一种高品质和胃止痛组合物胶囊及其规模化制备方法与流程

1.本发明涉及中药组合物生产工艺技术领域，具体涉及一种高品质和胃止痛组合物胶囊及其规模化制备方法。


背景技术：

2.和胃止痛胶囊具有清肝和胃、降逆止呕、理气止痛的功效；其主要成份是黄连、吴茱萸、柴胡、大黄、延胡索、木香、丁香、砂仁、蒲公英。
3.目前常采用煎煮提取、浓缩、湿法制粒、沸腾干燥等高温工序制备药品；现有工艺采用水提，由于小檗碱的水溶性不好，导致提取效率低，并且生产过程中高温煎煮，使得黄连中的盐酸小檗碱和其他成分发生严重的配伍反应，导致盐酸小檗碱到成品中的转移率非常低，不仅使得成品含量难以符合质量标准要求，还导致药材的浪费。例如，有研究表明，黄连配伍吴茱萸的水煎液中，黄连中小檗碱等生物碱类成分和吴茱萸中黄酮类化合物反应，形成沉淀大分子，使得小檗碱不易煎出，降低小檗碱的溶出率，进而降低黄连的利用率，造成药材的浪费。另外，现有生产工艺将原料药材分为三个单元进行单独煎煮提取、浓缩；合并提取物后再行制剂生产，制剂单元还需要湿法制粒、沸腾干燥，如此，生产工艺中总能量消耗非常大，生产成本相当高，不利于提升产品的市场竞争力。还有现有工艺制备的总混物流动性差，吸湿性强，导致胶囊填充过程中装量差异大。
4.为解决上述问题，现有技术cn1056078c公开了一种和胃止痛药，在制备和胃止痛药时，加入水和0.2％～0.7％的醋酸溶液酸化、浸泡后合煎提取黄连、吴茱萸、木香和延胡索四位药材中功效成份。然而，采用上述合煎的方法提取黄连中的盐酸小檗碱，其转移率依然非常低(约小檗碱的转移率在20～30％之间)，成品中盐酸小檗碱含量较低，从而显著降低和胃止痛组合物胶囊的品质。
5.因此，研发一种药物品质高、降低能耗的和胃止痛组合物产品及其规模化制备方法，不仅能有效弥补现有和胃止痛组合物产品及生产工艺的不足，还对提升产品质量、药材利用率和产品的市场竞争力具有重要意义。


技术实现要素：

6.本发明意在提供一种高品质和胃止痛组合物胶囊及其规模化制备方法，以解决现有工艺中黄连中小檗碱提取转移率低以及易与其他成分发生配伍反应，导致药品中小檗碱等成分含量低，总混物流动性以及吸湿性强，从而降低药品品质以及稳定性的技术问题。
7.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种高品质和胃止痛组合物胶囊，其药材原料包括黄连80～120份、砂仁50～70份、柴胡80～120份、蒲公英80～120份、延胡索80～120份、吴茱萸40～60份、大黄80～120份、木香80～120份和丁香25～35份；
8.所述药材原料经粉碎、酸性乙醇溶液渗漉提取、分离渗漉液中的上层挥发油并制备挥发油包合物；碱化处理渗漉液中的下层去油渗漉液、固液分离，获得沉淀和滤液；沉淀干燥后粉碎，获得第一药粉；滤液经浓缩、干燥和粉碎后，获得第二药粉；将第一药粉、挥发
油包合物和第二药粉混合后填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。
9.本方案的原理及优点是：
10.本方案中药材原料在适宜酸度和浓度的酸性乙醇溶液下通过渗漉提取，将药材的药效成分提取出来，渗漉液经分离挥发油并以挥发油制备环糊精包合物(渗漉液需要浓缩处理，如果不分离挥发油，则渗漉液中挥发油会由于加热浓缩而损失，降低成品药效)，然后碱化去油渗漉液，静置，将小檗碱和其他弱碱性条件下的不溶物沉淀下来(防止小檗碱在后续浓缩中发生强烈的配伍反应，从而提高产品的质量)并干燥粉碎沉淀物，获得第一药粉；滤液继续经浓缩、常规干燥、粉碎制备干膏粉(也称第二药粉)，合并以上两个药粉和挥发油环糊精包合物填充制备胶囊。该工艺条件下，总物质基础没变，酸性乙醇的渗漉提取并通过简单的工艺过程控制，解决了药物成分提取转移率以及配伍反应，大大提高了产品的质量，尤其是解决了盐酸小檗碱提取转移率效果下，再分步骤、分工艺对药材中不同类型的有效成分进行处理，有效提升成品中各有效成分的含量，进而提升成品品质和药效。具体的，本方案先将渗漉液中挥发油分离出以环糊精包合形成环糊精包合物，有效增加挥发油的稳定性，便于其稳定转移至成品中发挥药效；再在低温下通过碱沉分离了小檗碱等弱碱性不溶成分，其他成分再通过常规浓缩、干燥方式制备干膏粉，防止采用常规浓缩干燥方式致使小檗碱与其他成分发生强烈的配伍反应，大大提高了成品中药用成分的含量；采用该工艺还意外发现薄层鉴别(包括黄连，丁香、大黄、吴茱萸和延胡素)的斑点明显大于现有工艺薄层鉴别斑点，说明这些成分的转移率也得到了很大的提高；再者工艺过程中通过分相、碱沉、干燥和粉碎获得的第一药粉具有很好的助流效果和吸湿封闭效果，使得总混物的流动性提高，吸湿性大大降低，解决了工艺中的总混物流动性和吸湿性的问题，解决了工艺中因流动性差和吸湿快导致胶囊装量差异大的问题。
