含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法与流程

1.本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，还涉及上述组合物的制备方法。


背景技术：

2.关于含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，以下的文献进行过披露：
3.cn101623278中披露了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物，其特征在于含有盐酸苄丝肼载体物质、左旋多巴及其它药学上可接受的载体物质。上述的文献中披露：为提高盐酸苄丝肼的稳定性，将其与载体物质制成混悬物再进行喷雾干燥制得。通过该方法制备的盐酸苄丝肼载体物质，流动性差，难以混合，与左旋多巴颗粒进行混合压片时易造成分层现象，导致片剂的含量均匀度差。
4.cn113081994a公开了一种用于治疗帕金森症的复方药物，其特征在于，包括以下重量份的组分：左旋多巴250份、盐酸苄丝肼56份、微晶纤维素4～7份、甘露醇40～60份、磷酸氢钙40～60份、预胶化淀粉15～20份、交联聚维酮10～15份、聚维酮10～15份、乙基纤维素3～7份、硬脂酸镁3～7份。将两种api分开制粒，用乙基纤维素乙醇溶液对两颗粒混合物进行包衣，再进行压片。两种api分开制粒后，再进行包衣，工艺繁琐且两种活性成分比例悬殊，且左旋多巴颗粒中辅料多，含有全量的磷酸氢钙，颗粒密度大，推测两种api混合效果差；乙基纤维素用量少，不足1％，很难达到良好的包衣效果。
5.因此，需要针对上述的技术缺陷进行改进，发明一种均匀度好、稳定性优异的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物及其制备方法。


