N4-羟基胞苷的酯衍生物及其用途的制作方法

n
4-羟基胞苷的酯衍生物及其用途
技术领域
1.本公开涉及n
4-羟基胞苷(nhc)的酯衍生物，涉及包含其的药物组合物，以及n
4-羟基胞苷的酯衍生物用于治疗病毒感染的用途。这些化合物可以口服施用，以提供n
4-羟基胞苷。


背景技术：

2.目前，引起covid-19的病毒sars-cov-2已经在全球范围内感染了超过2.4亿人，并且引起约500万人死亡，而且没有减缓的迹象。世界经济和人类活动已经受到了非常大的负面影响。尽管最近正在引入疫苗，但是用口服药物治疗感染的患者仍然是非常需要的，并且可以补充疫苗的使用。n
4-羟基胞苷(nhc)是一种核糖核苷类似物，对多种不相关的rna病毒具有广谱抗病毒活性，包括流感、埃博拉、cov和委内瑞拉马脑炎病毒(veev)，并且最重要的是人sars-cov-2病毒。尽管nhc的确切分子作用机制仍未确定，但有人提出，病毒错误灾难是抗病毒活性的基础[“characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia”,sci transl med.2019年10月,23；11(515):eaax5866]，这来自于nhc的互变异构化特性：
[0003][0004]
nhc的肟形式模仿尿苷，与腺苷匹配(下面的左侧结构)，而另一个互变异构体模仿胞苷，与鸟苷匹配(下面的右侧结构)。这种错误匹配可能导致病毒错误灾难。
[0005][0006]n4-羟基胞苷(nhc)的一个前药莫诺拉韦/eidd2801/mk4486刚刚完成了治疗sars-cov-2(引起covid-19的病毒)的临床试验。据报道，治疗sars-cov-2早期感染患者的iii期临床试验，剂量为800mg，每天两次，持续5天，显示患者进展为住院的人数减少50％。大剂量和bid给药都需要nhc在人体内持续有效的浓度，从而诱导病毒错误灾难。因此，仍然需要更多和潜在更好的前药(即更小的丸，更小的给药频率和更高的疗效)来治疗病毒感染，特别
是紧急治疗目前全世界的人类灾难。


技术实现要素：

[0007]
本发明人发现了一系列n
4-羟基胞苷(nhc)的酯衍生物，与母体分子nhc相比，可以在动物血流中递送nhc，具有改善的生物利用度和延长的暴露时间。
[0008]
本公开涉及nhc的某些酯前药、与其相关的组合、药物组合物、用途和方法。
[0009]
本公开提供了式(i)化合物：
[0010][0011]
或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0012]
r是ra-(c＝o)-，
[0013]
其中ra选自c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-co-nh2、-co-nh(c
1-7
烷基)、-co-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、nh
2-酰基、nhry-酰基、n(ry)
2-酰基、c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-7
烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤代-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基、卤代c
2-6
烯基、卤代-c
2-6
炔基、羟基-c
1-7
烷基、c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷氧基或3至12元杂环基氧基，
[0014]
其中ry独立地选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基。
[0015]
在优选的实施方案中，ra选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环基，每个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-co-nh2、-co-nh(c
1-7
烷基)、-co-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、nh
2-酰基、nhry-酰基、n(ry)
2-酰基、c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-7
烷氧基、卤代-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤代-c
2-6
烯基、卤代-c
2-6
炔基、羟基-c
1-7
烷基、c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷氧基或3至12元杂环基氧基，
[0016]
其中ry独立地选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基。
[0017]
在进一步优选的实施方案中，ra选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、卤代-c
1-7
烷基、c
1-7
烷基-o-c
1-7
烷基、c
1-7
烷基-o-芳基、c
1-7
烷基-o-杂芳
基、卤代-c
3-8
环烷基、c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、卤代-c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、c
