一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法。


背景技术：

2.聚乙二醇衍生物为环氧乙烷水解产物的聚合物，无毒、无刺激性，广泛应用于各种药物制剂中，peg及其衍生物是可用于由美国fda认证的生物药物产品的少数聚合物之一。
3.氨基四甘醇性质和 peg 极为相似，是一种重要的化工中间体，通过构建其功能基团制备适用于众多领域的聚乙二醇衍生物，尤其是在医药、生物领域的前沿技术，并且只有一个端羟基能参与反应，这些性质使得氨基四甘醇广泛用于多肽及蛋白质的结构修饰。在医药领域中，蛋白质多肽类药物具有生理活性强、疗效高、相对分子质量大、易在体内酶解、降解代谢途径多样等特点，通过键合特定功能基团的聚乙二醇醚衍生物能有效解决蛋白质多肽类药物溶解度低、稳定性差、半衰期短、存在免疫原性等不足，成为药物领域研究的新热点；在生物领域则通过不同功能基团的聚乙二醇苄醚衍生物修饰蛋白质酶可以提高其生物活性。
4.传统的氨基四甘醇合成方式是：以四甘醇为起始原料，与溴化苄反应以保护单端的羟基，同时另一端未保护的羟基转化为对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，再与叠氮化钠反应，得到叠氮化合物，然后利用合适的试剂将其还原成胺。但是叠氮化合物在加热或受到撞击时，都有爆炸的危险性，危及生命安全。


