一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法。


背景技术：

2.8-甲氧基补骨脂素(xanthotoxin)又名8-甲氧基补骨脂素素，是一个具有强光敏性的呋喃香豆素类天然化合物，最早从大阿美果实中分离获得，现发现主要存在于伞形科和芸香科等植物中，显示出重要的抗肿瘤、舒张血管、抗炎、抗心律失常及抗胆碱酯酶等多种生物药理活性，另外将8-甲氧基补骨脂素添加至卷烟中，抽吸时显露优雅的豆香香韵，能显著提升卷烟内在品质，具有重要的应用价值。但其合成方法报道较少，导致8-甲氧基补骨脂素的价格昂贵，限制了其在卷烟和药品中的应用。
3.目前合成方法主要包括：1)以香豆素衍生物为原料，只构建6,7-位呋喃片段合成8-甲氧基补骨脂素，步骤虽然较短，但原料来源有限且价格较贵；2)以2,6-二羟基苯甲醚为原料，采用pd/c、zn(cn)2等易燃与高毒催化剂，经7步反应合成8-甲氧基补骨脂素，总产率较低，后处理繁琐；3)以1,2,3-三甲氧基苯为原料，经9步反应合成8-甲氧基补骨脂素，步骤较长，产率较低，过程中使用了重金属且释放氯化氢气体，污染较重；4)以连苯三酚为起始原料，经6步反应制得8-甲氧基补骨脂素，步骤相对之前的报道较短，但总产率仍然不理想，且过程中采用条件较苛刻的金属催化加氢反应，具有一定的限制性。
4.因此，开发新的8-甲氧基补骨脂素合成方法显得尤为重要。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是提供一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，以廉价间苯二酚和苹果酸为原料，经pechmann缩合反应成吡喃-2-酮片段；然后经酯化、fries重排、醚化、claisen重排、环化等反应，形成呋喃片段；最后经氧化和甲基化合成生成8-甲氧基补骨脂素，该合成路线操作简单、产率高、易规模化生产。
6.本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
7.一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素；(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素；(3)经fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素；(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素；(5)采用claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素；(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素；(7)经氧化反应合成8-羟基补骨脂素；(8)最后通过甲基化反应得到天然化合物8-甲氧基补骨脂素；
8.反应式如下：
[0009][0010]
优选地，包括以下步骤：
[0011]
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在圆底烧瓶中，加入浓h2so4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将间苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓h2so4中。间苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到7-羟基香豆素。
[0012]
(2)7-乙酰氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素和乙酸酐，加热回流1～4h后，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-乙酰氧基香豆素。
[0013]
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝混合均匀，加入圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于140～180℃的油浴中反应2～4h后冷至室温，以酸溶液酸化，再回流0.5～2h，冷至室温后抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-羟基-8-乙酰基香豆素。
[0014]
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、7-羟基-8-乙酰基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素。
[0015]
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素。
[0016]
(6)8-乙酰基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8-乙酰基补骨脂素。
[0017]
(7)花椒毒醇的制备：在圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素、溶剂、氧化剂和有机酸，25～90℃反应6～10h，反应结束后，加入10％无机碱水溶液，加热回流0.5～2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分
离，得到8-羟基补骨脂素。
[0018]
(8)8-甲氧基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入8-羟基补骨脂素、溶剂和催化剂，在回流条件下，向体系内加入碘甲烷，继续加热回流6～12h，反应液趁热过滤，以二氯甲烷洗涤固体，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8-甲氧基补骨脂素。
[0019]
优选地，步骤(1)中，浓h2so4质量分数为70％～98％；间苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。
[0020]
优选地，步骤(2)中，乙酸酐即为溶剂，又为反应物；7-羟基香豆素和乙酸酐的摩尔比1：(2～10)。
[0021]
优选地，步骤(3)中，7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝的摩尔比为1：(1～2)；酸化溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液中的一种，质量分数为1％～5％。
[0022]
优选地，步骤(4)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；7-羟基-8-乙酰基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。
[0023]
优选地，步骤(5)中，有机碱为三乙胺、n,n-二甲基苯胺或n,n-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。
[0024]
优选地，步骤(6)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％ h2so4、37％hcl或85％ h3po4中的一种。
[0025]
优选地，步骤(7)中，溶剂为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；氧化剂为二氧化锰、酸性高锰酸钾或30％ h2o2中的一种或几种；有机酸为苯磺酸和对甲基苯磺酸中的一种；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾中的一种。
[0026]
优选地，步骤(8)中，溶剂为丙酮、乙腈或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；8-羟基补骨脂素、碘甲烷和催化剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.2)。
[0027]
本发明上述技术方案，具有如下有益效果：
[0028]
本技术的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其工艺简单，所用原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率均高于45％，最后8-甲氧基补骨脂素纯度达到99％以上，能够进行大规模生产，具有广泛的应用前景。
附图说明
[0029]
被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。
[0030]
图1为8-甲氧基补骨脂素的核磁共振氢谱图；
[0031]
图2为8-甲氧基补骨脂素的核磁共振碳谱图；
[0032]
图3为8-甲氧基补骨脂素的质谱图。
具体实施方式
[0033]
现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具
体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
[0034]
