一种氘代呋喹替尼的合成方法

1.本发明涉及技术领域，尤其涉及一种氘代呋喹替尼的合成方法。


背景技术：

2.氘是氢的同位素，通常称为“重氢”，研究发现药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键(c-h)用碳氘键(c-d)替代后可以延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用，从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。自2017年fda批准了第一个氘标记的药物丁苯那嗪(结构式1)上市以来，氘在药物化学中的应用呈爆炸式增长。2021年国家药监局批准多纳非尼(结构式2)上市，用于肝细胞癌患者治疗，多纳非尼将索拉非尼分子的吡啶酰甲胺基上的甲基的氢用氘替换，代谢性能得到优化。
[0003][0004]
呋喹替尼(结构式3)于2018年9月5日由我国药审部门批准上市，用于转移性结直肠癌。呋喹替尼由和记黄埔医药研发，是一种高选择性的血管内皮生长因子受体，是首个独立地由中国人发明、中国医生研究、中国企业研发的抗癌药。从已上市的两个氘代药物结构来看，均是通过引入氘代甲基的方式实现药效优化，由此可以预见将药物化学中的“魔法甲基”和氘代策略结合将可显著提升药效。药代动力学研究发现，将呋喹替尼氧原子和氮原子上甲基换成氘代甲基后(见结构式4)，在肝微粒体酶中更加稳定，具备显著更好的药效学/药代动力学特性，作为药用有效组分可以提高药物疗效，减少药物毒副作用。
[0005][0006]
目前常用的杂原子氘甲基化试剂为氘代碘甲烷，然而其价格昂贵，严重依赖进口，易挥发、毒性较大，已被世界卫生组织国际癌症研究机构列为第三类致癌物。上述缺点为氘代呋喹替尼的产业化生产带来挑战。因此，急需一条简便廉价的通用合成路线，来实现氘代呋喹替尼的规模化生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是提供一种简便廉价且通用的合成氘代呋喹替尼的
方法。
[0008]
为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：
[0009]
本发明提供一种氘代呋喹替尼的合成方法，包括以下步骤：
[0010]
s1、将邻苯二酚化合物1与过量的异相聚噻蒽甲基试剂在无机碱的作用下发生反应，反应结束后抽滤，收集滤液，旋干蒸发溶剂后得化合物3；
[0011]
s2、所述化合物3经胺化、环合、氯代，得到化合物6；
[0012]
s3、将所述化合物6与氘代苯并呋喃化合物7’按物质的量之比1:1在碱的作用下反应，反应结束后经固液分离，收集固相，得氘代呋喹替尼；
[0013]
其中，所述异相聚噻蒽甲基试剂的结构式为(1)或(2)，式中n为200-300；
[0014]
所述氘代苯并呋喃化合物7’的结构式为(3)；
[0015][0016]
其进一步地技术方案为，所述合成方法还包括：
[0017]
当步骤s1中，邻苯二酚化合物1与结构式(2)的异相聚噻蒽甲基试剂发生反应时，步骤s3的化合物6与苯并呋喃化合物7在碱的作用下反应，得六氘代呋喹替尼，结构式(4)；所述苯并呋喃化合物7的结构式为(5)；
[0018][0019]
其进一步地技术方案为，所述氘代呋喹替尼为三氘代呋喹替尼，结构式(6)；或，九氘代呋喹替尼，结构式(7)；
[0020][0021]
其进一步地技术方案为，所述邻苯二酚化合物1与无机碱的物质的量之比为1:1-4。
[0022]
其进一步地技术方案为，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属醋酸盐中的一种或多种的组合。
[0023]
其进一步地技术方案为，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种组合。
[0024]
其进一步地技术方案为，所述步骤s1中，反应结束后抽滤得到的滤饼主要为聚噻蒽(tt polymer)，经洗涤后可回收用于制备异相聚噻蒽甲基试剂。
[0025]
其进一步地技术方案为，所述的滤饼经水洗、有机溶剂洗涤回收后得到聚噻蒽，将聚噻蒽与甲醇或氘代甲醇反应，可制备结构式为(1)或(2)的异相聚噻蒽甲基试剂。
[0026]
其进一步地技术方案为，所述步骤s3中，化合物6与碱的物质的量之比为1:1-4；所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属醋酸盐。
[0027]
其进一步地技术方案为，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种组合。
[0028]
其进一步地技术方案为，所述步骤s1和s3的反应中还包括溶剂，所述溶剂选自乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等、乙酸乙酯、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或多种。
