天-15mg/天、15mg/天-25mg/天、25mg/天-35mg/天、35mg/天-45mg/天、或如55mg/天-65mg/天、或70mg/天-85mg/天、或80mg/天-95mg/天。
[0200]
方便地，本发明的化合物是以单位剂型施用，该单位剂型含有如下的量的所述化合物：约0.01至100mg、如约0.01至50mg、如0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或多达50mg的本发明的化合物。
[0201]
施用途径
[0202]
包含具有式(id)的化合物(作为唯一的活性化合物或与另一活性化合物组合)的药物组合物可以被特别地配制用于通过任何适合的途径施用，如口服、直肠、鼻、颊、舌下、肺、经皮和肠胃外(例如皮下、肌内和静脉内)途径。在本发明的上下文中，口服途径是优选的施用途径。
[0203]
将理解的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
[0204]
本发明的另外的方面涉及一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物。
[0205]
在本发明的优选实施方案中，治疗方法用于治疗神经退行性疾病或障碍，并且甚至更优选地用于治疗帕金森病。
[0206]
本发明的又另外的方面涉及根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0207]
在本发明的优选实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物用于制造治疗神经退行性疾病或障碍的药物；以及甚至更优选地用于制造治疗帕金森病的药物。
[0208]
在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物作为唯一的活性化合物用作单独的治疗。
[0209]
在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物用作神经退行性疾病或障碍(如帕金森病)的单独的治疗。
[0210]
组合
[0211]
在本发明的另一实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物可以与可用于治疗神经退行性疾病或障碍(如帕金森病)的其他药剂组合使用。
[0212]
在本发明的一个实施方案中，选自由化合物(ii)、(iii)和(iv)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与可用于治疗神经退行性疾病或障碍(如帕金森病)的其他药剂组合使用。在本发明的一个实施方案中，选自由化合物(ii)、(iii)和(v)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与可用于治疗神经退行性疾病或障碍(如帕金森病)的其他药剂组合使用。在甚至更特别的实施方案中，选自由化合物(ii)和(iii)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与可用于治疗神经退行性疾病或障碍(如帕金森病)的其他药剂组合使用。
[0213]
这两种化合物可以同时施用或者在这两种化合物的施用之间有时间间隔。这两种化合物可以作为同一药物制剂或组合物的一部分、或在分开的药物制剂或组合物中被施用。可以在同一天或不同天施用这两种化合物。它们可以通过相同的途径施用，如例如通过口服施用、皮下注射、通过经皮施用、通过贮库、通过肌内注射或静脉内注射；或通过不同的途径施用，其中一种化合物例如口服施用或通过贮库放置并且另一种化合物例如被注射。这两种化合物可以通过相同的剂量方案或时间间隔施用，如每天、每周或每月一次或两次；或通过不同的剂量方案施用，例如其中一种每天一次施用，并且另一种每天或每周或每月两次施用。
[0214]
在一些情况下，当用具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐开始治疗时，待治疗的患者可能已经在用可用于治疗神经退行性疾病或障碍的一种或多种其他化合物进行治疗。在其他情况下，当用可用于治疗神经退行性疾病或障碍的一种或多种其他化合物开始治疗时，患者可能已经用具有式(id)的化合物进行治疗。在其他情况下，用具有式(id)的化合物的治疗和用可用于治疗神经退行性疾病或障碍的一种或多种其他化合物的治疗同时开始。
[0215]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物可以与典型
地用于治疗神经退行性疾病或障碍(如帕金森病)的一种或多种化合物组合使用。因此，在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴(droxidopa)、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰(selegiline)或雷沙吉兰(rasagiline))、comt抑制剂(如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone))、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱(istradefylline))、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺(amantadine)或美金刚(memantine))、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)或加兰他敏(galantamine))和抗精神病药剂(如喹硫平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、匹莫范色林(pimavanserin)、奥氮平(olanzapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、阿立哌唑(aripiprazole)和依匹哌唑(brexpiprazole))。
[0216]
在本发明的一个实施方案中，选自由化合物(ii)、(iii)和(iv)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)和抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑和依匹哌唑)。
[0217]