3-6
环烷基-o-(ch2)
n-、卤代-c
3-6
环烷基-o-(ch2)
n-、3至12元杂环基-o-(ch2)
n-和3至12元卤代杂环基-o-(ch2)
n-。
[0018]
上述化合物以及下文中公开的化合物(包括式(i)化合物和具体化合物，特别是实施例化合物)或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、几何异构体、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐，统称为“本发明化合物”或“本公开化合物”。
[0019]
本公开还提供了本发明化合物，其用作药物。
[0020]
本公开还提供了本发明化合物，其用于治疗或预防rna病毒感染。
[0021]
本公开还提供了药物组合物，其包含本发明化合物，并且任选包含药学上可接受的赋形剂。
[0022]
本公开还提供了用于治疗或预防rna病毒感染的药盒，其包含本公开的药物组合物和使用说明。
[0023]
本公开还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防rna病毒感染的药物中的用途。
[0024]
本公开还提供了本发明化合物用于治疗或预防rna病毒感染的用途。
[0025]
本公开还提供了治疗或预防个体的rna病毒感染的方法，其包括向需要的个体施用有效量的本发明化合物。
[0026]
本公开还提供了增加n
4-羟基胞苷的生物利用度以治疗或预防rna病毒感染的方法，其包括向需要的个体施用有效量的本发明化合物。
[0027]
本公开还提供了药物组合，其包含本发明化合物和至少一种另外的治疗剂。
[0028]
本公开还提供了制备本发明化合物的方法，以及制备本发明化合物的中间体。
[0029]
另外的优点将部分地在下面的描述中列出，部分地从描述中显而易见，或者可以从下面描述的方面的实践中得知。下面描述的优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。应当理解的是，前述一般描述和以下详细描述都只是示例性的和解释性的，而不是限制性的。
附图说明
[0030]
本文描述的附图仅用于说明目的。附图并不旨在限制本公开的范围。
[0031]
图1显示了在比格犬中口服给药ex-2和莫诺拉韦后，实施例ex-2、莫诺拉韦和nhc的平均值
±
sd血浆浓度-时间数据(ex-2＝ch2101，莫诺拉韦＝ch2017，nhc＝ch2018)。
[0032]
图2显示了试验化合物对sars-cov-2奥密克戎b.1.1.529变体的抑制活性曲线。
[0033]
图3显示了研究p26262-15中的动物体重的变化。
[0034]
图4显示了研究p26262-15中的临床评分。
[0035]
图5显示了研究p26262-15中的存活比例。
[0036]
图6显示了研究p26262-15中的肺病毒滴度。
[0037]
图7显示了比格犬在口服给药10mg/kg的ch2101后ch2101的单个血浆浓度-时间数据。
[0038]
图8显示了比格犬在口服给药10mg/kg的ch2101后ex-1/nhc/ch2018的单个血浆浓
度-时间数据。
[0039]
图9显示了比格犬在口服给药20mg/kg的ch2101后ch2101的单个血浆浓度-时间数据。
[0040]
图10显示了比格犬在口服给药20mg/kg的ch2101后ex-1/nhc/ch2018的单个血浆浓度-时间数据。
[0041]
图11显示了比格犬在口服给药22mg/kg的ch2107(莫诺拉韦)后ch2107(莫诺拉韦)的单个血浆浓度-时间数据。
[0042]
图12显示了比格犬在口服给药22mg/kg的ch2107(莫诺拉韦)后ex-1/nhc/ch2018的单个血浆浓度-时间数据。
[0043]
发明详述
[0044]
定义
[0045]
如本文所用，词、短语和符号通常旨在具有以下所述的含义，除非其使用的上下文中另有说明。
[0046]
如本文所用，单数形式的“一个”、“一种”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文明确指出。
[0047]
本发明化合物可以通过其化学结构和/或化学名称来识别。当化学结构和化学名称相互冲突时，化学结构对化合物的身份起决定性作用。
[0048]
在本文中符号或是指相关结构是互变异构体，它们在平衡状态下存在，并且很容易从一种异构体形式转化为另一种。本发明化合物可以以肟形式和其它形式存在。因此，本文所述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构体形式，特别是肟形式的互变异构体和其它形式的互变异构体。无论显示的是哪种互变异构体，也无论互变异构体之间平衡的性质如何，本领域技术人员理解本发明化合物包括肟形式和其它形式。
[0049]“生物利用度”是指向个体施用药物或其前药后到达个体全身循环的药物的速度和量，可以通过评估例如药物的血浆或血液浓度-时间曲线来确定。可用于表征血浆或血液浓度-时间曲线的参数包括曲线下面积(auc)、达到最大浓度的时间(tmax)和最大药物浓度(cmax)，其中cmax是向个体施用一定剂量的药物或药物形式后个体血浆或血液中药物的最大浓度，tmax是向个体施用一定剂量的药物或药物形式后个体血浆或血液中药物达到最大浓度(cmax)的时间。
[0050]
前药是药物的衍生形式，在施用后在体内转化或代谢为母体药物的活性形式。前药被用来修饰药物药代动力学的一个或多个方面，以提高母体药物的治疗效果。例如，前药通常被用来提高药物的口服生物利用度。为了达到治疗效果，口服生物利用度差的药物可能需要频繁给药，大剂量施用，或可能需要通过口服以外的途径施用，例如静脉内施用。可用于改善生物利用度的前药的实例包括酯、任选取代的酯、支链酯、任选取代的支链酯。