[0029]
其进一步地技术方案为，所述溶剂的用量为反应所需的溶剂用量。
[0030]
其进一步地技术方案为，所述步骤s1的反应在室温下进行。
[0031]
在一些实施例中，室温表示0-50℃。
[0032]
在一些实施例中，室温表示20-40℃。
[0033]
在一些实施例中，室温表示25-35℃。
[0034]
其进一步地技术方案为，所述步骤s1的反应时间为8小时以上，例如12小时、24小时、36小时、40小时、72小时等；通过tlc检测原料是否反应完全来判断反应结束。
[0035]
与现有技术相比，本发明所能达到的技术效果包括：
[0036]
本发明提供的氘代呋喹替尼的合成方法，在合成过程中创造性的使用异相可回收甲基试剂或氘甲基试剂，此过程的原料转化率高，试剂可回收，极大的降低了生产成本，避免使用昂贵高毒的氘代碘甲烷；再通过进一步与氘代苯并呋喃化合物进行反应，可获得多氘代的呋喹替尼。整个合成方法工艺简单，步骤少，氘代率高，甲基试剂或氘甲基试剂可循环使用，原子利用率高，是氘代呋喹替尼的绿色合成方法，适用于药企大规模工业生产。
附图说明
[0037]
图1为本发明实施例5合成的六氘代呋喹替尼的核磁共振氢谱；
[0038]
图2为本发明实施例5合成的六氘代呋喹替尼的核磁共振碳谱；
[0039]
图3为本发明实施例4合成的九氘代呋喹替尼的核磁共振氢谱；
[0040]
图4为本发明实施例4合成的九氘代呋喹替尼的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0041]
下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，以下将描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实
施例，都属于本发明保护的范围。
[0042]
应当理解，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”和“包含”指示所描述特征、整体、步骤、操作的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作和/或其集合的存在或添加。
[0043]
还应当理解，在此本发明实施例说明书中所使用的术语仅仅是出于描述特定实施例的目的而并不意在限制本发明实施例。如在本发明实施例说明书和所附权利要求书中所使用的那样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一”、“一个”及“该”意在包括复数形式。
[0044]
术语“室温”表示0-50℃；在一些实施例中，室温表示20-40℃，在一些实施例中室温表示25-35℃。
[0045]
本发明所述的“反应所需溶剂的量”以完全溶解反应物为宜，随反应物的不同而适应性的改变。在一些实施例中，反应所需溶剂的量也可适应性的多于恰好溶解反应物所需的量。
[0046]
一般合成过程
[0047]
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
[0048]
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
[0049]
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrich chemical company,inc.,arco chemical company和alfa chemical company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
[0050]
本发明所使用的溶剂，如乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等、乙酸乙酯、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、乙腈，事先都经过本领域适应性的干燥方法干燥使用。
[0051]
本发明中，薄层色谱法(tlc)，系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，根据比移值(rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技术，也用于跟踪反应进程。
[0052]
实施例1邻苯二酚化合物的甲基化
[0053]
反应过程如下：
[0054][0055]
具体操作为：将邻苯二酚化合物1(168mg,1.0mmol)溶解于10ml乙腈溶液中，加入异相聚噻蒽甲基试剂2(3000mg)以及碳酸钾(280mg,2.0mmol)，室温下搅拌24小时，tlc检测原料已反应完全，反应结束抽滤，收集滤液浓缩即得化合物3(194mg,收率99％)。
[0056]