在本发明的一个实施方案中，选自由化合物(ii)、(iii)和(v)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)和抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑和依匹哌唑)。
[0218]
在甚至更特别的实施方案中，选自由化合物(ii)和(iii)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)和抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑和依匹哌唑)。
[0219]
除了小分子，用于与本发明的化合物组合的化合物还可以包括在神经退行性疾病或障碍的治疗中新兴的生物制剂方法，如例如像靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或a-β蛋白的抗体。
[0220]
因此，在本发明的一个实施方案中，具有式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物将与用于治疗帕金森病的其他药剂组合使用，这些药剂如选自由以下组成的组的化合物：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)、抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑)；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或a-β蛋白的抗体组合使用。
[0221]
在本发明的一个实施方案中，选自由化合物(ii)、(iii)和(iv)组成的组的化合物
或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)、抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑)；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或a-β蛋白的抗体组合使用。
[0222]
在本发明的一个实施方案中，选自由化合物(ii)、(iii)和(v)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)、抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑)；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或a-β蛋白的抗体组合使用。
[0223]
在甚至更特别的实施方案中，选自由化合物(ii)和(iii)组成的组的化合物或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l-dopa、屈昔多巴、foliglurax、mao-b抑制剂(如司来吉兰或雷沙吉兰)、comt抑制剂(如恩他卡朋或托卡朋)、腺苷2a拮抗剂(如伊曲茶碱)、抗谷氨酸能药剂(如金刚烷胺或美金刚)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏)、抗精神病药剂(如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑)；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或a-β蛋白的抗体组合使用。
[0224]
在一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或本发明的药物组合物用作治疗患者的唯一药物。在一个实施方案中，根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或本发明的药物组合物用于治疗尚未用选自上述列表的另一药物治疗的患者。
[0225]
本发明的一个方面提供了根据式(id)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。在优选的实施方案中，药物用于治疗帕金森病。
[0226]
本发明的示例性化合物
[0227]
表1：本发明的示例性化合物的概述
[0228]
实施例
[0229]
实施例1-本发明的化合物的制备
[0230]
可以通过以下实施例中所概述的方法制备本发明的具有通式id的化合物(其中r1和r2如上所定义)。在所描述的方法中，使用其本身为本领域的熟练化学师已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外，根据以下实施例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员而言将是容易显而易见的。
[0231]
本文中使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，如在标准参考书籍(如“compendium of organic synthetic methods[有机合成方法纲要],i-xii卷”(威利跨学科出版社(wiley-interscience)出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
[0232]
更特别地，可以根据例如wo 2009/026934中的描述制备化合物(4ar,10ar)-1-正
丙基-2h,3h,4h,4ah,5h,10h,10ah-苯并[g]喹啉-6,7-二醇。
[0233]
这些方案是可用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不旨在以任何方式约束本发明的范围。
[0234]
化合物(ii)
[0235]
(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯
[0236][0237]
在室温下向氯磺酰异氰酸酯(4.07g，28.6mmol)在乙腈(20ml)中的搅拌溶液中逐滴添加甲酸(1.32g，28.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。向上面的混合物中添加(4ar,10ar)-1-正丙基-2h,3h,4h,4ah,5h,10h,10ah-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(1.50g，5.7mmol)和n,n-二甲基乙酰胺(10ml)。将所得混合物在室温下再搅拌6小时。通过在室温下添加氢氧化铵溶液(10ml)将反应淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。