[0051]“代谢中间体”是指在体内通过母体化合物的代谢形成的化合物，并且在体内进一步发生反应以释放活性剂。式(i)化合物是保护的酯前药，在体内代谢后提供相应的代谢中间体，例如n4-羟基胞苷(nhc)。希望是反应产物或其代谢物没有毒性。
[0052]“个体”是指哺乳动物，例如人。
[0053]“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构批准或可批准的，或被列入美
国药典或其它公认的药典，用于动物，并且更特别是人。
[0054]“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物所需的药理活性。此类盐包括酸加成盐，由无机酸和母体化合物中的一个或多个可质子化的官能团，例如羟胺形成。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以与有机酸形成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。“药学上可接受的盐”还包括由携带酸性部分的本发明化合物与药学上可接受的阳离子，例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
[0055]
本文所用的“药物组合”是指由一种以上的治疗剂混合或组合而成的产品，并且包括治疗剂的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指治疗剂(例如本发明化合物)和所述至少一种另外的治疗剂，都以单一实体或剂量的形式同时施用于个体。术语“非固定组合”是指治疗剂(例如本发明化合物)和所述的至少一种另外的治疗剂，都作为单独的实体同时、共同或依次施用于个体，没有特定的时间限制，其中此类施用在个体体内提供了治疗有效水平的活性剂。
[0056]“预防”是指减少获得疾病或障碍的风险，例如病毒感染，(即使可能暴露于疾病或有疾病倾向但尚未经历或显示疾病症状的个体不出现疾病的至少一种临床症状)。在一些实施方案中，“预防”是指通过以预防的方式服用化合物来减少疾病的症状。用于预防疾病或障碍的治疗性应用被称为预防。本公开提供的化合物由于具有抗病毒活性，可以提供卓越的预防作用。
[0057]“治疗”疾病或障碍，例如病毒感染，是指阻止或改善疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状，减少获得疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，减少疾病或疾病的至少一种临床症状的发展，或减少发展疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”也指抑制疾病，可以是身体上的(例如，稳定可辨认的症状)、生理上的(例如，稳定身体参数)，或两者，以及抑制至少一个身体参数或表现，其可能是或可能不是个体可辨认的。“治疗”也指延迟疾病(例如病毒感染)的发生，或至少一个或多个其症状，在可能暴露疾病或障碍或者有疾病或障碍倾向的个体中，即使该主体还没有经历或显示疾病的症状。
[0058]
本文所用的术语“有效量”是指对如上文所定义的“治疗”或“预防”个体的病毒感染有效的本发明化合物的量。有效量可引起上述“治疗”或“预防”定义中所述的个体中可观察或可测量的任何变化。“有效量”可以取决于例如化合物、疾病和/或疾病症状、疾病和/或疾病或障碍症状的严重程度、待治疗个体的年龄、体重和/或健康状况，以及处方医生的判断而不同。在任何给定的情况下，适当的量可以由本领域技术人员确定，或能够通过常规试验确定。
[0059]
如本文所用，“烷基”是指直链或支链的饱和烃部分，例如含有1-7个碳原子的(c
1-7
)，优选1-6个碳原子(c
1-6
)，1-4个碳原子(c
1-4
)或1-3个碳原子(c
1-3
)的那些。例如，“c
1-7
烷基”是指具有1-7(包括1、2、3、4、5、6或7)个碳原子的烷基。代表性的c
1-7
烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基等。
[0060]
如本文所用，“烯基”是指包含至少一个双键的直链或支链不饱和烃部分，例如含
有2-7个碳原子(c
2-7
)、2-6个碳原子(c
2-6
)、2-4个碳原子(c
2-4
)或2-3个碳原子(c
2-3
)的那些。例如，“c
2-6
烯基”是指具有2-6(包括2、3、4、5或6)个碳原子的烯基。代表性的c
2-6
烯基包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
[0061]
如本文所用，“炔基”是指包含至少一个三键的直链或支链不饱和烃部分，例如含有2-7个碳原子(c
2-7
)、2-6个碳原子(c
2-6
)、2-4个碳原子(c
2-4
)或2-3个碳原子(c
2-3
)的那些。例如，“c
2-6
炔基”是指具有2-6(包括2、3、4、5或6)个碳原子的炔基。代表性的c
2-6
炔基包括乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基等。
[0062]
如本文所用，“烷氧基”是指-o-烷基，其中所述烷基具有上述定义的含义，例如含有1至7个碳原子(c
1-7
)、1至6个碳原子(c
1-6
)、1-4个碳原子(c
1-4
)或1-3个碳原子(c
1-3