技术实现要素：

5.为解决上述问题，本发明公开了一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，通过起始短链二甘醇胺，接入boc保护基团，通过williamson醚合成法得到带有氨基保护基长链产物，最后脱出保护基即可得到产物氨基四甘醇，反应条件温和，操作简单，中间体不需提纯即可直接进行下一步反应，避免了传统方法易爆炸的危险性，及难以放大生产的缺点。
6.为达到上述目的，本发明的技术方案如下：一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，包括以下步骤：（1）将二甘醇胺与溶剂加入反应釜，搅拌，经冰水浴降温后滴加boc酸酐，待反应完全后加水搅拌分层，水洗有机相后干燥水分，浓缩得到中间体2；（2）将步骤（1）制得的中间体2与二氯甲烷加入反应釜，搅拌，经冰水浴降温后滴加氢氧化钾溶液，分批加入对甲苯磺酰氯并搅拌，待反应完全后静置分层，分别用饱和碳酸钠水溶液与水洗涤有机相后干燥水分，浓缩得到中间体3；（3）将二甘醇、thf加入反应釜并搅拌，经冰盐浴降温，分批次加入氢化钠并搅拌，滴加步骤（2）制得的中间体3，再用水浴加热，滴加水进行淬灭反应，加入水、dcm搅拌分层，水相用dcm萃取后合并有机相，用水洗涤有机相后干燥浓缩，得到中间体4；（4）将步骤（3）制得的中间体4与thf加入反应釜，加入hcl溶液加热反应，待反应完
全后加入naoh溶液调节溶液ph，随后加入二氯甲烷洗去杂质，浓缩水相，向所得固体残留物中加入二氯甲烷搅拌过滤，将滤液干燥并减压浓缩，得到氨基四甘醇。
7.本发明的总反应结构式为：
8.作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中降温温度为≤10℃，滴加boc酸酐时控制温度≤20℃。
9.作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中溶剂为二氯甲烷、无水乙醇、四氢呋喃中的任一种。
10.作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中降温温度为≤10℃，滴加氢氧化钾溶液时控制温度≤20℃，加入对甲苯磺酰氯时温度≤20℃。
11.作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中有机相洗涤步骤为先饱和碳酸钠水溶液洗涤，后使用水洗涤后直至ph为7~8。
12.作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中氢氧化钾溶液浓度为≥30%。
13.作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中降温温度为＜0℃，滴加氢化钠时控制温度≤10℃，水浴温度为50℃。
14.作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中有机相洗涤步骤为水洗涤直至ph为7~8。
15.作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中二甘醇与中间体3的质量比为0.6~1.2:1。
16.作为本发明的一种改进，所述hcl摩尔浓度为4mol/l，naoh溶液浓度为20%，滴加naoh溶液调节溶液ph为9~10。
17.本发明的有益效果为：本发明提供的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，采用通过起始短链二甘醇胺，接入boc保护基团，通过williamson醚合成法得到带有氨基保护基长链产物，最后脱出保护基即可得到产物氨基四甘醇，反应条件温和，操作简单，中间体不需提纯即可直接进行下一步反应，避免了传统方法易爆炸的危险性，及难以放大生产的缺点。
附图说明
18.图1为本发明的第一步tlc薄层色谱图。
19.图2为本发明的第二步tlc薄层色谱图。
20.图3为本发明的第三步tlc薄层色谱图。
21.图4为本发明产品核磁谱图。
具体实施方式
22.下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
23.实施例1
24.1.中间体2的制备
25.（1）将20g二甘醇胺、100ml二氯甲烷加入反应釜，冰水浴降温t≤10℃；（2）用100ml二氯甲烷溶解37.7g boc酸酐，滴加（t≤20℃），滴加完毕后搅拌5h，原料反应完全。
26.（3）加15ml水搅拌分层，水洗有机相三次，洗去过量的二甘醇胺，无水硫酸钠干燥水分，浓缩有机相，即得纯品33.8g，气相检测结果为99.2%，反应收率为95%，直接投入下一步反应。
27.如图1所示，图中有两块薄层板，两块薄层板的区别仅为染色剂不同。
28.以左板为例，左板的左边为boc酸酐，中间为反应液水相，右边为反应液有机相，展开剂为乙酸乙酯，原料boc酸酐已反应完。
29.2.中间体3的制备
30.（1）将33.8g 中间体2（boc氨基二甘醇）、二氯甲烷200ml加入反应釜，冰水浴t≤10℃；（2）取27.7g氢氧化钾，加入56ml水配制氢氧化钾水溶液，将配置好的氢氧化钾溶液滴加入反应釜中，t≤20℃，滴加完毕搅拌一小时；（3）分批加入33g对甲苯磺酰氯，t≤20℃，加完后搅拌8小时，原料反应完全。
31.（4）静置分层后，有机相用100ml饱和碳酸钠水溶液洗，之后使用100ml水洗三次至ph为7-8，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，得53.8g纯品，hplc检测结果为98.6%，反应收率为91%。直接投入下一步反应。
32.如图2所示，图2左板中左边为原料boc氨基二甘醇，中间为反应液水相，右边为反应液有机相，原料boc氨基二甘醇已反应完全，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1；图2右板两点均为所得中间体3（boc氨基二甘醇tos）粗品，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3：1。
33.3.中间体4的制备
34.（1）将47.7g二甘醇、500ml thfl加入反应釜中并搅拌，冰盐浴降温t＜0℃；（2）分五次加入6.6g氢化钠，t≤10℃，加完后，升至室温搅拌一小时（3）室温滴加53.8g中间体3，室温反应2h后，50℃水浴加热7小时，原料反应完全。
35.（4）滴加5ml水淬灭反应，加入600ml水、600ml dcm搅拌分层，水相用300ml dcm萃取一次，合并有机相，500ml水洗三次，洗至ph为7-8，且洗去过量二甘醇，有机相使用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品42g，通过外标法计算出42g粗品中含有33g产品，直接投入下一步反应。
36.如图3所示，该板左为原料中间体3，中间为反应液水相，右为反应液有机相，展开剂为石油醚:乙酸乙酯=3：1，原料已反应完全。
37.4.氨基四甘醇的制备
38.（1）将42g中间体4（boc氨基四甘醇）粗品、200ml thf加入反应釜，加入4mol/l的hcl水溶液120ml，50℃加热反应3小时，原料反应完全。
39.（2）用20%naoh水溶液调节ph至9-10，加入100ml二氯甲烷洗去杂质，浓缩水相，所得固体残留物加入100ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得20g产品氨基四甘醇，气相检测结果为98.3%，反应收率为92%。
40.实施例2
41.本实施例是针对实施例1第一步反应中反应溶剂的选择调整：使用等量的无水乙醇替代二氯甲烷作反应溶剂，其余原料的投料量、反应温度、反应步骤等条件均不变，得产品boc-氨基二甘醇34g，气相检测结果为99.1%，反应收率为97.8%。
42.实施例3
43.本实施例是针对实施例1第一步反应中反应溶剂的选择调整：使用等量的四氢呋喃替代二氯甲烷作反应溶剂，其余原料的投料量、反应温度、反应步骤等条件均不变，得产品boc-氨基二甘醇33g，气相检测结果为99.4%，反应收率为93%。
44.由实施例2-3可知，三种溶剂在反应中效果接近，从经济成本和后处理方便来看，二氯甲烷是最优选择溶剂。
45.实施例4
46.本实施例是针对实施例1第二步反应中氢氧化钾用量的选择调整：氢氧化钾用量调整为18.5g加37g水溶解，其余原料的投料量、反应温度、反应步骤等条件均不变，最终反应情况为原料boc-氨基二甘醇无法反应完全，即使后续加热反应或者补加另一原料对甲苯磺酰氯，仍是有原料boc-氨基二甘醇残余，得产品boc-氨基二甘醇41.4g，气相检测结果为96.1%，反应收率为70%。
47.实施例5
48.本实施例是针对实施例1第二步反应中氢氧化钾用量的选择调整：氢氧化钾用量调整为37g加74g水溶解，其余原料的投料量、反应温度、反应步骤等条件均不变，得产品boc-氨基二甘醇54.1g，气相检测结果为98.2%，反应收率为91.5%。
49.由实施例4-5可知，氢氧化钾用量偏少时，原料无法反应完全，反应收率降低，氢氧化钾用量增多时，对反应收率增幅不大，故27.7g氢氧化钾的用量是最优的结果。
50.实施例6
51.本实施例是针对实施例1第三步反应中二甘醇用量的选择调整：二甘醇用量调整为31g，其余原料的投料量、反应温度、反应步骤等条件均不变，得产品boc-氨基四甘醇29.4g，气相检测结果为98.6%，反应收率为67%。
52.实施例7
53.本实施例是针对实施例1第三步反应中二甘醇用量的选择调整：二甘醇用量调整为63.6g，其余原料的投料量、反应温度、反应步骤等条件均不变，得产品boc-氨基四甘醇33.4g，气相检测结果为98.8%，反应收率为76%由实施例6-7可知，二甘醇的用量偏少时，反应的副产物杂质增加，反应收率降低，二甘醇的用量偏多时，反应收率变化不大，故应选择二甘醇的用量为47.7g。
54.需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的
基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

