预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合及其用途

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合及其用途。


背景技术：

2.帕金森病（parkinson’s disease，pd）是一种复杂的神经退行性疾病，全世界患病人口约为600多万人。在所有年龄段中，pd患病率约为1-2
‰
，在超过60岁的人群中，其患病率超过1.7%。pd典型的临床特征是由黑质纹状体系统多巴胺能神经元的变性引起的运动迟缓、静止性震颤和肌强直等症状，上述症状统称为运动症状。近年来，人们认识到pd除了广泛的运动症状外，还可以出现非运动症状，包括：嗅觉减退、便秘、认知障碍、精神障碍、睡眠障碍等。运动症状和非运动症状对患者的生活质量都有重要影响，增加了家庭和社会的经济负担。pd的疾病临床表现和进展也有显著的差异，有的患者进展较快，在5年以内进展至丧失自理能力，而有的患者进展较慢，达到与快速进展患者相同的生活能力丧失状态需要20年以上的时间。每个患者的疾病进展差异很大。疾病表现和疾病进展速度是与预后和生活质量相关的主要因素。因此确定影响pd临床亚型和运动症状和认知功能进展的因素对于预测pd患者的预后和发现新的pd治疗方法尤为重要。
3.帕金森病进展标志物倡议（parkinson's progression markers initiative，ppmi）是一项国际性的观察性多中心临床队列研究，旨在通过先进的影像学、生物样本以及临床行为评估，研究和确定可以用来评估pd和影响pd进展的生物标志物。此外，ppmi还提供了每个患者的遗传信息。使用ppmi数据库明确pd亚型分类将有助于将来包括的pd干预手段的临床试验设计，并可避免潜在的混淆和对后续进展的误判。此外，识别这些亚型和相关的基因变异有助于理解疾病的病理生理学，发现疾病进展的生物标志物，并开发个性化治疗方案。
4.遗传因素对pd的影响已得到广泛公认。2017年和2019年的全基因组关联研究(gwas)分别识别了40多个和90个pd相关的单核苷酸多态性(snps)。这90个变异解释了16-36%的pd遗传风险。然而，这些新发现的snp，其与pd认知功能和运动症状的相关性尚未得到证实，同时没有研究通过snp对pd临床分型进行预测，也没有研究通过snp对运动症状和认知功能这两个pd最突出的临床表现的进展进行预测。因此，开发以snp作为生物标志物组合并对pd的临床表现和进展进行预测是十分重要且迫在眉睫的。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合、用途以及试剂盒，通过对受试者核酸样本中的生物标志物组合进行检测，并根据生物标志物组合中snp对应的等位基因效应值计算受试者的金森病进展预测值，从而预测该受试者为何种亚型或快速运动症状进展型或快速认知障碍进展型。
6.在一方面，本发明提供了一种用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合，
其中，该生物标志物组合包含选自：rs6808178、rs591323或其二者组合的单核苷酸多态性（snp），snp采用的参考基因组为grch37/hg19人类参考基因组。
7.在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含选自表1的至少6个snp。
8.在一些优选的实施方式中，上述6个snp为rs115185635、rs11724635、rs591323、rs13294100、rs2251776和rs12456492 。
9.在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含选自表1的至少7个snp。
10.在一些优选的实施方式中，上述7个snp为rs6808178、rs115185635、rs12497850、rs34311866、rs3793947、rs11060180和rs9568188。
11.在一些优选的实施方式中，上述生物标志物组合进一步包含rs10797576、rs4784227、rs34043159和rs11950533。
12.在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含如表1所示的44个snp。
13.在一些实施方式中，帕金森病分型包括：亚型1-严重型、亚型2-良性型、亚型3-中间型和/或亚型4-进展型。
14.在一些实施方式中，帕金森病进展包括认知障碍进展和/或运动症状进展。
15.另一方面，本发明提供了一种检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂。
16.另一方面，本发明提供了检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂在制备用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒或者构建预测帕金森病分型及进展模型中的用途。