)的烷氧基。例如，“c
1-7
烷氧基”是指具有1-7(包括1、2、3、4、5、6或7)个碳原子的烷氧基。代表性的c
1-7
烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基等。
[0063]
本文所用的术语“环烷基”是指具有3至8个环碳原子(c
3-8
)，例如3-6个环碳原子(c
3-6
)或5-6个环碳原子(c
5-6
)的饱和环状烃部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者双环系统，包括螺环和桥环，例如双环[1.1.1]戊基，双环[2.2.1]庚基，螺[3.4]辛基，双环[3.1.1]己基，双环[3.1.1]庚基或双环[3.2.1]辛基。本文的术语“卤代-环烷基”是指如上定义的环烷基，其中一个或多个，例如1、2或3个氢原子被卤素原子代替。
[0064]
本文所用的术语“杂环基”是指具有3-12个环原子(3-12元)、3-10个环原子(3-10元)、3-6个环原子(3-6元)、4-6个环原子(4-6元)或5-6个环原子(5-6元)的饱和环，其中一个或多个，例如1、2、3或4，优选1或2个环原子是独立地选自n、o和s，优选o的杂原子，并且其余环原子为碳。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、1,3-二氧戊环部分等。优选地，杂环基是四氢呋喃基或四氢吡喃基。例如，杂环基可以选自以下基团：
[0065][0066]
应当理解，具有一个或多个不对称中心的结构涵盖其外消旋体混合物和/或单一对映异构体或其混合物。例如，结构涵盖了
[0067]
如本文所用，术语“杂环基”还包括“杂环烯基”，指的是包含至少一个(例如1、2或3个)双键的本文定义的“杂环基”。杂环烯基的实例包括但不限于：
[0068][0069]
其中每个w选自ch2、nh、o和s，每个y选自nh、o、c(＝o)、so2和s，并且每个z选自n和ch，条件是每个环包含至少一个选自n、o或s的杂原子。例如，所述杂环烯基是吡咯啉基(例如，1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4-吡咯啉基或5-吡咯啉基)、二氢呋喃基(例如，1-、2-、3-或4-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如，1-、2-、3-或4-二氢噻吩基)，四氢吡啶基(例如，1-、2-、3-、4-、5-或6-四氢吡啶基)，四氢吡喃基(例如，4-四氢吡喃基)或四氢噻喃基(例如，4-四氢噻喃基)。
[0070]
如本文所用，术语“芳基”是指通过从芳族环系中的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的单价芳族烃基团。芳基是指具有特定环原子数的单环或稠合的多环芳族环结构。具体而言，该术语包括含有6至14个，例如6至10个，优选6个环成员的基团。代表性的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。术语“芳基”还包括联芳基，如联苯基和联萘基。
[0071]
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含一个或多个(例如1、2、3或4个)独立地选自o、n和s的杂原子和特定环原子数的单环或稠合的多环芳族环结构，或其n-氧化物，或其s-氧化物或s-二氧化物。具体而言，芳族环结构可以具有5至10个环成员。通常，杂芳基环包含独立选自o、n和s的至多4个杂原子，至多3个杂原子，至多2个杂原子，例如一个杂原子，其中n和s可以处于氧化状态，例如s＝o或s(o)2。例如，杂芳基可以是含有1、2、3或4个独立地选自n、o或s的杂原子的稠合环，例如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、异吲哚、嘌呤、吲嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、喹啉、异喹啉、cinnarine、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、1,6-萘啶、1,7-萘啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、嘧啶并[5,4-d]嘧啶、吡嗪并[2,3-b]吡嗪和嘧啶并[4,5-d]嘧啶。例如，杂芳基可以是含有1或2个独立地选自n、o或s的杂原子的5-6元杂芳基。5-6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
[0072]
术语“酰基”是指基团rx-(c＝o)-，其中rx是c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、氨基-酰基、c
1-7
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代-c
1-7
烷基或卤代-c
1-7
烷氧基。
[0073]
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0074]
本文的术语“卤代-烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个，例如1、2、3、4、5或所有氢原子被卤素原子代替。
[0075]
术语“取代”是指一个分子中至少一个氢原子被一个取代基代替。当被取代时，一个或多个基团是“取代基”。分子可以是多重取代的。