技术实现要素：

6.为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物及制备方法，该方法将两种药物分开制粒，再进行混合压片而成。此工艺稳定，重复性良好，有良好的混合均匀度。盐酸苄丝肼采用乙基纤维素乙醇溶液流化床包衣，形成了疏水性膜，大大改善了盐酸苄丝肼的稳定性。
7.本发明中主要的改进在于：调整了药物辅料的用量，使分开制粒的两种颗粒即颗粒a和颗粒b重量相接近，达到良好的混合效果；然后通过两种颗粒一起混合过筛使两颗粒的粒径大小相近，成功的避免了压片过程中由于机器震动造成的分层现象，保证了片剂的含量均匀度。
8.此外，本发明所提供的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，最大的特点是，该组合物在制备过程中，是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。
9.含有左旋多巴的颗粒记作颗粒a，颗粒a中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；所述的粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。
10.颗粒a是通过如下的工艺制备获得的：
11.左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；
12.颗粒于流化床内干燥时至其水分含量小于1wt％；
13.粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。
14.含有盐酸苄丝肼的颗粒记作颗粒b，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；
15.或者是，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素。
16.颗粒b是通过如下的方法制备所获得的：
17.将盐酸苄丝肼、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1wt％，整粒，得颗粒b；
18.或者是，将盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，整粒，得颗粒b。
19.上述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，包括以下的步骤：
20.s1：制备颗粒a
21.左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；
22.s2：制备颗粒b
23.将盐酸苄丝肼、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1wt％，整粒，得颗粒b；
24.s3：将颗粒a和颗粒b分别输送至混合机内，加入交联聚维酮、胶态二氧化硅，混合均匀，再加入硬脂酸镁，再次混匀，获得中间体颗粒a和中间体颗粒b；
25.s4：将中间体颗粒a和中间体颗粒b采用压片机压制成双层片；
26.其中，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为1～3：1。
27.优选的，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为3～5：1。
28.在s1和/或s2中，制粒时加入不同颜色的色素，所述的色素为氧化铁红、氧化铁黄中的任一种。包括但是并不仅限于以上的两种色素，还可以是其它颜色的色素，仅变换色素的颜色或种类的方案，也落在本发明的保护范围之内。
29.上述组合物中，各原料的重量份数如下：左旋多巴180～220份,盐酸苄丝肼50～70份、磷酸氢钙50～150份、甘露醇50～150份、预胶化淀粉10～30份、微晶纤维素20～40份、交联聚维酮10～25份，硬脂酸镁3～10份；
30.上述组合物的制备步骤如下：
31.s1：制备颗粒a
32.将180～220份的左旋多巴、25～75份无水磷酸氢钙、25～75份甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂预胶化淀粉10～30份制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；
33.s2：制备颗粒b
34.将50～70份盐酸苄丝肼、25～75份无水磷酸氢钙、25～75份甘露醇、20～40份微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，得颗粒b；
35.s3：将颗粒a与颗粒b混合，过筛，获得颗粒c；
36.s4：将颗粒c与10～25份交联聚维酮混合5～20min，混合后加入3～10份硬脂酸镁混合；
37.s5：将s4中混合后的物料压片，获得含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的产品。
38.优选的，上述的步骤s1中，制粒时间为3～8min；
39.s2中，进风温度为40～80℃，风量为1～2.5m3/h，蠕动泵速度5～10rpm，物料温度25～50℃。
40.本发明的有益效果在于：
41.通过产品的稳定性实验，验证了通过本发明的方法制备所获得的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物在高温40℃、75％rh的条件下，保存12个月之后，其中的左旋多巴含量还能高达98.5％，盐酸苄丝肼的含量还能高达98.4％。这说明采用本发明的原料配比及工艺大大提高了产品的稳定性。
附图说明
42.图1为本发明的产品含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物保存不同时间后左旋多巴含量图；
43.图2为本发明的产品含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物保存不同时间后盐酸苄丝肼含量图。
具体实施方式
44.为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
45.本发明中所采用的预胶化淀粉(型号：pgs，罗盖特公司)
46.实施例1
47.实施例1中颗粒a和颗粒b的处方组成如下表1、2所示：
48.表1颗粒a处方组成
[0049][0050]
表2颗粒b处方组成
[0051][0052]
含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法具体如下：
[0053]
s1：制备颗粒a
[0054]
左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于高效湿法制粒机中混合均匀，加入预胶化淀粉(型号：pgs，罗盖特公司)水混悬液制粒，颗粒于流化床内干燥至水分小于1％(快速水分测定法，105℃)，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；
[0055]
s2：制备颗粒b
[0056]
盐酸苄丝肼、微晶纤维素于高效湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1％，整粒，得颗粒b；
[0057]
s3：将颗粒a输送至混合机内加入交联聚维酮、胶态二氧化硅混合，再加入硬脂酸镁总混，得到中间体颗粒a；
[0058]
将颗粒b输送至另一混合机内加入交联聚维酮、胶态二氧化硅混合，再加入硬脂酸镁总混，得到中间体颗粒b；
[0059]
s4：上述中间体a和b，采用s60旋转压片机压制双层片，上冲有十字星刻痕，便于分片。
[0060]
各原料的用量配比见表1～2中所示。