17.在另一方面，本发明提供了一种预测帕金森病分型及进展模型的构建方法，该构建方法包括如下步骤：步骤1：检测受试者核酸样本中上述用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合并获取上述生物标志物组合对应的snp基因型数据；步骤2：基于logistic回归获取等位基因效应值b，根据snp基因型数据中的等位基因效应值b，按照以下公式计算受试者的logit(p1)值、logit(p2)值、logit(p3)值、logit(p4)值、logit(p5)值和/或logit(p6)值：
18.步骤3：根据logit(p1)值、logit(p2)值、logit(p3)值、logit(p4)值、logit(p5)值、logit(p6)值，按照以下公式计算所述受试者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4、快速运动进展预测值p5和/或快速认知进展预测值p6：
19.其中，参数m为生物标志物组合中包含的snp数目，参数bi为snp基因型数据中第i个snp的等位基因效应值b。
20.在一些实施方式中，其中，对受试者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4按照大小进行排序，最大的预测值对应的亚型为受试者的预测亚型；以及，若快速运动进展预测值p5》0.5，则预测所述受试者的帕金森病进展为快速运动症状进展型；若快速认知进展预测值p6》0.5，则预测受试者的帕金森病进展为快速认知障碍进展型。
21.另一方面，本发明提供了一种用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒，其中，该试剂盒包含检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂。
22.在一些实施方式中，上述试剂盒还包含帕金森病评估量表。
23.在一些优选的实施方式中，上述帕金森病评估量表选自国际帕金森病和运动障碍协会
–
统一帕金森病评估量表mds-updrs、benton线方向判断量表bjlo、蒙特利尔认知评估量表moca、语义语言流畅性测试量表sf、数字符号转换测试量表sdmt、帕金森病自主神经量表scopa-aut和宾夕法尼亚大学气味识别测试量表upsit中的一种或多种。
24.本发明提供的预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合、用途以及试剂盒，通过对受试者核酸样本中的生物标志物组合进行检测，并根据生物标志物组合中snp对应的等位基因效应值计算受试者的金森病进展预测值，从而可以预测该受试者为何种亚型或快速运动症状进展型或快速认知障碍进展型，在临床应用中为专业人员进行研究和判断等提供了快速、便捷、准确的参考，避免潜在的混淆和对后续进展的误判。此外，识别这些亚型和相关的基因变异有助于理解疾病的病理生理学，发现疾病进展的生物标志物。
附图说明
25.此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本说明书的实施例，并与说明书一起用于解释本说明书的原理。
26.图1示出了pd各认知评估量表的5年随访期间的纵向分数变化：（a）jlo分数；（b）moca分数；（c）sdmt分数；（d）lns分数；（e）sf分数；（f）5种认知评估量表的对比，其中，只有sdmt评分随时间逐年下降，其他4个量表在5年的随访中表现为波动性下降。
27.图2示出了易感基因及相应snp对pd不同表型的预测价值。其中，（a）为亚型1-严重型，（b）为亚型2-良性型，（c）为亚型3-中间型，（d）为亚型4-进展型，所有44个snp对4种亚型的auc分别为0.838、0.790、0.840、0.778。
28.图3示出了易感基因及相应snp对pd运动症状进展的预测价值。与运动症状进展显著相关的rs6808178的auc为0.614，7个相关的snp的auc为0.728，所有44个snp可以达到最佳预测价值，auc为0.813。
29.图4示出了易感基因及相应snp对pd认知障碍进展的预测价值。与认知障碍进展显著相关的rs591323的auc为0.604，6个相关的snp的auc为0.723，所有44个snp可以达到最佳预测价值，auc为0.831。
具体实施方式
30.i．定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
31.本文提供的是一种预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合、用途以及试剂盒，通过对受试者核酸样本中的生物标志物组合进行检测，并根据生物标志物组合中snp对应的等位基因效应值计算受试者的金森病分型及进展预测值，从而预测该受试者为具体亚型或快速运动症状进展型或快速认知障碍进展型。
32.如本文所用，术语“国际帕金森病和运动障碍协会
–
统一帕金森病评估量表(movement disorder society-unified parkinson’s disease rating scale mds-updrs)