11.经申请人检测，本方案制备所得胶囊中盐酸小檗碱含量高达18.9mg/粒，显著高于和胃止痛胶囊国家药品标准(标准号ws-5307-(b-0307)-2002)中盐酸小檗碱含量的最低标准(盐酸小檗碱不低于6mg/粒)，从而有效提升药品的质量和药效。其次，本方案采用渗漉提取和加碱沉淀的方式，制剂阶段均不需要消耗大规模的能量，且该制备方法绿色环保，生产效率大大提高，大大降低了生产成本。除此之外，该工艺生产条件简单，实用性强，且生产所得总混物流动性好、吸湿率低，物料在生产线上的传输流畅，有助于提升规模化制备的生产效率。
12.本方案还提供一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，包括如下步骤：
13.s1制备渗漉液：将黄连、吴茱萸、延胡索、木香、丁香、大黄、柴胡、蒲公英和砂仁混合，粉碎后再经酸性乙醇渗漉提取获得渗漉液；
14.s2挥发油包合物的制备：所述渗漉液分相获得上层挥发油和下层去油渗漉液，将上层挥发油、β-环糊精和水混合并干燥，获得挥发油包合物；
15.s3第一药粉的制备：碱化处理所述去油渗漉液，静置后固液分离，过滤获得沉淀和滤液；沉淀经干燥和粉碎获得第一药粉；
16.s4第二药粉的制备：所述滤液经浓缩后获得药膏，所述药膏经干燥和粉碎后获得第二药粉；
17.s5总混物的制备：取第一药粉、挥发油包合物和第二药粉混合即得总混物；
18.s6填充成药：将所述总混物填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。
19.有益效果：本方案通过在酸性条件下对药材原料进行渗漉提取、碱沉淀优先分离出渗漉液中小檗碱的方式，解决了小檗碱提取转移率问题并有效避免小檗碱在浓缩、干燥过程中与其他成分(如吴茱萸中黄酮类化合物)发生配伍反应，有效提升产品中小檗碱的含量，提升产品品质和疗效。申请人实验发现，采用其他提取方式(如且对比例1-2)、渗漉提取后直接浓缩渗漉液(如对比例8)，采用这些方式处理所得成品中小檗碱的含量均有所降低，不能获得较高小檗碱含量的胶囊产品，从而降低胶囊产品品质。
20.优选的，在s1中，药材原料粉碎成16～20目的药材粗粉，然后再进行渗漉提取。
21.有益效果：采用上述粗细粒度的药材原料，可有效提升渗漉提取效果，提升产品品质。申请人通过实验发现，在渗漉提取时，采用太细的药材原料易阻塞空隙，妨碍溶剂通过；而药材原料太粗则会降低渗漉提取效果，降低产品中有效成分含量，进而降低产品品质。
22.优选的，在s1中，渗漉提取的方法为：使用药材原料总质量2～3倍的酸性乙醇溶液润湿所述药材粗粉，获得润湿物料；润湿物料经密闭放置3～4小时；再加入酸性乙醇溶液淹没放置后的润湿物料；以1～3ml/min/kg药材的速度渗漉提取，收集32～40倍药材总质量的渗漉液。
23.有益效果：采用上述渗漉提取的参数设置，可明显提升产品中小檗碱的含量。申请人实验发现，当淹没静置时间较短时小檗碱较少与盐酸反应为难溶于水的盐酸小檗碱，从而降低小檗碱的提取效果；而当渗漉提取速度过快或渗漉液收集过少时均易导致渗漉液中有效成分含量较少而降低产品品质，而渗漉提取速度过慢或渗漉液收集过多时对渗漉液中药用成分含量提升不大，却会导致提取效率明显降低，从而影响产品整体的生产效率。
24.优选的，在酸性乙醇溶液中，乙醇的体积浓度为60％～75％，盐酸的浓度为0.5～1mol/l。
25.有益效果：采用上述浓度的乙醇和盐酸，可有效提升药粉中小檗碱的含量，提升产品品质。采用有机弱酸(如对比例3)、盐酸含量过高或不采用盐酸(如对比例4-5)、以及乙醇浓度过高或过低(如对比例6-7)，采用这些方式处理所得渗漉液中小檗碱的含量均有所降低，不能获得较高小檗碱含量的胶囊产品，从而降低胶囊产品品质。
26.优选的，在s3中，碱化处理所述渗漉液的方式是将渗漉液的ph值调节至7.5～8.0；然后静置12小时以上，经过滤后获得滤饼；滤饼在40～60℃环境下干燥，直至水分含量低于5.0％；干燥后粉碎并过80目筛，获得第一药粉。