[0061]
实施例2
[0062]
实施例2中的制备方法同实施例1，在此不再赘述，与实施例1的不同在于处方的组成上，具体的处方配比如表3、4所示：
[0063]
表3颗粒a处方组成
[0064][0065][0066]
表4颗粒b处方组成
[0067][0068]
实施例3
[0069]
实施例3中的制备方法同实施例1，与实施例1的不同在于处方的组成上，具体的处方配比如表5、6所示：
[0070]
表5颗粒a处方组成
[0071][0072][0073]
表6颗粒b处方组成
[0074][0075]
对比例1
[0076]
a和b分别制粒，合并混合后压片，具体的配方如下表7、8所示：
[0077]
表7颗粒a处方组成
[0078]
[0079]
表8颗粒b处方组成
[0080][0081][0082]
对比例1中的组合物的制备方法如下：
[0083]
s1：制备颗粒a
[0084]
左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于高效湿法制粒机中混合均匀，加入预胶化淀粉水混悬液制粒，颗粒于流化床内干燥至水分小于1％(快速水分测定法，105℃，本发明中关于水分测定的方法均)，整粒，得颗粒a；
[0085]
s2：制备颗粒b
[0086]
颗粒b含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素、乙基纤维素
[0087]
盐酸苄丝肼、微晶纤维素于高效湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1％，整粒，得颗粒b；
[0088]
s3：将颗粒a和颗粒b按4：1加入混合机内，并加入交联聚维酮、胶态二氧化硅混合，再加入硬脂酸镁总混，得到总混颗粒(颗粒a与颗粒b的混合颗粒)；
[0089]
s4：上述s3中获得的总混颗粒，采用s60旋转压片机压片，上冲有十字星刻痕，便于分片。
[0090]
对比例2
[0091]
a和b合并制粒，混合后压片，其处方如下表所示：
[0092]
表9处方组成
[0093][0094]
其中，表格中所提及的纯化水与无水乙醇适量，是指对于纯化水与乙醇用量并无特殊的要求。
[0095]
s1：中间体颗粒含有左旋多巴、盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素101、预胶化淀粉(型号：pgs，罗盖特公司)、乙基纤维素、红氧化铁、多库酯钠。
[0096]
s2：左旋多巴、盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素101、预胶化淀粉(型号无要求)、红氧化铁于高效湿法制粒机中混合均匀，加入加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1％，整粒，得中间体颗粒；
[0097]
s3：中间体颗粒加入混合机内，并加入交联聚维酮、胶态二氧化硅混合，再加入硬脂酸镁总混，得到总混颗粒。
[0098]
s4：上述总混颗粒，采用s60旋转压片机压片，上冲有十字星刻痕，便于分片。
[0099]
实施例4
[0100]
关于实施例1中的产品，本发明人进行了稳定性测试实验，具体如下：
[0101]
表10稳定性试验(高温40℃、75％rh)考察含量(％)对比
[0102][0103]
结合上表10以及图1、2，可以看出，通过稳定性研究结果表明，实施例1的稳定性明显优于对比实施例1与对比实施例2，实施例1、实施例2、实施例3样品较稳定，但实施例1优于实施例2与实施例3，说明两种药物分开制粒，颗粒a包衣能够明显增加样品稳定性，同时颗粒a、b落在本发明的范围之内时为最优配比。
[0104]
实施例5
[0105]
实施例5与实施例1相比，在处方及制备工艺上略有差别，具体如下：
[0106]
表11实施例5的处方
[0107][0108]
实施例5中，组合物的制备工艺如下：
[0109]
s1：左旋多巴颗粒制备
[0110]
将左旋多巴、1/2量磷酸氢钙、1/2量甘露醇预胶化淀粉用湿法制粒机混合10min，混合后喷入纯化水40.5g进行湿法制粒，搅拌转速为200～400rpm，切刀400～800rpm，制粒2min；放入烘箱60℃干燥，获得颗粒a；以上的“量”均为重量，以下同；
[0111]
s2：盐酸苄丝肼颗粒制备
[0112]
将盐酸苄丝肼、剩余量的磷酸氢钙和甘露醇、预胶化淀粉和全量的微晶纤维素加入流化床中，进风温度为40～80℃，风量为1～2.5m3/h，喷入乙基纤维素乙醇溶液制粒，控制物料温度在25～45℃之间；获得颗粒b；
[0113]
s3：将颗粒a与颗粒b粗混后一起过60目筛，获得颗粒c；
[0114]
s4：将颗粒c和交联聚维酮加入料斗混合机混合10min，混合后加入硬脂酸镁，再次混合5min至其均匀；
[0115]
s5：压片，采用普通的压片工艺进行即可。
[0116]
实施例6
[0117]
表12实施例6的处方
[0118][0119]
组合物的制备工艺如下：
[0120]
s1：左旋多巴颗粒制备：将左旋多巴、磷酸氢钙和部分量预胶化淀粉用湿法制粒机混合10min，加入10％预胶化淀粉浆进行湿法制粒，搅拌200～400rpm，切刀400～800rpm，制粒3min；放入烘箱60℃干燥，获得颗粒a；
[0121]
s2：盐酸苄丝肼颗粒制备：将盐酸苄丝肼、剩余量的磷酸氢钙、全量甘露醇和全量的微晶纤维素加入流化床中，进风温度为40～80℃，风量为1～2.5m3/h，喷入乙基纤维素乙醇溶液制粒，控制物料温度为25～45℃，获得颗粒b；
[0122]
s3：将颗粒a与颗粒b粗混后一起过40目筛，获得颗粒c；
[0123]
s4：将颗粒c和交联聚维酮加入料斗混合机混合10min，混合后加入硬脂酸镁混合5min；
[0124]
s5：压片，采用普通的压片工艺进行即可。
[0125]
实施例7
[0126]
表13实施例7的处方
[0127][0128]
组合物的制备工艺如下：
[0129]
s1：左旋多巴颗粒制备：将左旋多巴、磷酸氢钙和部分量预胶化淀粉用湿法制粒机混合10min，加入10％预胶化淀粉浆进行湿法制粒，搅拌200～400rpm，切刀400～800rpm，制粒3min；放入烘箱60℃干燥，获得颗粒a；
[0130]
s2：盐酸苄丝肼颗粒制备：将盐酸苄丝肼、剩余量的磷酸氢钙、全量甘露醇和全量的微晶纤维素加入流化床中，进风温度为40～80℃，风量为1～2.5m3/h，喷入乙基纤维素乙醇溶液制粒，控制物料温度为25～45℃，获得颗粒b；
[0131]
s3：将颗粒a与颗粒b粗混后一起过30目筛，获得颗粒c；
[0132]
s4：将颗粒c混合物和交联聚维酮加入料斗混合机混合10min，混合后加入硬脂酸镁混合5min；
[0133]
s5：压片，采用普通的压片工艺进行即可。
[0134]
实施例8
[0135]
实施例8中，对实施例5～7中的产品进行了总混颗粒混合均匀度的检测，具体的结果如下：
[0136]
8.1盐酸苄丝肼
[0137][0138]
8.2压片过程片剂含量(盐酸苄丝肼)
[0139]
取样点实施例5实施例6实施例7压片前99.898.999.9压片中101.299.6100.5压片后100.299.0100.1
[0140]
长期稳定性考察结果
[0141]
将本发明实施例5～7中制备的多巴丝肼片放长期稳定性做进一步考察(25℃
±
2℃，rh 60％
±
10％，放置12个月)，结果见下表：
[0142][0143]
以上结果表明：
[0144]
从稳定性数据可以看出，实施例5～7分开制粒，盐酸苄丝肼用乙基纤维素包衣的工艺进行制备样品，在长期12月放置过程中，性状、干燥失重、有关物质和含量均未发生明
显变化。这说明采用本发明的方法制备的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物其稳定性优异。