ꢀ”
由四个分量表组成，包括updrs-i，updrs-ii，updrs-iii，updrs-iv。四个分量表得分相加计算总分。分数越高代表患者症状约严重。
33.如本文所用，术语“帕金森病进展标志物倡议（parkinson's progression markers initiative，ppmi）”指一项国际观察性多中心临床队列研究，主要收集美国、欧洲各个医疗场所的患者临床数据和生物样本，以进行相关研究。
34.如本文所用，术语“benton线方向判断（benton judgement of line orientation，bjlo）”指主要评估患者视空间及定向力的认知量表。共30项，得分为正确总数，需要根据性别、年龄校正。
35.如本文所用，术语“蒙特利尔认知评估“（montreal cognitive assessment，moca）”是应用最广泛的认知功能评测量表，满分为30分，需要根据受教育时间校正。
36.如本文所用，术语“语义语言流畅性测试（semantic fluency test，sf）是检测语言功能的认知评估量表。
37.如本文所用，术语“数字符号转换测试(symbol digit modalities test，sdmt)”是指受试者在90秒内进行尽可能多的符号-数字关联，最高分为110分。
38.如本文所用，术语“帕金森病自主神经量表（scales for outcomes in parkinson’s disease
ꢀ‑ꢀ
autonomic，scopa-aut）
”ꢀ
是一个评估包括胃肠道、泌尿、心血管、体温调节、瞳孔运动和性功能6大自主神经功能的量表。
39.如本文所用，术语“宾夕法尼亚大学气味识别测试（the university of pennsylvania smell identification test，upsit）是指一个诊断嗅觉功能障碍的测试。
40.如本文所用，术语“neurox”是一个 illumina infinium iselect hd 自定义的基因型矩阵，包含274，000个功能外显子和大约12，000个用于 pd 研究的自定义snps。
41.如本文所用，疾病的“发展”或“进展”意指疾病的初始表现及/或随后的进展。可使用本领域熟知的标准临床技术检测并评估疾病的发展。然而，发展亦指可能无法检测的进展。为了本发明的目的，发展或进展是指该症状的生物学过程。“发展”包括发生、复发及发病。
42.如本文所用，术语“全基因组关联研究（genome wide association study，gwas）”是对多个个体在全基因组范围的遗传变异（标记）多态性进行检测，获得基因型，进而将基因型与可观测的性状，即表型，进行群体水平的统计学分析，根据统计量或显著性p值筛选出最有可能影响该性状的遗传变异（标记），挖掘与性状变异相关的基因。本文中所用的术
语“等位基因效应值（b值）”，或称为snp的beta值，即是logistic回归分析中每个snp对应的回归系数。
43.如本文所用，术语“snp”，即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism)，是指由于单个核苷酸改变而导致的核酸序列多态性。一般来说，一个snp位点只有两种等位基因，因此又叫双等位基因。snp在人类基因组中的发生频率比较高，大约平均每1000个碱基中就有一个多态性位点。
44.如本文所用，术语“人类参考基因组”通常是指可以在基因测序中发挥参照功能的人类基因组。上述人类参考基因组的信息可以参考ucsc。上述人类参考基因组可以有不同的版本，例如，可以为hg19、hg38、grch37、grch38、gca_000001405、gcf_000001405或ensembl 75。
45.如本文所用，术语“亚型”是指帕金森病的临床分型。本发明通过数据驱动的聚类分析，共将帕金森病分为4种亚型：亚型1-严重型，亚型2-良性型，亚型3-中间型，亚型4-进展型。亚型1-严重型在基线时运动和非运动方面的症状最严重，且认知功能下降最快，但运动症状的进展最为良性。亚型2-良性型在基线时发病年龄最小，运动和非运动的症状最为良性。亚型3-中间型是一种中间亚型，运动和非运动的症状表现居间。亚型4-进展型患者发病年龄最大，基线时有中度运动和非运动的症状，但运动的进展最快。
46.ii．具体实施方案详述在一方面，本发明提供了一种用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合，其中，该生物标志物组合包含选自：rs6808178、rs591323或其二者组合的单核苷酸多态性（snp），snp采用的参考基因组为grch37/hg19人类参考基因组。
47.在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含选自表1的至少6个snp。
48.在一些优选的实施方式中，上述6个snp为rs115185635、rs11724635、rs591323、rs13294100、rs2251776和rs12456492 。