27.有益效果：通过该步骤获得的第一药粉润滑性很好，并且疏水性很强，与其他药粉混合后有极强的水分封闭性和助流效果，保证胶囊填充顺利，装量差异小。采用过高的碱沉ph(如对比例9)、过低的碱沉ph(如对比例10)均会导致成品中小檗碱的含量降低，能获得较高小檗碱含量的胶囊产品，从而降低胶囊产品品质。发明人分析其原因在于，本方案中碱沉步骤主要便于快速分离沉淀小檗碱等弱碱性药用成分，缩短其与其他组分发生配伍反应的时间，从而提升其在成品中含量。而对比例9-10中碱沉ph不合适，使得碱沉所得第一药粉中小檗碱含量降低；未被沉淀的小檗碱残留在滤液中，并在后续浓缩干燥过程中与其他药用成分发生配伍反应，从而降低小檗碱在成品中的整体含量。
28.优选的，在s3中，使用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调整所述渗漉液的ph值。
29.有益效果：采用上述浓度的氢氧化钠溶液对渗漉液的ph值进行调节，一方面，渗漉
液的ph缓慢变化，便于精确调控渗漉液的ph值；另一方面，较低浓度的氢氧化钠加入至渗漉液中缓慢沉淀小檗碱等弱碱性不溶成分，避免较高浓度氢氧化钠加入至渗漉液中时，沉淀过快导致沉淀包裹其他成分而与小檗碱发生配伍反应，从而提升产品中小檗碱的含量，提升产品品质。
30.优选的，在s4中，所述滤液经减压回收乙醇，继续浓缩至60℃时的相对密度为1.2～1.25的药膏，然后在真空度-0.09mpa以上、60～70℃条件下减压干燥，干燥物经粉碎过60～80目筛，获得第二药粉。
31.有益效果：采用上述干燥条件对滤液浓缩的药膏进行干燥，一方面，干燥所需温度较低，干燥速度快，便于提升产品的整体生产效率；另一方面，真空干燥减少了空气对产品中药用成分的不良影响，尤其是热敏或高温下易氧化的成分，有效提升产品中有效成分含量及品质；再者，本方案干燥所得物料呈松脆的海绵状，易粉碎获得流动性较好的第二药粉，降低产品装量差异，提升产品品质。
32.优选的，在s5中，第一药粉、挥发油环糊精包合物和第二药粉混合时间为5～10分钟。
33.有益效果：采用上述第一药粉可作为润滑剂和吸湿保护剂，不加入其他辅料，可有效保证总混物中有效成分的含量处于较高水平，并对总混物的流动性有显著的提高和吸潮性显著降低，便于生产过程中的流畅传输，提升生产效率，同时，总混物流动性好，解决了现有工艺总混物流动性差和吸湿性强导致胶囊填充过程的装量差异大的问题。
具体实施方式
34.下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例以及实验例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，且所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。若未特别指明，下述实施例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
35.实施例1
36.本方案提供一种高品质和胃止痛组合物胶囊及其制备方法，原料配方详见表1。
37.表1：和胃止痛组合物胶囊的原料配方
38.药材名称拉丁名原料用量/份执行标准黄连coptidis rhizoma80～120《中国药典》2020年版砂仁amomi fructus50～70《中国药典》2020年版柴胡bupleuri radix80～120《中国药典》2020年版蒲公英taraxaci herba80～120《中国药典》2020年版延胡索corydalis rhizoma80～120《中国药典》2020年版吴茱萸euodiae fructus40～60《中国药典》2020年版大黄rhei radix et rhizoma80～120《中国药典》2020年版木香aucklandiae radix80～120《中国药典》2020年版丁香caryophylli flos25～35《中国药典》2020年版
39.本方案还提供一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，包括如下步骤：
40.s1制备渗漉液：将黄连、吴茱萸、延胡索、木香、丁香、大黄、柴胡、蒲公英和砂仁混合，粉碎过16～20目筛获得药材粗粉。对药材粗粉进行经酸性乙醇渗漉提取，具体过程如下；
41.使用药材原料总质量2～3的酸性乙醇溶液润湿上述药材粗粉，然后将浸润后的药材粗粉(称为润湿物料)取出放入渗漉罐内，密闭放置3～4小时。然后加入酸性乙醇溶液淹没润湿物料，以1～3ml/min/kg药材的速度渗漉提取，随时补加渗漉溶剂至淹没药材，收集32～40倍药材总量的渗漉液。其中，酸性乙醇溶液是指含有0.5～1mol/l盐酸的体积百分数为60％～75％的乙醇溶液。