一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素；(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素；(3)经fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素；(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素；(5)采用claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素；(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素；(7)经氧化反应合成8-羟基补骨脂素；(8)最后通过甲基化反应得到天然化合物8-甲氧基补骨脂素；
[0035]
反应式如下：
[0036][0037]
其中，式(1)为7-羟基香豆素，式(2)为7-乙酰氧基香豆素，式(3)为7-羟基-8-乙酰基香豆素，式(4)为7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，式(5)为6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，式(6)为8-乙酰基补骨脂素，式(7)为8-羟基补骨脂素，式(8)为8-甲氧基补骨脂素。以下以实施例详细来说：
[0038]
实施例1
[0039]
一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，包括以下步骤：
[0040]
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入150ml h2so4(98％)，于低温反应器中冷至-20℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(33.00g，300mmol)和苹果酸(44.22g,330mmol)混合固体缓慢加入浓h2so4中，保持反应温度在-20℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-20℃下继续搅拌1h，后升至室温反应24h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到39.85g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率82.00％。
[0041]
(2)7-乙酰氧基香豆素(2)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素(32.40g，200mmol)和乙酸酐(80ml)，加热回流2h后，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到38.65g白色片状固体7-乙酰氧基香豆素，产率94.73％。
[0042]
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将混合均匀的7-乙酰氧基香豆素(20.40g，100mmol)和无水三氯化铝(19.95g，150mmol)加入到250ml的圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于160℃的油浴中反应2h，冷至室温，以150ml 5％盐酸溶液酸化，
再回流1h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到16.88g白色粉状固体7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率82.75％。
[0043]
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(4)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入丙酮(150ml)、7-羟基-8-乙酰基香豆素(10.20g，50mmol)和碳酸钾(6.90g，50mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(6.66g，55mmol)的丙酮溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到10.43g白色片状固体7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，产率85.49％。
[0044]
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(5)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(9.76g，40mmol)和n,n-二乙基苯胺(60ml)，加热回流4h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.90g白色固体6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率91.18％。
[0045]
(6)8-乙酰基补骨脂素(6)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(4.88g，20mmol)、四氧化锇(0.51g，2mmol)、高碘酸钾(1g)、甲醇(40ml)和蒸馏水(10ml)，室温反应20h，反应结束后，加入85％ h3po4(10ml)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.81g白色固体8-乙酰基补骨脂素，产率61.62％。
[0046]
(7)花椒毒醇(7)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(2.28g，10mmol)、乙腈(20ml)、30％ h2o2(6ml)和对甲基苯磺酸(0.17g，1mmol)，25℃反应8h，反应结束后，加入10％氢氧化钠水溶液(2ml)，加热回流1h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(10ml*3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到0.97g白色固体8-羟基补骨脂素，产率48.02％。
[0047]
(8)8-甲氧基补骨脂素(8)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入8-羟基补骨脂素(1.01g，5mmol)、丙酮(30ml)和碳酸钾(0.76g，5.5mmol)，在回流条件下，向体系内加入碘甲烷(0.78g，5.5mmol)，继续加热回流10h，反应液趁热过滤，以40ml二氯甲烷洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到0.98g白色针状固体8-甲氧基补骨脂素，产率90.74％。
[0048]
实施例2
[0049]
一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，包括以下步骤：
[0050]
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入150ml h2so4(70％)，于低温反应器中冷至-10℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(33.00g，300mmol)和苹果酸(48.24g,360mmol)混合固体缓慢加入浓h2so4中，保持反应温度在-10℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-10℃下继续搅拌2h，后升至室温反应20h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到37.48g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率77.12％。
[0051]
(2)7-乙酰氧基香豆素(2)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素(32.40g，200mmol)和乙酸酐(70ml)，加热回流4h后，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到38.98g白色片状固体7-乙酰
氧基香豆素，产率95.54％。
[0052]
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将混合均匀的7-乙酰氧基香豆素(20.40g，100mmol)和无水三氯化铝(15.96g，120mmol)加入到250ml的圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于140℃的油浴中反应2h，冷至室温，以100ml 5％硫酸溶液酸化，再回流2h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到15.87g白色粉状固体7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率77.79％。
[0053]