[0238]
将残余物通过制备型-hplc纯化(柱：xbridge shield rp18 obd柱，19*250mm，10微米；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10分钟内17％ b至32％ b；220nm；保留时间：9.10min)以得到(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-2h,3h,4h,4ah,5h,10h,10ah-苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯(406mg)。
[0239]
lc-ms仪器和方案：岛津公司(shimadzu)lcms-2020，配备有在40℃下操作的shim-pack xr-ods c18，l＝50mm，d＝3.0mm柱。流动相a：0.05％ tfa的水溶液；流动相b：0.05％ tfa的乙腈溶液。流速1.2ml/min。
[0240]
梯度：
[0241]
0-3.2min a:b 95:5；
[0242]
3.2min
–
3.7min：a:b 1:1；
[0243]
3.7min
–
4.75min：a:b 0:1；
[0244]
4.75min
–
5.0min：a:b 95:5。
[0245]
lc-ms(mh+)：m/z＝341.2保留时间(min)＝1.523
[0246]
1h nmr(400mhz,dmso)δ7.01-6.99(d,1h),6.62-6.60(d,1h),2.94-2..911(m,1h),2.85-2.79(m,1h),2.72-2.66(m,1h),2.51-2.49(m,1h),2.45-2.28(m,1h),2.16-2.06(m,3h),1.85-1.82(m,1h),1.64-1.40(m,5h),1.09-1.06(m,1h),0.86-0.83(t,3h)。
[0247]
化合物(iii)
[0248]
(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇
[0263]
本实施例表明选择的本发明化合物在大鼠体内转化为化合物(i)。
[0264]
大鼠中的pk实验
[0265]
对于与化合物(ia)、(ib)、(ic)、(id-iia)、(id-iib)和(id-iiab)相关的实验，如以下文献所述合成这些化合物：wo 2019101917；liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498；liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008)和wo 2009/026934。从尾静脉或舌下静脉抽取大约0.68ml的血液样品，并且将其放入已经预冷并且用由80μl 100mg/ml的抗坏血酸和40μl抑制剂溶液组成的稳定水性溶液准备的k3edta管中，该抑制剂溶液含有在水中的0.5m柠檬酸和100mm d-糖二酸1,4内酯。将这些管轻轻反转6-8次，从而确保充分混合，并且然后放置在湿冰中。将收集管放置在湿冰中长达30分钟，直至离心(在4℃下3000g持续10分钟)。一旦从湿冰上移除，立即开始离心。离心结束后立即将样品放回湿冰上。将130μl血浆的两个子样品转移至两个适当标记的冷冻管中的每一个，这些冷冻管含有6.5μl预冷的甲酸(20％的水溶液v/v)。立即盖上管盖，并通过轻轻反转6-8次彻底混合血浆溶液。将血浆样品尽可能地放置在水-冰上，并在取样后60分钟内冷冻储存在标称-70℃下。
[0266]
对于与化合物(ii)和(iii)相关的实验，使用上述方案，除了k3edta管是用稳定水性溶液准备的，该稳定水性溶液由80μl 100mg/ml抗坏血酸和40μl抑制剂溶液组成，该抑制剂溶液含有100mg/ml柠檬酸、21mg/ml d-糖二酸1,4内酯和29mg/ml三-(2-羧基乙基)膦(tcep)。
[0267]
通过固相提取或直接蛋白质沉淀随后通过uplc-ms/ms，分析血浆样品。以正离子模式使用电喷射的ms检测，其中监测化合物(i)的特定质荷转变，使用内标品校正响应。使用标准软件，使用适当的非房室技术，分析浓度-时间数据，从而获得衍生的pk参数的估计值。
[0268]
用于分析来自给药化合物(ia)的化合物(i)的仪器：
[0269]
质谱仪(lc-ms/ms)沃特世公司(waters)的acquity-sciex api 5000。分析柱沃特世公司的beh uplc phenyl 100x2.1mm柱，1.7微米粒度。流动相a：20mm甲酸铵(水溶液)+0.5％甲酸。流动相b：乙腈。在6.1分钟内梯度从95％/5％运行至2/98。流速0.5ml/min。测试项目和添加的分析标准品的mrm监测(多反应监测)。
[0270]
化合物(ia)的给药和血液取样：
[0271]
由德国苏茨菲尔德查尔斯河实验室(charles river laboratories,sulzfeld,germany)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自动控制的光和暗循环。大鼠接受来自brogaarden公司(altromin 1324粒料)的标准实验室饮食。不限制大鼠饮食。在研究(4周毒性研究)期间，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(ia)的剂量。在给药后第29天的以下时间点：0.5、1、2、4、6、8、12和24小时，从给予300微克/kg的(ia)的大鼠中采集来自3只雄性卫星动物的血液样品。
[0272]
用于分析来自给药化合物(ib)的化合物(i)的仪器：
[0273]
质谱仪(lc-ms/ms)沃特世公司的acquity-sciex api 5000。分析柱沃特世公司的beh uplc phenyl 100x2.1mm柱，1.7微米粒度。流动相a：20mm甲酸铵(水溶液)+0.5％甲酸。流动相b：乙腈。在6.1分钟内梯度从95％/5％运行至2/98。流速0.5ml/min。测试项目和添加
的分析标准品的mrm监测。
[0274]
化合物(ib)的给药和血液取样：
[0275]
由英国查尔斯河实验室(charles river laboratories,uk)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自动控制的光和暗循环。大鼠接受标准实验室饮食(teklad2014c饮食)。不限制大鼠饮食。在研究(26周毒性研究)期间，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(ib)的剂量。在给药后第182天的以下时间点：0.5、1、2、4、8和24小时，从给予300微克/kg(ib)的大鼠中采集来自3只雄性卫星动物的血液样品。
