一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法与流程

1.本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法。


背景技术：

2.氮杂环化合物因其特殊的结构和性质，在药物研发、材料科学、能源科技等领域有很大的潜力。以药物研发为例，很多药物都含有氮杂环结构，如青霉素类抗生素、乙酰胆碱受体拮抗剂、精神病药物、抗肿瘤药物等。氮杂环结构的多样性、稳定性和生物活性使其成为药物设计的理想结构单位，其中吡啶类氮杂环数目尤其庞大，每年都会衍生出大量新的化合物。
3.(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯是含有氮杂环分子新药砌块家族中的一员。美国辉瑞公司在专利(wo2016178110)中报道了含有(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯这个片段的新药小分子药物可通过抑制janus激酶来治疗各种免疫类疾病。而现有技术中，对(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的的合成尚未有文献报道，所以有必要开发出一种合成方法来制备这个重要的新药砌块。


技术实现要素：

4.本发明目的在于提供一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的新方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.所述制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，采用如下所示的合成路线：
[0006][0007]
具体包括以下步骤：
[0008]
步骤一：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯溶于溶剂中，滴加酰化试剂生成如式(i)所示的5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯；
[0009]
步骤二：将5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯溶于溶剂中，之后与还原试剂反应生成如式(ii)所示的化合物(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0010]
步骤三：将(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于溶剂中，之后与氧化试剂反应生成如式(iii)所示的化合物(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
[0011]
作为本发明再进一步的方案：步骤一中，溶剂可选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等中的一种，优
选二氯乙烷。
[0012]
作为本发明再进一步的方案：步骤一中，反应温度0～80℃，优选0～50℃，反应时间为1～12h，优选1～5h。
[0013]
作为本发明再进一步的方案：步骤一中，酰化试剂可选n-琥珀酰亚胺碳酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯等中的一种，优选二碳酸二叔丁酯。
[0014]
作为本发明再进一步的方案：步骤一中，5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯与酰化试剂的物质的量之比为1：(1～5)，优选1：(1～1.5)，5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯与溶剂体积比1：(1～30)，优选1：(3～10)。
[0015]
作为本发明再进一步的方案：步骤二中，溶剂可选甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺等中的一种，优选乙醇。
[0016]
作为本发明再进一步的方案：步骤二中，还原试剂可选二异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、红铝试剂等中的一种，优选硼氢化锌。
[0017]
作为本发明再进一步的方案：步骤二中，反应温度为0～80℃，优选40～80℃。时间为3～30h，优选3～15h。
[0018]
作为本发明再进一步的方案：步骤二中，化合物i与还原试剂的物质的量之比为1：(1～15)，优选1：(1～8)，化合物i与溶剂体积比1：(1～30)，优选1：(2～15)。
[0019]
作为本发明再进一步的方案：步骤三中，溶剂可选甲苯、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等中的一种，优选n-甲基吡咯烷酮。
[0020]
作为本发明再进一步的方案：步骤三中，氧化试剂可选高锰酸钾、重铬酸钾、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、2-碘酰基苯甲酸、双氧水、次氯酸钠等中的一种，优选高锰酸钾。
[0021]
作为本发明再进一步的方案：步骤三中，反应温度为0～200℃，优选20～50℃。时间为1～12h，优选1～5h。
[0022]
作为本发明再进一步的方案：步骤三中，化合物ii与氧化试剂的物质的量之比为1：(1～5)，优选1：(1～2)，化合物ii与溶剂体积比1：(1～25)，优选1：(2～10)。
[0023]
本发明的有益效果为：选用原料易得，操作简单，没有使用危险试剂，纯化过程方便且得到的产物纯度和收率都很高，反应过程中没有苛刻条件，有利于工业化生产。
附图说明
[0024]
图1为本发明实施例1制备的新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的核磁谱图。
具体实施方式
[0025]
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0026]
下述实施例中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。所述制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，采用如下
的合成路线：
[0027][0028]
本发明中，化合物i为5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯；化合物ii为(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
[0029]
实施例1
[0030]
步骤一：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(50g)、4-二甲氨基吡啶(4g,0.1eq)、二氯乙烷(300ml,6v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，滴加二碳酸二叔丁酯(79g,1.1eq)，滴完保持25℃反应2h，向体系内加水(300ml)，加硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，再用乙酸乙酯萃取水层两次，收集有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，用100ml乙酸乙酯重结晶得化合物i 78g，收率94.1％。
[0031]
步骤二：将化合物i(50g)、乙醇(400ml,8v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，控温60℃内分批次加入硼氢化锌(37.7g,2eq)，保持60℃保温反应15h，保温结束后，降至室温向反应体系缓慢加入水(400ml)，旋掉乙醇，用二氯甲烷多次萃取水层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得化合物ii 42.6g，收率95.9％。