42.s2挥发油包合物的制备：通过静置分相的方式分离渗漉液上层挥发油，获得挥发油以及去油渗漉液两部分。按挥发油：β-环糊精：纯化水＝1：4：30的重量比配料进行包合，干燥至水分含量低于5.0％，即得挥发油包合物。
43.s3第一药粉的制备：去油渗漉液中加入0.1mol/l的氢氧化钠溶液，将渗漉液的ph值调节至7.5～8.0，静置12小时以上，过滤，滤液备用，滤饼经40～60℃烘箱干燥直至水分含量低于5.0％，然后粉碎过80目筛即得第一药粉。
44.s4第二药粉的制备：滤液经常规减压回收乙醇，继续浓缩至60℃时相对密度为1.20～1.25(60℃)的药膏，然后60～70℃条件下减压干燥(真空度-0.09mpa以上)，干燥至水分含量低于5.0％，经粉碎过80目筛，获得第二药粉。
45.s5总混物的制备：取第一药粉、挥发油包合物和第二药粉，在常规三维运动混合机中，混合5～10min即得总混物。
46.s6填充成药：将上述总混物填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。作为示例，具体使用0号空心胶囊，装量0.4g/粒，装量范围:0.364g/粒～0.436g/粒；每隔30分钟检查一次装量差异，每次取10粒，除去外表面粉尘，称量。
47.实施例2
48.本实施例基本同实施例1，其中，原料配方为：
49.黄连120份、砂仁70份、柴胡120份、蒲公英120份、延胡索120份、吴茱萸60份、大黄120份、木香120份和丁香35份。
50.制备工艺为：
51.s1制备渗漉液：将黄连、吴茱萸、延胡索、木香、丁香、大黄、柴胡、蒲公英和砂仁混合，粉碎过20目筛获得药材粗粉。对药材粗粉进行经酸性乙醇渗漉提取，具体过程如下；
52.使用药材原料总质量2的酸性乙醇溶液润湿上述药材粗粉，然后将浸润后的药材粗粉(称为润湿物料)取出放入渗漉罐内，密闭放置4小时。然后加入酸性乙醇溶液淹没润湿物料，以3ml/min/kg药材的速度渗漉提取，随时补加渗漉溶剂至淹没药材，收集40倍药材总量的渗漉液。其中，酸性乙醇溶液是指含有1mol/l盐酸的体积百分数为75％的乙醇溶液。
53.s2挥发油包合物的制备：分离渗漉液上层挥发油，按挥发油：β-环糊精：纯化水＝1：4：30的重量比配料进行饱合，干燥即得s2挥发油包合物。
54.s3第一药粉的制备：渗漉液中加入0.1mol/l的氢氧化钠溶液，将渗漉液的ph值调节至7.5，静置14小时以上，过滤，滤液备用，滤饼经60℃烘箱干燥，然后粉碎过80目筛即得第一药粉。
55.s4第二药粉的制备：滤液经常规减压回收乙醇，继续浓缩相对密度大于1.20(60
℃)的药膏，然后70℃条件下减压干燥(真空度-0.09mpa以上)，干燥物经粉碎过80目筛，获得第二药粉。
56.s5总混物的制备：总混物的制备：取第一药粉、挥发油环糊精包合物和第二药粉，在常规三维运动混合机中，混合10min即得总混物。
57.s6填充成药：将所述总混物填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。
58.实施例3
59.本实施例基本同实施例1，其中，原料配方为：
60.黄连80份、砂仁50份、柴胡80份、蒲公英80份、延胡索80份、吴茱萸40份、大黄80份、木香80份和丁香25份。
61.制备工艺为：
62.s1制备渗漉液：将黄连、吴茱萸、延胡索、木香、丁香、大黄、柴胡、蒲公英和砂仁混合，粉碎过16目筛获得药材粗粉。对药材粗粉进行经酸性乙醇渗漉提取，具体过程如下；
63.使用药材原料总质量2的酸性乙醇溶液润湿上述药材粗粉，然后将浸润后的药材粗粉(称为润湿物料)取出放入渗漉罐内，密闭放置3小时。然后加入酸性乙醇溶液淹没润湿物料，以1-3ml/min/kg药材的速度渗漉提取，随时补加渗漉溶剂至淹没药材，收集32倍药材总量的渗漉液。其中，酸性乙醇溶液是指含有0.5mol/l盐酸的体积百分数为60％的乙醇溶液。
64.s2挥发油包合物的制备：分离渗漉液上层挥发油，按挥发油：β-环糊精：纯化水＝1：4：30的重量比配料进行饱合，干燥即得s2挥发油包合物。
65.s3第一药粉的制备：渗漉液中加入0.1mol/l的氢氧化钠溶液，将渗漉液的ph值调节至7.5，静置14小时以上，过滤，滤液备用，滤饼经60℃烘箱干燥，然后粉碎过80目筛即得第一药粉。