技术特征：
1.一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，所述的组合物是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。2.如权利要求1所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，含有左旋多巴的颗粒记作颗粒a，颗粒a中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；所述的粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。3.如权利要求2所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，所述的颗粒a是通过如下的工艺制备获得的：左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；颗粒于流化床内干燥时至其水分含量小于1wt%；粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。4.如权利要求1所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，含有盐酸苄丝肼的颗粒记作颗粒b，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；或者是，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素。5.如权利要求4所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，颗粒b是通过如下的方法制备所获得的：将盐酸苄丝肼、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1wt%，整粒，得颗粒b；或者是，将盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，整粒，得颗粒b。6.如权利要求1所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，包括以下的步骤：s1：制备颗粒a左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；s2：制备颗粒b将盐酸苄丝肼、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1wt%，整粒，得颗粒b；s3：将颗粒a和颗粒b分别输送至混合机内，加入交联聚维酮、胶态二氧化硅，混合均匀，再加入硬脂酸镁，再次混匀，获得中间体颗粒a和中间体颗粒b；s4：将中间体颗粒a和中间体颗粒b采用压片机压制成双层片；其中，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为1～3：1。7.如权利要求6所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为3～5：1。8.如权利要求6所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，在s1和/或s2中，制粒时加入不同颜色的色素，所述的色素为氧化铁红、氧化铁黄中的任一种。9.如权利要求6所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，其特征在于：
所述组合物中，各原料的重量份数如下：左旋多巴180～220份,盐酸苄丝肼50～70份、磷酸氢钙50～150份、甘露醇50～150份、预胶化淀粉10～30份、微晶纤维素20～40份、交联聚维酮10～25份，硬脂酸镁3～10份；所述组合物的制备步骤如下：s1：制备颗粒a将180～220份的左旋多巴、25～75份无水磷酸氢钙、25～75份甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂预胶化淀粉10～30份制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；s2：制备颗粒b将50～70份盐酸苄丝肼、25～75份无水磷酸氢钙、25～75份甘露醇、20～40份微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，得颗粒b；s3：将颗粒a与颗粒b混合，过筛，获得颗粒c；s4：将颗粒c与10～25份交联聚维酮混合5～20min，混合后加入3～10份硬脂酸镁混合；s5：将s4中混合后的物料压片，获得含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的产品。10.如权利要求9所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，其特征在于：s1中，制粒时间为3～8min；s2中，进风温度为40～80℃，风量为1～2.5m3/h，蠕动泵速度5～10rpm，物料温度25～50℃。

技术总结
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，还涉及上述组合物的制备方法。所述的组合物是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒成颗粒A和颗粒B、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。颗粒A中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；颗粒B中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；或者是，颗粒B中含有盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素。通过产品的稳定性实验，验证了通过本发明的方法制备所获得的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物在高温40℃、75%RH的条件下，保存12个月之后，其中的左旋多巴含量还能高达98.5%，盐酸苄丝肼的含量还能高达98.4%。这说明采用本发明的原料配比及工艺大大提高了产品的稳定性。明的原料配比及工艺大大提高了产品的稳定性。明的原料配比及工艺大大提高了产品的稳定性。


技术研发人员：胡北京
受保护的技术使用者：济南同路医药科技发展有限公司
技术研发日：2023.04.24
技术公布日：2023/8/9