[0032]
步骤三：将化合物ii(40g)、n-甲基吡咯烷酮(80ml,2v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，分批次加入高锰酸钾(31g,1.1eq)，在30℃反应2h。然后向反应液中加入水(160ml)，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两遍，合并有机层后再多次水洗，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得到类白色的新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯39.5g，收率99.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.97(s,1h),8.58(d,j＝2.2hz,1h),8.16(d,j＝7.8hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),6.79(s,1h),1.54(s,9h)。
[0033]
将实施例1制备的化合物iii进行核磁分析，其新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯核磁谱图如图1所示。
[0034]
实施例2
[0035]
步骤一：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(50g)、4-二甲氨基吡啶(4g,0.1eq)、二氯乙烷(150ml,3v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，滴加二碳酸二叔丁酯(86.06g,1.2eq)，滴完转移50℃反应2h，向体系内加水(150ml)，加硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，再用乙酸乙酯萃取水层两次，收集有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，用100ml乙酸乙酯重结晶得化合物i 76.7g，收率92.6％。
[0036]
步骤二：将化合物i(50g)、叔丁醇(300ml,6v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，控温60℃内分批次加入硼氢化锌(75.4g,4eq)，保持80℃保温反应3h，保温结束后，降至室温向反应体系缓慢加入水(300ml)，旋掉叔丁醇，用二氯甲烷多次萃取水层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得化合物ii 42g，收率94.5％。
[0037]
步骤三：将化合物ii(40g)、n,n-二甲基甲酰胺(240ml,6v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，分批次加入高锰酸钾(42.28g,1.5eq)，在40℃反应1h。然后向反应液中加入水(480ml)，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两遍，合并
有机层后再多次水洗，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得到类白色的新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯39.3g，收率99.1％。
[0038]
实施例3
[0039]
步骤一：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(50g)、4-二甲氨基吡啶(4g,0.1eq)、二氯乙烷(500ml,10v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，0℃滴加二碳酸二叔丁酯(72.73g,1eq)，滴完25℃反应5h，向体系内加水(500ml)，加硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，再用乙酸乙酯萃取水层两次，收集有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，用100ml乙酸乙酯重结晶得化合物i 77.1g，收率93％。
[0040]
步骤二：将化合物i(50g)、乙醇(100ml,2v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，控温60℃内分批次加入硼氢化锂(25.9g,6eq)，保持60℃保温反应10h，保温结束后，降至室温向反应体系缓慢加入水(100ml)，旋掉乙醇，用二氯甲烷多次萃取水层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得化合物ii 42.4g，收率95.4％。
[0041]
步骤三：将化合物ii(40g)、n-甲基吡咯烷酮(160ml,4v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，分批次加入高锰酸钾(28.19g,1eq)，在20℃反应5h。然后向反应液中加入水(320ml)，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两遍，合并有机层后再多次水洗，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得到类白色的新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯38.5g，收率97.1％。
[0042]
实施例4
[0043]
步骤一：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(50g)、4-二甲氨基吡啶(4g,0.1eq)、二氯甲烷(300ml,6v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，滴加二碳酸二叔丁酯(93.4g,1.3eq)，滴完保持25℃反应1h，向体系内加水(300ml)，加硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，再用乙酸乙酯萃取水层两次，收集有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，用100ml乙酸乙酯重结晶得化合物i 75g，收率90.5％。
[0044]
步骤二：将化合物i(50g)、乙醇(500ml,10v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，控温40℃内分批次加入硼氢化锌(18.85g,1eq)，保持40℃保温反应8h，保温结束后，降至室温向反应体系缓慢加入水(500ml)，旋掉乙醇，用二氯甲烷多次萃取水层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得化合物ii 42.5g，产率95.6％。
[0045]
步骤三：将化合物ii(40g)、n-甲基吡咯烷酮(400ml,10v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，分批次加入高锰酸钾(56.37g,2eq)，在50℃反应1h。体系降至室温后向反应液中加入水(800ml)，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两遍，合并有机层后再多次水洗，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得到类白色的新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯39.4g，收率99.4％。