[0276]
用于分析来自给予现有技术化合物(ic)以及(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基硫酸氢酯(化合物id-iia)、和(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基硫酸氢酯(化合物id-iib)、(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(硫酸氢酯)(化合物(id-iiab))的化合物(i)的仪器：
[0277]
质谱仪(lc-ms/ms)沃特世公司的acquity-沃特世公司的xevo tq-s。分析柱acquity beh c18 100x2.1mm，1.7微米。流动相a：20mm nh
4-甲酸盐+0.2％甲酸。流动相b：乙腈+0.2％甲酸。在11.0min内梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3ml/min。测试项目和添加的分析标准品的mrm监测。
[0278]
针对化合物(id-iia)和(id-iib)的给药和血液取样：
[0279]
由德国wiga股份有限公司查尔斯河实验室(charles river laboratories,wiga gmbh,germany)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自动控制的光和暗循环。大鼠接受来自brogaarden公司(altromin 1324粒料)的标准实验室饮食。不限制大鼠饮食。分别对雄性han wistar大鼠进行(id-iia)和(id-iib)的单次口服灌胃施用给药，通过灌胃法口服。给予大鼠392微克/kg(id-iia)和(id-iib)，在给药后第1天的以下时间点：1、2、4、6、8和24小时，采集来自3只雄性动物的血液样品。
[0280]
针对化合物(ic)和(id-iiab)的给药和血液取样：
[0281]
由英国恩维格公司(envigo)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自动控制的光和暗循环。大鼠接受标准实验室饮食teklad 2014c。不限制大鼠饮食。分别对雄性han wistar大鼠进行(ic)和(id-iiab)的单次口服灌胃施用给药，通过灌胃法口服。给予大鼠703微克/kg(id-iiab)和494微克/kg(ic)。在给药后第1天的以下时间点：1、2、4、6、8和24小时，采集来自3只雄性动物的血液样品。
[0282]
针对化合物(ii)和(iii)的给药和血液取样：
[0283]
由英国恩维格公司提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自动控制的光和暗循环。大鼠接受标准实验室饮食teklad 2014c。不限制大鼠饮食。对雄性han wistar大鼠进行化合物(ii)或(iii)的单次口服灌胃施用给药。给予大鼠390微克/kg的化合物(ii)或和390微克/kg的化合物(iii)。在给药后第1天的以下时间点：5min、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，采集来自3只雄性动物的血液样品。
[0284]
用于分析来自给予化合物(ii)和(iii)的化合物(i)的仪器：
[0285]
质谱仪(lc-ms/ms)沃特世公司的acquity-沃特世公司的xevo tq-s。分析柱acquity beh c18 100x2.1mm，1.7微米。流动相a：20mm nh
4-甲酸盐+0.2％甲酸。流动相b：乙腈+0.2％甲酸。在9.1分钟内梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3ml/min。测试项目
和添加的分析标准品的mrm监测。
[0286]
给予化合物(ii)和(iii)后的不同时间点时每个时间点来自3个受试者的血浆中(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(i))的测量的平均血浆浓度分别在图2和1中显示。
[0287]
下表2进一步基于测量的平均血浆浓度汇总了pk参数。
[0288]
表2中的结果指示测试化合物(ii)和(iii)在整个24小时内的血浆暴露低于针对现有技术化合物(ia)、(ib)观察到的相应暴露，同时高于被发现不可用作前药的现有技术化合物(ic)的相应暴露。此外，给予化合物(ii)和(iii)两者后观察到的化合物(i)的cmax低于给予现有技术化合物(ia)和(ib)以及现有技术硫酸酯缀合物化合物(id-iia)和(id-iib)可达到的cmax。
[0289]
对于化合物(ii)和(iii)，因为预期驱动副作用的化合物(i)的峰浓度(cmax)更低，所以可以施用更高剂量的本发明的化合物，从而与从给予化合物(ia)、(ib)、(id-iia)和(id-iib)可实现的结果相比，潜在地实现化合物(i)的更高的总体血浆浓度。
[0290]
对于化合物(ii)，在1小时后观察到tmax，与现有技术化合物(ia)、(ib)和(ic)相似，而现有技术化合物(id-iia)、(id-iib)和(id-iiab)在数小时后才具有tmax。
[0291]
表2.根据实施例2，在将0.300mg/kg(ia)、0.300mg/kg(ib)、0.494mg/kg(ic)、0.392mg/kg(id-iia)、0.392mg/kg(id-iib)、0.703mg/kg(id-iiab)、0.39mg/kg化合物(ii)和0.39mg/kg化合物(iii)口服给药至wistar大鼠后，(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(i))的pk参数
[0292][0293]
实施例3-本发明的化合物的溶解度
[0294]
以下实施例表明与现有技术的硫酸酯衍生物化合物相比，本发明的化合物在ph6.0下具有更高的溶解度。
[0295]
实验程序：
[0296]
对于化合物(iii)，用过量的化合物(iii)制备样品以建立饱和溶液。将4.2mg的化合物(iii)转移到小瓶中，并添加0.5ml缓冲液(25mm磷酸盐缓冲液，nah2po4/na2hpo4，ph 6)。通过旋转将样品混合24小时。在t＝0(旋转前)和t＝24h(旋转24h后)测量样品的ph。随