49.在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含选自表1的至少7个snp。
50.在一些优选的实施方式中，上述7个snp为rs6808178、rs115185635、rs12497850、rs34311866、rs3793947、rs11060180和rs9568188。
51.在一些优选的实施方式中，上述生物标志物组合进一步包含rs10797576、rs4784227、rs34043159和rs11950533。
52.在一些优选的实施方式中，上述生物标志物组合包含如表1所示的44个snp。
53.在一些优选的实施方式中，帕金森病分型包括：亚型1-严重型、亚型2-良性型、亚型3-中间型和/或亚型4-进展型。
54.在一些优选的实施方式中，帕金森病进展包括认知障碍进展和/或运动症状进展。
55.在一些实施方式中，上述6个snp对应的帕金森病进展为认知障碍进展。
56.在一些实施方式中，上述7个snp对应的帕金森病进展为运动症状进展。
57.另一方面，本发明提供了检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂。
58.另一方面，本发明提供了检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂在制备用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒或者构建预测帕金森病分型及进展模型中的用途。
59.在另一方面，本发明提供了一种预测帕金森病分型及进展模型的构建方法，该构建方法包括如下步骤：
progression markers initiative，ppmi）数据库获得，数据使用符合ppmi数据使用协议。所有参与地点的当地机构审查委员会在招募前批准了ppmi协议。所有研究参与者都获得了书面知情同意。在ppmi数据库之后对收集的数据进行去参与者的身份识别和整理，所有在收集数据后退出的个体均被排除。本发明已通过了michael j. fox基金会（michael j. fox foundation, mjff）对ppmi数据的使用申请。本项研究纳入的ppmi数据取自2011年1月-2021年12月。
69.被招募的患者必须至少有两种以上的pd运动症状才可被纳入，即：静止性震颤、运动迟缓、肌强直（其中必须具有静止性震颤或运动迟缓）。他们必须在筛查访问后2年内被诊断为pd。患者需通过影像证实存在多巴胺转运缺陷，发病年龄超过30岁，并且在基线评估访问后的6个月内没有服用抗pd药物。如果患者在基线访问之前，已经服用了超过60天包括左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺氧化酶-b抑制剂等的pd药物，则被排除在研究之外。
70.2. 基线和临床评估ppmi数据库记录了研究参与者的运动、认知和非运动症状的评估结果，本发明具体使用了以下数据：（1）人口统计学：发病年龄、性别、疾病持续时间、受教育程度等。
71.（2）pd特异性临床评估：国际帕金森病和运动障碍协会
–
统一帕金森病评估量表（mds-updrs）第i、ii、iii部分。
72.（3）认知功能：benton线方向判断（benton judgement of line orientation，bjlo）、蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment，moca）、语义语言流畅性测试（semantic fluency test，sf）、符号数字模式测试（symbol digit modalities test，sdmt）。
73.（4）其他非运动表现：帕金森病自主神经量表（scales for outcomes in parkinson’s disease
ꢀ–ꢀ
autonomic，scopa-aut），宾夕法尼亚大学气味识别测试（the university of pennsylvania smell identification test，upsit）。
74.在ppmi中，因每年评估患者的临床表现特征，从而对疾病的进展进行了全面的临床评价，目前所有的帕金森病药物均为症状缓解性药物，不能改变帕金森病的发展进程；临床症状评价指标的实施均是在药物影响可忽略的情况下进行的评定，因此，临床评价指标的恶化反映了疾病的进展。本发明采用基线、5年随访期间每年的数据用来进行患者病情进展状况的评估。
75.快速运动障碍和快速认知障碍进展的临床划分：根据既往相关研究划分经验1、2以及sdmt z score、updrs-iii z score的整体分布，分别将updrs-iii数值在5年随访期间增加分数、sdmt数值在5年随访期间下降分数的前15%人群定义为快速运动症状进展型（在ppmi人群中，5年updrs-iii数值至少增加22分）和快速认知障碍进展型（在ppmi人群中，5年sdmt数值至少增加6分）。
76.3. 遗传数据采集根据ppmi收集的44个pd的风险snps被选为目标snps（表1）。