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(4)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(150ml)、7-羟基-8-乙酰基香豆素(10.20g，50mmol)和碳酸钠(5.83g，55mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(7.26g，60mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流12h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.63g白色片状固体7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，产率70.74％。
[0054]
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(5)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(9.76g，40mmol)和三乙胺(60ml)，加热回流6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.37g白色固体6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率65.27％。
[0055]
(6)8-乙酰基补骨脂素(6)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(4.88g，20mmol)、四氧化锇(0.51g，2mmol)、高氯酸钾(1g)、乙醇(40ml)和蒸馏水(10ml)，室温反应24h，反应结束后，加入98％ h2so4(10ml)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.33g白色固体8-乙酰基补骨脂素，产率51.10％。
[0056]
(7)花椒毒醇(7)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(2.28g，10mmol)、二氯甲烷(20ml)、高锰酸钾(1.67g)和苯磺酸(0.16g，1mmol)，回流反应10h，反应结束后，加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，加热回流1.5h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(10ml*3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到0.76g白色固体8-羟基补骨脂素，产率37.63％。
[0057]
(8)8-甲氧基补骨脂素(8)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入8-羟基补骨脂素(1.01g，5mmol)、乙腈(30ml)和碳酸钠(0.58g，5.5mmol)，在回流条件下，向体系内加入碘甲烷(0.78g，5.5mmol)，继续加热回流12h，反应液趁热过滤，以40ml二氯甲烷洗涤固体2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到0.78g白色针状固体8-甲氧基补骨脂素，产率72.22％。
[0058]
实施例3
[0059]
一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，包括以下步骤：
[0060]
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入150ml h2so4(80％)，于低温反应器中冷至-15℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(33.00g，300mmol)和苹果酸(44.22g,330mmol)混合固体缓慢加入浓h2so4中，保持反应温度在-15℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-15℃下继续搅拌1h，后升至室温反应30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到39.11g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率80.47％。
[0061]
(2)7-乙酰氧基香豆素(2)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素(32.40g，200mmol)和乙酸酐(60ml)，加热回流4h后，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到38.91g白色片状固体7-乙酰氧基香豆素，产率95.37％。
[0062]
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将混合均匀的7-乙酰氧基香豆素(20.40g，100mmol)和无水三氯化铝(19.95g，150mmol)加入到250ml的圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于180℃的油浴中反应2h，冷至室温，以150ml 5％盐酸溶液酸化，再回流1.5h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到17.32g白色粉状固体7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率84.90％。
[0063]
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(4)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入三氯甲烷(150ml)、7-羟基-8-乙酰基香豆素(10.20g，50mmol)和氢氧化钾(2.80g，50mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(6.66g，55mmol)的三氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到9.77g白色片状固体7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，产率80.08％。
[0064]
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(5)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(9.76g，40mmol)和n,n-二甲基苯胺(60ml)，加热回流6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.24g白色固体6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率85.21％。
[0065]
(6)8-乙酰基补骨脂素(6)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(4.88g，20mmol)、四氧化锇(1.02g，4mmol)、高碘酸钾(1g)、甲醇(40ml)和蒸馏水(10ml)，室温反应20h，反应结束后，加入37％ hcl(10ml)继续搅拌2h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.09g白色固体8-乙酰基补骨脂素，产率45.83％。
[0066]
(7)花椒毒醇(7)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(2.28g，10mmol)、乙腈(20ml)、二氧化锰(1.00g)和对甲基苯磺酸(0.34g，2mmol)，50℃反应10h，反应结束后，加入10％碳酸钾水溶液(2ml)，加热回流2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(10ml*3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到0.81g白色固体8-羟基补骨脂素，产率40.10％。
[0067]
(8)8-甲氧基补骨脂素(8)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入8-羟基补骨脂素(1.01g，5mmol)、三氯甲烷(30ml)和氢氧化钾(0.31g，5.5mmol)，在回流条件下，向体系内加入碘甲烷(0.78g，5.5mmol)，继续加热回流10h，反应液趁热过滤，以40ml二氯甲烷洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到0.83g白色针状固体8-甲氧基补骨脂素，产率76.85％。
[0068]
化合物的结构表征数据：
[0069]
8-甲氧基补骨脂素：1h nmr(600mhz),δ:8.15(d,j＝9.6hz,1h),8.14(d,j＝2.4hz,1h),7.68(s,1h),7.11(d,j＝2.4hz,1h),6.44(d,j＝9.6hz,1h),4.18(s,1h).