66.s4第二药粉的制备：滤液经常规减压回收乙醇，继续浓缩相对密度大于1.25(60℃)的药膏，然后70℃条件下减压干燥(真空度-0.09mpa以上)，干燥物经粉碎过80目筛，获得第二药粉。
67.s5总混物的制备：取第一药粉、挥发油环糊精包合物和第二药粉，在常规三维运动混合机中，混合10min即得总混物。
68.s6填充成药：将所述总混物填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。
69.对比例1
70.本对比例采用现有技术常规的煎煮工艺制备和胃止痛胶囊(可参照专利cn1056078c一种和胃止痛药)，具体操作过程如下：
71.原料配方同实施例2。首先，选取黄连、吴茱萸、木香、延胡索四味药材，加0.5％的醋酸溶液浸渍45分钟后，加热提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，药液过滤，减压浓缩得稠膏1(相对密度1.30-1.35，80℃)。选取丁香、砂仁二味，加热煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时并收集挥发油，并合并滤液，同时收集挥发油，油脱水后用β-环糊精包合，备用。选取柴胡、蒲公英、大黄三味，加去离水浸渍45分钟，加热煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，并合并滤液，与丁香和砂仁的提取滤液混合，减压浓缩得稠膏2(相对密度1.30-1.35，80℃)。把两组稠膏加适量淀粉搅拌均匀，真空干燥(50℃)后，粉碎，过40目筛，得干膏粉。将干膏粉，β-环糊精包合物与适量淀粉混匀，获得总混物，填充胶囊即得。
72.对比例2
73.本对比例采用我司在先申请专利方法制备和胃止痛胶囊(可参照专利cn115137706a一种和胃止痛胶囊的产业化制备方法的实施例1，原料配方同本专利申请的实施例2)，大致操作过程如下：
74.提取药液i：取丙三醇溶液，通过丙三醇溶液将黄连粉润湿和发酵，得黄连润湿粉，将黄连润湿粉、吴茱萸、延胡索和木香混合，进行煎煮提取处理，得i组药液。
75.提取药液ii和挥发油：将丁香和砂仁进行煎煮提取处理后，得药液和挥发油，且将大黄、柴胡和蒲公英进行提取处理后将其并入丁香和砂仁提取后的药液中，得ii组药液。
76.浓缩：将i组药液和ii组药液分别进行浓缩和收膏处理，得浸膏i和浸膏ii。
77.挥发油包合与干燥：将挥发油和β环糊精混合后进行包合间过滤，得过滤后的包合物，将过滤后的包合物进行干燥后，得挥发油包合物。
78.浸膏干燥：将浸膏i、浸膏ii和玉米淀粉置于容器内进行搅拌混合，并进行干燥后，得和胃止痛胶囊干膏。
79.总混：将和胃止痛胶囊干膏进行粉碎后得干膏粉，将干膏粉、挥发油包合物和玉米淀粉分别过筛后，依次将过筛后的干膏粉、挥发油包合物和玉米淀粉进行混合处理，得和胃止痛胶囊药粉。
80.胶囊填充：取空心胶囊，将所述和胃止痛胶囊药粉装入空心胶囊内，得和胃止痛胶囊。
81.对比例3
82.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s1中，酸性乙醇溶液采用含有0.5％醋酸的体积百分数为75％的乙醇溶液。
83.在本对比例中，采用醋酸(有机弱酸)代替盐酸增加小檗碱的溶解性，然而其效果并不明显，其所得成品中小檗碱含量较低，严重影响成品品质及疗效。
84.对比例4
85.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s1中，酸性乙醇溶液采用含有1.5mol/l盐酸的体积百分数为75％的乙醇溶液。
86.在本对比例中，过高的盐酸浓度不仅不能继续提升小檗碱在成品中含量，反而降低了成品中小檗碱含量；发明人分析原因在于：提取液酸性超过一定值后小檗碱的溶解性反而变差，最后导致渗漉液中小檗碱含量反而降低。
87.对比例5
88.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s1中，不采用酸性乙醇溶液，而是采用体积百分数为75％的乙醇溶液。
89.在本对比例中，渗漉提取时未采用盐酸，其所得成品中小檗碱含量明显降低，导致其药效较低；发明人分析原因在于：未使用盐酸对渗漉过程中的小檗碱进行溶解，导致小檗碱在渗漉液中溶解量较小，从而显著降低小檗碱在成品中含量，进而降低成品疗效。
90.对比例6