后，用0.22微米聚偏二氟乙烯过滤器过滤样品中的一些，弃去前几滴，并通过反相hplc(c
18
，3.5微米，4.6x150mm柱)用洗脱剂20mm铵缓冲液(ph 2.4)和甲醇(80:20)对溶解的化合物(iii)的含量进行定量。
[0297]
提取剩余的未溶解材料，并在金属板上风干大约20分钟，然后通过x射线粉末衍射图(xrpd)分析。在panalytical x'pert pro x射线衍射仪上使用cuka1辐射获得xrpd衍射图。使用x’celerator检测器在2θ范围3-39.9
°
的反射模式下测量样品。
[0298]
对于化合物(id-iib)，使用0.799mg的化合物(id-iib)在0.5ml缓冲液中进行类似分析。
[0299]
另外，用admet predictor
tm
版本10.3.0.7(simulations plus公司)预测物理和化学特性值。
[0300]
表3展示了针对以下化合物预测的log p和log d值以及测量的溶解度：
[0301][0302]
结果：
[0303]
确定了化合物iii的测量的溶解度为0.89mg/ml。与缓冲液混合之前和之后的结晶形式相同，这表明没有固体形式变化。
[0304]
对于现有技术的硫酸酯衍生物化合物(id-iib)，确定了溶解度为0.037mg/ml。与缓冲液混合之前和之后的结晶形式相同，这表明没有固体形式变化。
[0305]
硫酸酯衍生物化合物(id-iia)和(id-iib)在结构上非常相似，导致预测的pka值以及log p和d非常相似。因此，预期化合物(id-iia)的溶解度与化合物(id-iib)的测量的溶解度非常相似。
[0306]
此外，氨基磺酸酯衍生物化合物(ii)和(iii)在结构上非常相似，导致预测的pka值以及log p和d非常相似。因此，预期化合物ii的溶解度与化合物iii的测量的溶解度非常相似。
[0307]
总之，本实施例的数据表明本发明的化合物具有比现有技术的硫酸酯衍生物更高的溶解度。
[0308]
实施例4：本发明的化合物在大鼠和人肝脏s9中的转化
[0309]
将化合物(ii)、(iii)、(id-iia)和(id-iib)分别在1μm下与悬浮于ph 7.4的50mm磷酸盐缓冲液(具有5mm mgcl2、200u/ml超氧化物歧化酶和1mm抗坏血酸)中的大鼠和人肝脏s9级分一起孵育。人肝脏s9(来自50个供体的池)和大鼠肝脏s9(来自wistar han大鼠，240只的池)级分购自美国sekisuixenotech公司。孵育中的蛋白质浓度为4mg/ml。在37℃下
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技术特征：
1.一种根据以下式(id)的化合物或其药学上可接受的盐其中r1和r2各自独立地选自h和以下的取代基(iii)，其中*指示与氧的附接点，其中r3选自h和cor4，并且其中r4选自h和c1-c6烷基，前提是r1和r2不能都是h。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1或r2中的一个是取代基(iii)，并且另一个是h。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2两者都是取代基(iii)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是h。5.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下组成的组：具有式(ii)的(4ar,10ar)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基氨基磺酸酯和具有以下式(iii)的(4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基氨基磺酸酯
及其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物呈基本上不含具有式(i)的化合物的分离的形式。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐呈固体形式。8.一种根据权利要求1-7中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物，如用于口服施用的片剂或胶囊。12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10-11所述的药物组合物，用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病，或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。13.根据权利要求12所述使用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于治疗帕金森病。14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10-11中任一项所述的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病，或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。15.根据权利要求14所述的用途，其中该药物用于治疗帕金森病。16.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病，或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10-11中任一项所述的药物
组合物。17.根据权利要求16所述的方法，其用于治疗帕金森病。

技术总结
本发明提供了多巴胺激动剂(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的氨基磺酸酯衍生物前药、其在治疗使用多巴胺激动剂治疗具有治疗益处的病症中的用途以及包含本发明的化合物的药物组合物。根据本发明的化合物具有式(Id)，其中R1和R2各自独立地选自H和以下的取代基(iii)，其中*指示与氧的附接点，其中R3选自H和COR4，并且其中R4选自H和C1-C6烷基，前提是R1和R2不能都是H，15或其药学上可接受的盐。15或其药学上可接受的盐。15或其药学上可接受的盐。15或其药学上可接受的盐。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：H.隆德贝克有限公司
技术研发日：2021.11.15
技术公布日：2023/8/9