77.表1 纳入研究的目标snps
78.4. 亚型分类方法应用k-means聚类分析进行分型。用于分型的变量包括：（1）发病年龄；（2）性别；（3）mds-updrs-i评分；（4）mds-updrs-iii评分。通过欧氏距离将个体分配到具有最大相似性的聚类中。通过肘部法确定最佳的聚类数。分型的选择标准为：（1）不同亚型之间疾病持续时间没有显著性差异；（2）能在最少的迭代次数内达到聚类簇收敛。
79.5. 统计方法本发明使用spss 26、medcalc、cgta进行统计分析。主成分分析(pca)用于排除异
常值。组间比较采用卡方检验。使用重复测量方差分析评估表现pd认知进展最佳的认知量表。为了评估快速运动和认知进展的遗传关联性，使用logistics回归模型计算优势比(or)。将病程、性别、家族史和发病年龄为协变量。采用受试者工作曲线(roc)分析，评估44个snps对运动和认知进展的预测价值，并使用曲线下面积(auc)评估预测模型。约登指数用来寻找最佳分界点及其敏感性和特异性。bonferroni方法用于多重校正(p《0.0011)。
80.本发明共纳入365例早期pd患者，包括241例（66%）男性和124例（34%）的女性患者，中位起病年龄为61岁。pd患者在第5年中，所有5个认知量表（jlo分数、moca分数、sdmt分数、lns分数和sf分数）的得分都存在下降。其中sdmt、lns和jlo在5年内显著下降（p《0.001）。只有sdmt评分随时间逐年下降，其他4个量表在5年的随访中表现为波动性下降（图1）。因此选择sdmt量表进行纵向认知功能评价（即对同一患者的同一量表随时间进行随访，以收集每年的分数变化）。结果共分为四种亚型：亚型1-严重型（18.5%），亚型2-良性型（23.1%），亚型3-中间型（20.7%）和亚型4-进展型（37.7%）。在基线和纵向随访中，各亚型运动和非运动临床症状存在显著差异。亚型1和亚型4的发病年龄最大（66.2，67.2），亚型2的发病年龄最小（48.6），亚型3的发病年龄中等（54.0）。亚型1在基线时运动和非运动方面的症状最严重，且认知功能下降最快。然而，亚型1的运动症状进展最为良性。亚型2在基线时发病年龄最小，运动和非运动症状最为良性。亚型3是一种中间亚型，运动和非运动症状表现居间。亚型4患者发病年龄最大，基线时有中度运动和非运动症状，但运动进展最快。
81.如表2所示，logistic回归分析显示有2个snp（rs10797576和rs4784227）与亚型1相关，1个snp（rs34043159）与亚型2相关，1个snp（rs11950533）与亚型3相关，没有snp与亚型4相关。但这4个snp（rs10797576、rs4784227、rs34043159、rs11950533）没有通过多重校正（p《0.0011）。logistic回归分析表明7个snp（rs6808178、rs115185635、rs12497850、rs34311866、rs3793947、rs11060180和rs9568188）与更快的运动症状进展相关（p《0.05），只有linc00693 rs6808178通过了多重校正（p《0.0011）。cox回归模型亦显示linc00693 rs6808178与更快的运动症状进展相关（p=0.0004，《0.0011）。logistic回归分析显示6个snp（rs115185635、rs11724635、rs591323、rs13294100、rs2251776和rs12456492）与更快的认知障碍进展相关（p《0.05），只有fgf20 rs591323通过多重校正（p《0.0011）。
82.表2 与pd进展相关具有显著性意义的snps及其相对应的基因位点
83.按照以下流程计算基于44个snps的遗传信息对于相关pd运动症状进展和认知功能进展的预测价值：步骤一：根据以下公式，如表3所示，按照每个基因型所对应的beta值（b值），得到应用的logit(p)：应用的logit(p)：
84.步骤二：按照以下公式计算得到每一个患者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4、快速运动进展预测值p5、快速认知进展预测值p6：
85.其中，参数m为生物标志物组合中包含的snp数目，在本实施例中，m的取值为44，参数bi为snp基因型数据中第i个snp的等位基因效应值（b值）。
86.其中，p1、p2、p3、p4最大值对应的亚型为该患者对应的预测亚型；若快速运动进展预测值p1》0.5，则预测患者的帕金森病进展为快速运动症状进展型；若快速认知进展预测值p2》0.5，则预测患者的帕金森病进展为快速认知障碍进展型。
87.共有44个snp共同构成曲线下面积（auc）的最大预测值，对于预测4种亚型预测的auc分别为0.838、0.790、0.840、0.778（图2），对于预测快速运动症状进展和快速认知障碍进展表型的auc分别为0.813、0.831（图3、图4）。
88.表3 临床分型、快速运动和认知进展预测计算的每个基因型所对应的b值
。

技术特征：