91.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s1中，酸性乙醇溶液采用含有1mol/l盐酸的体积百分数为80％的乙醇溶液。
92.在本对比例中，采用过高浓度的乙醇溶液对药材中药用成分进行渗漉提取，所得
成品中小檗碱的含量并未继续提升，因此，采用80％浓度乙醇溶液只会增加渗漉提取的成本，对成品中小檗碱含量及成品疗效并无提升。
93.对比例7
94.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s1中，酸性乙醇溶液采用含有1mol/l盐酸的体积百分数为50％的乙醇溶液。
95.本对比例中，采用过低浓度的乙醇溶液对药材中药用成分进行渗漉提取，所得成品中小檗碱的含量明显降低，从而降低成品的品质及疗效。
96.对比例8
97.本对比例基本同实施例2，不同点在于：省略s2和s3，直接将s1中的渗漉液浓缩、干燥并粉碎为药粉，将该药粉在常规三维运动混合机中混合，获得总混物。
98.在本对比例中，未对渗漉液中小檗碱进行分步骤分离干燥，使得干燥过程中小檗碱与其他成分发生配伍反应，从而降低成品中小檗碱含量；且在本对比例中，挥发油和其他药用成分一起干燥，导致生产所得成品的休止角和吸湿率均较高，从而降低总混物的流动性，进而降低产品的规模化生产效率。
99.对比例9
100.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s3中，渗漉液的ph值调节至8.5。
101.对比例10
102.本对比例基本同实施例2，不同点在于：在s3中，渗漉液的ph值调节至7.0。
103.另外，发明人还尝试过省略s3的加碱沉淀的步骤，直接将s2中的去油渗漉液浓缩、干燥为干膏并粉碎为药粉，将该药粉和挥发油包合物混合获得总混物。该工艺步骤未分离出第一药粉和第二药粉，导致总混物的流动性和吸湿性变差，针对休止角和rh55％下总混物24h吸湿率的实验结果同对比例8相近。并且，由于直接将去油渗漉液浓缩进行浓缩干燥，盐酸小檗碱在上述环境中，容易和其他成分发生配伍反映，导致盐酸小檗碱在成品中的含量低于实施例2的水平。
104.实验例1：实施例和对比例质量检测
105.参照和胃止痛胶囊国家药品标准(标准号ws-5307-(b-0307)-2002)中相关规定对实施例、对比例进行质量检测，具体包括如下内容：
106.【性状】本品为硬胶囊，内容物为棕黄色至棕褐色的颗粒或粉末；气清香，味苦。
107.【盐酸小檗碱的检测】
108.照2020版《中国药典》中高效液相色谱法(通则0512)测定。
109.(1)色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水(50∶20∶30)(含0.1％十二烷基磺酸钠及0.1％磷酸溶液)为流动相；检测波长为265nm，理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于5000。
110.(2)对照品溶液的制备：取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加60％甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得。
111.(3)供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品内容物，研细，取0.25g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60％甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率200w，频率40khz)30分钟，放冷，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
112.(4)测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测
定，即得。
113.【总混物流动性检测】测试总混物的休止角。休止角表征了总混物的流动性能，休止角越小总混物的流动性就越理想，物料在生产线上的传输就越流畅，有助于提升生产效率。
114.【吸湿性检测】在rh55％条件下检测总混物放置24h后的吸湿性，吸湿率表示，计算公式如下：吸湿率＝(m
1-m0)/m0×
100％
115.式中，m0为总混物放置前的重量；m1为总混物在相对湿度rh55％条件下放置24h后的重量。