固体滤饼依次经水洗，有机溶剂洗涤后烘干得到聚噻蒽(tt polymer)(2800mg)，回收率大于93％。将聚噻蒽与甲醇反应，可循环用于制备异相聚噻蒽甲基试剂2。
[0057]
实施例2邻苯二酚化合物的氘甲基化
[0058]
反应过程如下：
[0059][0060]
具体操作为：将邻苯二酚化合物1(168mg,1.0mmol)溶解于10ml乙腈溶液中，加入异相聚噻蒽氘甲基试剂2’(3000mg)以及碳酸钾(280mg,2.0mmol)，室温下搅拌24小时，tlc检测原料已反应完全，反应结束抽滤，收集滤液浓缩即得化合物3’(200mg,收率99％)。
[0061]
固体滤饼依次经水洗，有机溶剂洗涤后烘干得到聚噻蒽(tt polymer)(2800mg)，回收率93％。将聚噻蒽与氘代甲醇反应，可循环用于制备异相聚噻蒽氘甲基试剂2’。
[0062]
实施例3三氘代呋喹替尼的合成
[0063]
反应过程如下：
[0064][0065]
具体操作为：将化合物3经过胺化、环合、氯代反应后得喹唑啉6。在反应瓶中加入化合物6(230mg,1.0mmol)和乙腈(3ml)，然后加入氘代苯并呋喃化合物7’(208mg,1.0mmol)和碳酸钾(210mg,1.5mmol)，将反应体系混合搅拌升温至85℃回流10小时，浓缩蒸干，产物依次经水洗、乙醇、石油醚洗涤得目标产物六氘代呋喹替尼8(345mg,收率87％)。
[0066]
核磁数据为：1hnmr(600mhz,(cd3)2so)δ2.68(s,3h),4.02(s,3h,ch3),4.03(s,3h,ch3),7.29(dd,j＝2.0,8.5hz,1h),7.43(s,1h),7.62(s,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.84(d,j＝8.5hz,1h),8.01(q,j＝4.5hz,1h),8.56(s,1h)ppm；
13
c nmr(150mhz,(cd3)2so):δ13.7,56.0,56.2,100.7,105.6,106.7,109.7,112.6,118.0,120.7,123.6,148.9,149.4,150.1,152.2,152.9,155.8,158.3,163.2,165.1ppm.ms(m/e)：397.1(m+1).
[0067]
实施例4九氘代呋喹替尼的合成
[0068]
反应过程如下：
[0069][0070]
具体操作为：将化合物3’经过胺化、环合、氯代反应后得喹唑啉6’。在反应瓶中加入化合物6’(230mg,1.0mmol)和乙腈(3ml)，然后加入氘代苯并呋喃化合物7’(208mg,1.0mmol)和碳酸钾(210mg,1.5mmol)，将反应体系混合搅拌升温至85℃回流10小时，浓缩蒸干，产物依次经水洗、乙醇、石油醚洗涤得目标产物九氘代呋喹替尼9(342mg,收率85％)，结构表征见图3和图4。
[0071]
核磁数据为：1h nmr(600mhz,(cd3)2so)δ2.64(s,3h),7.25(dd,j＝2.1,8.5hz,1h),7.38(s,1h),7.58(s,1h),7.62(d,j＝2.1hz,1h),7.80(d,j＝8.5hz,1h),7.94(s,1h),8.52(s,1h)ppm；
13
c nmr(150mhz,(cd3)2so):δ13.7,25.4,55.3,100.7,105.6,106.7,109.7,112.7,118.0,120.7,123.6,148.9,149.4,150.1,152.2,152.9,155.8,158.3,163.2,165.1ppm.ms(m/e)：403.1(m+1).
[0072]
实施例5六氘代呋喹替尼的合成
[0073]
反应过程如下：
[0074][0075]
具体操作为：将化合物3’经过胺化、环合、氯代反应后得喹唑啉6’。在反应瓶中加入化合物6’(230mg,1.0mmol)和乙腈(3ml)，然后加入苯并呋喃化合物7(208mg,1.0mmol)和碳酸钾(210mg,1.5mmol)，将反应体系混合搅拌升温至85℃回流10小时，浓缩蒸干，产物依次经水洗、乙醇、石油醚洗涤得目标产物六氘代呋喹替尼10(355mg,收率89％)，结构表征见图1和图2。
[0076]
核磁数据为：1hnmr(600mhz,(cd3)2so)δ2.68(s,3h),2.87(d,j＝4.6hz,3h),7.29(dd,j＝2.1,8.5hz,1h),7.42(s,1h),7.62(s,1h),7.66(d,j＝2.1hz,1h),7.84(d,j＝8.5hz,1h),8.01(q,j＝4.5hz,1h),8.56(s,1h)ppm；
13
c nmr(150mhz,(cd3)2so):δ13.7,26.1,100.7,105.6,106.7,109.7,112.6,118.0,120.7,123.6,148.9,149.4,150.1,152.2,152.9,155.8,158.3,163.2,165.1ppm.ms(m/e)：400.1(m+1).