1.用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合，其中，所述生物标志物组合包含选自：rs6808178、rs591323或其二者组合的单核苷酸多态性snp，所述snp采用的参考基因组为grch37/hg19人类参考基因组。2.根据权利要求1所述的生物标志物组合，其中，所述生物标志物组合包含选自表1的至少6个snp。3. 根据权利要求2所述的生物标志物组合，其中，所述6个snp为rs115185635、rs11724635、rs591323、rs13294100、rs2251776和rs12456492 。4.根据权利要求1所述的生物标志物组合，其中，所述生物标志物组合包含选自表1的至少7个snp。5.根据权利要求4所述的生物标志物组合，其中，所述7个snp为rs6808178、rs115185635、rs12497850、rs34311866、rs3793947、rs11060180和rs9568188。6.根据权利要求1所述的生物标志物组合，其中，所述生物标志物组合进一步包含rs10797576、rs4784227、rs34043159和rs11950533。7.根据权利要求1所述的生物标志物组合，其中，所述生物标志物组合包含如表1所示的44个snp。8.根据权利要求1所述的生物标志物组合，其中，所述帕金森病分型包括：亚型1-严重型，亚型2-良性型，亚型3-中间型和/或亚型4-进展型；所述进展包括认知障碍进展和/或运动症状进展。9.检测权利要求1-8任一项所述的生物标志物组合的试剂。10.权利要求9所述的试剂在制备用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒或者构建预测帕金森病分型及进展模型中的用途。11.预测帕金森病分型及进展模型的构建方法，其中，所述构建方法包括如下步骤：步骤1：检测受试者核酸样本中如权利要求1-8任一项所述的生物标志物组合并获取所述生物标志物组合对应的snp基因型数据；步骤2：基于logistic回归获取等位基因效应值b，根据所述snp基因型数据中的等位基因效应值b，按照以下公式计算所述受试者的logit(p1)值、logit(p2)值、logit(p3)值、logit(p4)值、logit(p5)值和/或logit(p6)值：；步骤3：根据所述logit(p1)值、所述logit(p2)值、所述logit(p3)值、所述logit(p4)值、所述logit(p5)值和/或所述logit(p6)值，按照以下公式计算所述受试者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4、快速运动进展预测值p5和/或快速
认知进展预测值p6：，其中，参数m为所述生物标志物组合中包含的snp数目，参数b
i
为所述snp基因型数据中第i个snp的等位基因效应值b。12.根据权利要求11所述的构建方法，其中，对所述受试者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4按照大小进行排序，最大的预测值对应的亚型为所述受试者的预测亚型；以及，若快速运动进展预测值p5>0.5，则预测所述受试者的帕金森病进展为快速运动症状进展型；若快速认知进展预测值p6>0.5，则预测所述受试者的帕金森病进展为快速认知障碍进展型。13.用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒，其中，所述试剂盒包含权利要求9所述的检测权利要求1-8任一项所述生物标志物组合的试剂。14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述试剂盒还包含帕金森病评估量表。15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述帕金森病评估量表选自国际帕金森病和运动障碍协会
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统一帕金森病评估量表mds-updrs、benton线方向判断量表bjlo、蒙特利尔认知评估量表moca、语义语言流畅性测试量表sf、数字符号转换测试量表sdmt、帕金森病自主神经量表scopa-aut和宾夕法尼亚大学气味识别测试量表upsit中的一种或多种。

技术总结
本发明提供了用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合及其用途，其中，该生物标志物组合包含选自：rs6808178、rs591323或其二者组合的单核苷酸多态性（SNP），所述SNP采用的参考基因组为GRCh37/hg19人类参考基因组，本发明的生物标志物组合及其用途可以实现对帕金森病的临床分型以及运动功能和认知下降进展进行预测。展进行预测。


技术研发人员：黄越 曹凌晓
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京天坛医院
技术研发日：2023.07.05
技术公布日：2023/8/9