116.取实施例和对比例获得的和胃止痛组合物胶囊，测定结果见下表(表2)：
117.表2：实施例和对比例参照质量标准检测结果
118.[0119][0120]
发明人在生产和胃止痛组合物胶囊时遇到如下技术困难：胶囊中标志性成分的含量较低导致胶囊品质较低；且成品中药粉流动性差及吸湿性强(易吸潮)，药粉易吸潮进一步阻碍粉体(总混物)流动性，均会导致规模化生产无法顺畅进行；并且药品容易吸潮也会影响产品在长期储存或者在潮湿环境中储存后的品质。
[0121]
发明人探究了产生上述现象的原因，以及尝试了多种手段去解决上述问题，最终发现造成药粉中标志性成分(如盐酸小檗碱)含量不理想的原因如下：药材提取方式及条件、标志物制备药粉的方式。参见表2以及实施例和对比例，在药材提取方式方面，采用传统的提取方法(对比例1和对比例2)获得药粉及装填胶囊，成品中的盐酸小檗碱含量低，且用于装胶囊的总混物的流动性较差，降低产品规模化生产的效率；用于装填胶囊的总混物吸
湿性增加，影响成品的长期储存。虽然，采用酸性乙醇溶液渗漉提取的方式，有效辅助溶解小檗碱，提升药材中有用成分提取至渗漉液中的转移率，从而能在一定程度上提升成品中盐酸小檗碱的含量，提升成品药效。然而，若未能选择合适的药材提取条件(具体的，如选择合适的酸、酸浓度、渗漉液中有效成分的干燥方式等)，成品中盐酸小檗碱含量依然有所降低。如发明人尝试采用有机弱酸(如对比例3)、盐酸含量过高或不采用盐酸(如对比例4-5)、乙醇浓度过高或过低(如对比例6-7)、过高或过低的碱沉ph(如对比例9-10)，用这些方式制备所得成品，均不能获得较高的盐酸小檗碱含量，从而降低成品品质和疗效。
[0122]
将实施例2和实施例3同对比例1和对比例2相比，可见采用适当的渗漉提取的方式，可以降低物料之间的配伍反应，增加功效成分的提取效率，所以本方案的制备工艺可以将成品中的盐酸小檗碱的含量大大提升。并且，采用适当的制备工艺，可同时提升总混物的流动性和抗潮性能。除此之外，渗漉提取中酸的类型(如对比例3)和用量(如对比例4-7)的选择也会显著影响功效成分的提取效率。
[0123]
对比例8没有将渗漉液分离成挥发油、第一药粉和第二药粉，对比例9和10在分离第一药粉和第二药粉的过程中采用的ph值不合适，都会导致总混物的流动性和吸湿性变差。并且发明人尝试了省略s3的加碱沉淀步骤，也会导致总混物的流动性和吸湿性变差。这说明：本方案中第一药粉可作为润滑剂和吸湿保护剂，不加入其他辅料，可有效保证总混物中有效成分的含量处于较高水平，并对总混物的流动性有显著的提高和吸潮性显著降低，便于生产过程中的流畅传输，提升生产效率；同时，总混物流动性好，解决了现有工艺总混物流动性差和吸湿性强导致胶囊填充过程的装量差异大的问题。
[0124]
综上，实施例2～3证明了采用酸性乙醇溶液进行渗漉提取，可有效提升药材中药用成分的溶出及提取效果。而本方案采用碱沉小檗碱等弱碱性成分、干燥剩余有效成分的分步骤分离获得药粉或包合物的方式，有效根据不同药用成分的特性进行针对性制备药粉，从而有效提升各药用成分在成品中的含量和稳定性，进而有效提升成品的疗效；另外，分步骤分离各种药用成分，有效提升药粉流动性，降低药粉吸湿性，便于规模化生产胶囊时提高生产效率，降低装量差异，进一步提高产品品质。此外，本方案制备所得胶囊中盐酸小檗碱含量高达18.9mg/粒，显著高于和胃止痛胶囊国家药品标准(标准号ws-5307-(b-0307)-2002)中盐酸小檗碱含量的最低标准(盐酸小檗碱不低于6mg/粒)，从而有效提升药品的质量和药效。最后，本方案药品中只包含环糊精和药材提取物，还减少了药品中药用辅料的用量，从而显著降低患者用药时发生应激反应的风险，提升药品安全性。
[0125]
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本技术要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

技术特征：