[0077]
综上，本发明提供的氘代呋喹替尼的合成方法，在甲基化合成过程中创造性的使用异相可回收甲基试剂或氘甲基试剂，此过程的原料转化率高，以几乎定量产率得到(氘)甲基化邻苯二酚化合物，试剂可回收，极大的降低了生产成本，避免使用昂贵高毒的氘代碘甲烷；再通过进一步与(氘代)苯并呋喃化合物进行反应，可获得多氘代的呋喹替尼。整个合成方法工艺简单，步骤少，氘代率高，甲基试剂或氘甲基试剂可循环使用，原子利用率高，是氘代呋喹替尼的绿色合成方法，适用于药企大规模工业生产。
[0078]
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详细描述
的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
[0079]
以上所述，为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

技术特征：
1.一种氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、将邻苯二酚化合物1与过量的异相聚噻蒽甲基试剂在无机碱的作用下发生反应，反应结束后抽滤，收集滤液，旋干蒸发溶剂后得化合物3；s2、所述化合物3经胺化、环合、氯代，得到化合物6；s3、将所述化合物6与氘代苯并呋喃化合物7’按物质的量之比1:1在碱的作用下反应，反应结束后经固液分离，收集固相，得氘代呋喹替尼；其中，所述异相聚噻蒽甲基试剂的结构式为(1)或(2)，式中n为200-300；所述氘代苯并呋喃化合物7’的结构式为(3)；2.如权利要求1所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，还包括：当步骤s1中，邻苯二酚化合物1与结构式(2)的异相聚噻蒽甲基试剂发生反应时，步骤s3的化合物6与苯并呋喃化合物7在碱性条件下反应，得六氘代呋喹替尼，结构式(4)；所述苯并呋喃化合物7的结构式为(5)；3.如权利要求1所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述氘代呋喹替尼为三氘代呋喹替尼，结构式(6)；或，九氘代呋喹替尼，结构式(7)；4.如权利要求1所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述邻苯二酚化合物1与无机碱的物质的量之比为1:1-4。5.如权利要求1所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属醋酸盐中的一种或多种的组合。6.如权利要求5所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种组合。
7.如权利要求1所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤s1中，反应结束后抽滤得到的滤饼为聚噻蒽，经洗涤后可回收用于制备异相聚噻蒽甲基试剂。8.如权利要求1或2所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤s3中，化合物6与碱的物质的量之比为1:1-4；所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属醋酸盐。9.如权利要求8所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种组合。10.如权利要求1所述的氘代呋喹替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤s1和s3的反应中还包括溶剂，所述溶剂选自乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等、乙酸乙酯、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种氘代呋喹替尼的合成方法，涉及有机合成技术领域。本发明提供的氘代呋喹替尼的合成方法，在合成过程中创造性的使用异相可回收甲基试剂或氘甲基试剂，此过程的原料转化率高，以几乎定量产率得到(氘)甲基化邻苯二酚化合物，试剂可回收，极大的降低了生产成本，避免使用昂贵高毒的氘代碘甲烷；再通过进一步与氘代苯并呋喃化合物进行反应，可获得多氘代的呋喹替尼。整个合成方法工艺简单，步骤少，氘代率高，甲基试剂或氘甲基试剂可循环使用，原子利用率高，是氘代呋喹替尼的绿色合成方法，适用于药企大规模工业生产。适用于药企大规模工业生产。适用于药企大规模工业生产。


技术研发人员：苏陈良 欧伟 侯浩
受保护的技术使用者：深圳大学
技术研发日：2023.05.16
技术公布日：2023/8/13