技术特征：
1.一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将二甘醇胺与溶剂加入反应釜，搅拌，经冰水浴降温后滴加boc酸酐，待反应完全后加水搅拌分层，水洗有机相后干燥水分，浓缩得到中间体2；（2）将步骤（1）制得的中间体2与二氯甲烷加入反应釜，搅拌，经冰水浴降温后滴加氢氧化钾溶液，分批加入对甲苯磺酰氯并搅拌，待反应完全后静置分层，分别用饱和碳酸钠水溶液与水洗涤有机相后干燥水分，浓缩得到中间体3；（3）将二甘醇、thf加入反应釜并搅拌，经冰盐浴降温，分批次加入氢化钠并搅拌，滴加步骤（2）制得的中间体3，再用水浴加热，滴加水进行淬灭反应，加入水、dcm搅拌分层，水相用dcm萃取后合并有机相，用水洗涤有机相后干燥浓缩，得到中间体4；（4）将步骤（3）制得的中间体4与thf加入反应釜，加入hcl溶液加热反应，待反应完全后加入naoh溶液调节溶液ph，随后加入二氯甲烷洗去杂质，浓缩水相，向所得固体残留物中加入二氯甲烷搅拌过滤，将滤液干燥并减压浓缩，得到氨基四甘醇。2.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中降温温度为≤10℃，滴加boc酸酐时控制温度≤20℃。3.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中溶剂为二氯甲烷、无水乙醇、四氢呋喃中的任一种。4.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中降温温度为≤10℃，滴加氢氧化钾溶液时控制温度≤20℃，加入对甲苯磺酰氯时温度≤20℃。5.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中有机相洗涤步骤为先饱和碳酸钠水溶液洗涤，后使用水洗涤后直至ph为7~8。6.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中氢氧化钾溶液浓度为≥30%。7.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中降温温度为＜0℃，滴加氢化钠时控制温度≤10℃，水浴温度为50℃。8.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中有机相洗涤步骤为水洗涤直至ph为7~8。9.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中二甘醇与中间体3的质量比为0.6~1.2:1。10.根据权利要求1所述的一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，其特征在于：所述hcl摩尔浓度为4mol/l，naoh溶液浓度为20%，滴加naoh溶液调节溶液ph为9~10。

技术总结
本发明公开了一种用于化工中间体的氨基四甘醇制备方法，通过起始短链二甘醇胺，接入Boc保护基团，通过williamson醚合成法得到带有氨基保护基长链产物，最后脱出保护基即可得到产物氨基四甘醇，反应条件温和，操作简单，中间体不需提纯即可直接进行下一步反应，避免了传统方法易爆炸的危险性，及难以放大生产的缺点。点。点。


技术研发人员：周瑜斌 杨洋 陈桂平 朱新荣
受保护的技术使用者：南京安淮创新药物研究院有限公司
技术研发日：2023.05.16
技术公布日：2023/8/9