13
c nmr(150mhz,),δ:160.23,148.34,147.42,145.75,142.91,132.34,126.40,116.88,
114.69,114.40,107.56,61.48.hrms m/z calcd for c
12
h8o4[m+h]
+
217.0495,found 217.0504。
[0070]
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。

技术特征：
1.一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素；(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素；(3)经fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素；(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素；(5)采用claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素；(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素；(7)经氧化反应合成8-羟基补骨脂素；(8)最后通过甲基化反应得到天然化合物8-甲氧基补骨脂素；反应式如下：2.根据权利要求1所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓h2so4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将间苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓h2so4中，间苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到7-羟基香豆素；(2)7-乙酰氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素和乙酸酐，加热回流1～4h后，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-乙酰氧基香豆素；(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在干燥手套箱中，将7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝混合均匀，加入圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于140～180℃的油浴中反应2～4h后冷至室温，以酸溶液酸化，再回流0.5～2h，冷至室温后抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-羟基-8-乙酰基香豆素；(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、7-羟基-8-乙酰基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素；(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，
抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素；(6)8-乙酰基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8-乙酰基补骨脂素；(7)花椒毒醇的制备：在圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素、溶剂、氧化剂和有机酸，25～90℃反应6～10h，反应结束后，加入10％无机碱水溶液，加热回流0.5～2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到8-羟基补骨脂素；(8)8-甲氧基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入8-羟基补骨脂素、溶剂和催化剂，在回流条件下，向体系内加入碘甲烷，继续加热回流6～12h，反应液趁热过滤，以二氯甲烷洗涤固体，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8-甲氧基补骨脂素。3.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，浓h2so4质量分数为70％～98％；间苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。4.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，乙酸酐即为溶剂，又为反应物；7-羟基香豆素和乙酸酐的摩尔比1：(2～10)。5.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝的摩尔比为1：(1～2)；酸化溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液中的一种，质量分数为1％～5％。6.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；7-羟基-8-乙酰基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。7.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，有机碱为三乙胺、n,n-二甲基苯胺或n,n-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。8.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％h2so4、37％hcl或85％h3po4中的一种。9.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，溶剂为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；氧化剂为二氧化锰、酸性高锰酸钾或30％h2o2中的一种或几种；有机酸为苯磺酸和对甲基苯磺酸中的一种；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾中的一种。10.根据权利要求2所述的8-甲氧基补骨脂素的合成方法，其特征在于，步骤(8)中，溶剂为丙酮、乙腈或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；8-羟基补骨脂素、碘甲烷和催化剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.2)。

技术总结
本发明公开了一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过Pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素，(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素，(3)经Fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素，(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，(5)采用Claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素，(7)经氧化反应合成8-羟基补骨脂素，(8)最后通过甲基化反应得到天然化合物8-甲氧基补骨脂素。本申请合成工艺简单，原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率高于45％，8-甲氧基补骨脂素纯度99％以上，能够大规模生产。规模生产。规模生产。


技术研发人员：陈芝飞 席高磊 于建春 王泽宁 李蕾 杜佳 刘强 蔡莉莉 李少华 王清福
受保护的技术使用者：河南中烟工业有限责任公司
技术研发日：2023.05.06
技术公布日：2023/8/9