1.一种高品质和胃止痛组合物胶囊，其特征在于：其药材原料包括黄连80～120份、砂仁50～70份、柴胡80～120份、蒲公英80～120份、延胡索80～120份、吴茱萸40～60份、大黄80～120份、木香80～120份和丁香25～35份；所述药材原料经粉碎、酸性乙醇溶液渗漉提取、分离渗漉液中的上层挥发油并制备挥发油包合物；碱化处理渗漉液中的下层去油渗漉液、固液分离，获得沉淀和滤液；沉淀干燥后粉碎，获得第一药粉；滤液经浓缩、干燥和粉碎后，获得第二药粉；将第一药粉、挥发油包合物、第二药粉混合后填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。2.根据权利要求1所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：包括如下步骤：s1制备渗漉液：将黄连、吴茱萸、延胡索、木香、丁香、大黄、柴胡、蒲公英和砂仁混合，粉碎后再经酸性乙醇渗漉提取获得渗漉液；s2挥发油包合物的制备：所述渗漉液分相获得上层挥发油和下层去油渗漉液，将上层挥发油、β-环糊精和水混合并干燥，获得挥发油包合物；s3第一药粉的制备：碱化处理所述去油渗漉液，静置后固液分离，过滤获得沉淀和滤液；沉淀经干燥和粉碎获得第一药粉；s4第二药粉的制备：所述滤液经浓缩后获得药膏，所述药膏经干燥和粉碎后获得第二药粉；s5总混物的制备：取第一药粉、挥发油包合物和第二药粉混合即得总混物；s6填充成药：将所述总混物填充入胶囊中，即得和胃止痛组合物胶囊。3.根据权利要求2所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在s1中，药材原料粉碎成16～20目的药材粗粉，然后再进行渗漉提取。4.根据权利要求3所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在s1中，渗漉提取的方法为：使用药材原料总质量2～3的酸性乙醇溶液润湿所述药材粗粉，获得润湿物料；润湿物料经密闭放置3～4小时；再加入酸性乙醇溶液淹没放置后的润湿物料；以1～3ml/min/kg药材的速度渗漉提取，收集32～40倍药材总质量的渗漉液。5.根据权利要求4所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在酸性乙醇溶液中，乙醇的体积浓度为60％～75％，盐酸的浓度为0.5～1mol/l。6.根据权利要求2所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在s2中，挥发油、β-环糊精和水的重量为1:4:30。7.根据权利要求2所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在s3中，碱化处理所述渗漉液的方式是将渗漉液的ph值调节至7.5～8.0；然后静置12小时以上，经过滤后获得滤饼；滤饼在40～60℃环境下干燥，直至水分含量低于5.0％，干燥后粉碎并过80目筛，获得第一药粉。8.根据权利要求7所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在s3中，使用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调整所述渗漉液的ph值。9.根据权利要求2所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于：在s4中，所述滤液经减压回收乙醇，继续浓缩至60℃时的相对密度为1.20～1.25的药膏，然后在真空度-0.09mpa以上、60～70℃条件下减压干燥，干燥物经粉碎过60～80目筛，获得第二药粉。
10.根据权利要求2所述的一种高品质和胃止痛组合物胶囊的规模化制备方法，其特征在于，在s5中，第一药粉、挥发油包合物和第二药粉混合时间为5～10分钟。

技术总结
本发明涉及中药组合物生产工艺技术领域，公开了一种高品质和胃止痛组合物胶囊及其规模化制备方法，其药材原料包括黄连80～120份、砂仁50～70份、柴胡80～120份、蒲公英80～120份、延胡索80～120份、吴茱萸40～60份、大黄80～120份、木香80～120份和丁香25～35份。本方案通过依次采用酸性条件渗漉提取、环糊精包合挥发油、碱沉和滤液干燥，并混合上述包合物和粉末后填充成胶囊。整个过程中，均不需要消耗大规模的能量，降低了生产成本的同时大大提高生产效率；还解决了现有提取黄连中小檗碱的收率低、以及因小檗碱与其他成分发生配伍反应而降低产品中小檗碱含量、降低黄连利用率的技术问题，有效提升药品中小檗碱的含量、提高药品的品质和疗效。的品质和疗效。


技术研发人员：陈建伟 刘勇 梅勇 秦琴 杨刚 宋世戈 田建 袁开超 李学旺 张洋 谭冬丽 陈犁 谯志文
受保护的技术使用者：重庆希尔安药业有限公司
技术研发日：2023.06.27
技术公布日：2023/8/13