[0046]
实施例5
[0047]
步骤一：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(50g)、4-二甲氨基吡啶(4g,0.1eq)、二氯甲烷(400ml,8v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，0℃滴加二碳酸二叔丁酯(107.6g,1.5eq)，滴完保持0℃反应2h，向体系内加水(400ml)，加硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，再用乙酸乙酯萃取水层两次，收集有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，用100ml乙酸乙酯重结晶得化合物i 77.5g，收率93.5％。
[0048]
步骤二：将化合物i(50g)、乙醇(750ml,15v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，控温60
℃内分批次加入硼氢化锌(150.75g,8eq)，保持70℃保温反应3h，保温结束后，降至室温向反应体系缓慢加入水(750ml)，旋掉乙醇，用二氯甲烷多次萃取水层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得化合物ii 42.5g，收率95.6％。
[0049]
步骤三：将化合物ii(40g)、n-甲基吡咯烷酮(320ml,8v)投入反应瓶中，开启磁力搅拌，分批次加入重铬酸钾(84g,1.6eq)，在25℃反应3h。然后向反应液中加入水(640ml)，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两遍，合并有机层后再多次水洗，无水硫酸钠干燥，旋干有机层得到类白色的新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯39.4g，收率99.4％。
[0050]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，合成路线为：所述的合成路线具体步骤如下：步骤一、将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯溶于溶剂中，滴加酰化试剂生成如式(i)所示的5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯；步骤二、将5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯溶于溶剂中，之后与还原试剂反应生成如式(ii)所示的化合物(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；步骤三、将(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于溶剂中，之后与氧化试剂反应生成如式(iii)所示的化合物(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤一中，溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种；酰化试剂包括n-琥珀酰亚胺碳酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯中的一种。3.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤一中，反应温度0～80℃；反应时间为1～12h。4.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤一中，5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯与酰化试剂的物质的量之比为1：(1～5)；5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯与溶剂体积比1：(1～30)。5.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤二中，溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺中的一种；还原试剂包括二异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、红铝试剂中的一种。6.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤二中，反应温度为0～80℃；时间为3～30h。7.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤二中，所述的5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯与还原试剂的物质的量之比为1：(1～15)；5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯与溶剂体积比1：(1～30)。8.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤三中，溶剂包括甲苯、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述的氧化试剂包括高锰酸钾、重铬酸钾、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、2-碘酰基苯甲酸、双氧水、次氯酸钠中的一种。9.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的
方法，其特征在于，所述的步骤三中，反应温度为0～200℃；时间为1～12h。10.根据权利要求1所述的一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步骤三中，(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯与氧化试剂的物质的量之比为1：(1～5)；(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯与溶剂体积比1：(1～25)。

技术总结
本发明公开了一种制备新药砌块(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，属于有机化学合成领域，方法为：将5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯溶于溶剂中，滴加酰化试剂生成5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯；将5-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯溶于溶剂中，之后与还原试剂反应生成(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；将(6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于溶剂中，之后与氧化试剂反应生成(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。本发明选用原料易得，操作简单，没有使用危险试剂，纯化过程方便且得到的产物纯度和收率都很高，反应过程中没有苛刻条件，有利于工业化生产。有利于工业化生产。有利于工业化生产。


技术研发人员：崔赛德 卓桂光 李珉 曾亿东 李洪超
受保护的技术使用者：上海锐谱医药科技有限公司
技术研发日：2023.05.18
技术公布日：2023/8/9