[0076]
本文所用的术语“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生，也可能不发生，并且描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。
[0077]
术语“低级脂族醇”是指c
1-c4醇，其代表具有1-4个碳原子的脂族醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等。
[0078]
本文的所有数值范围应当被理解为公开了该范围内的每个和所有数值以及该范围内的每个和所有数值子集，无论它们是否被具体公开。例如，当提及任何数值范围时，应当被视为指数值范围内的每个和所有数值，例如，数值范围内的每个和所有整数。本公开包括落入这些范围内的所有数值，所有更小的范围，以及范围的上限或下限。
[0079]
本文使用的技术和科学术语，如果没有具体定义，则具有本公开内容所涉及的本领域技术人员通常理解的含义。
[0080]
本公开的实施方案
[0081]
实施方案1.式(i)化合物：
[0082][0083][0084]
或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0085]
r是ra-(c＝o)-；
[0086]
其中ra选自c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-co-nh2、-co-nh(c
1-7
烷基)、-co-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、nh
2-酰基、nhry-酰基、n(ry)
2-酰基、c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-7
烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤代-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基、卤代-c
2-6
烯基、卤代-c
2-6
炔基、羟基-c
1-7
烷基、c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷氧基或3至12元杂环基氧基，
[0087]
其中ry独立地选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基。
[0088]
优选地，ra选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环基，其中每个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-co-nh2、-co-nh(c
1-7
烷基)、-co-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、nh
2-酰基、nhry-酰基、n(ry)
2-酰基、c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-7
烷氧基、卤代-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤代-c
2-6
烯基、卤代-c
2-6
炔基、羟
基-c
1-7
烷基、c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷氧基或3至12元杂环基氧基，
[0089]
其中ry独立地选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基。
[0090]
实施方案2.根据实施方案1的式(i)化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r选自下列基团：
[0091]
[0092][0093]
实施方案3.根据实施方案1的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0094]
r是ra-(c＝o)-，
[0095]
ra是被ra1、ra2和ra3取代的甲基；
[0096]
其中ra1、ra2和ra3中的每一个独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、c
1-7
烷基-o-芳基、c
1-7
烷基-o-杂芳基、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、c
1-6
卤代烷基-o-(ch2)
n-、c
3-6
环烷基-o-(ch2)
n-和3-6元杂环基-o-(ch2)
n-，其中所述烷基、环烷基和杂环基的每一个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、c
1-7
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代-c
1-7
烷基或卤代-c
1-7
烷氧基；并且
[0097]
n是0或1。
[0098]
实施方案4.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0099]
r是ra-(c＝o)-，
[0100]
其中ra-(c＝o)-选自：
[0101]
[0102]
raa选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、c
3-6
环烷基和3-6元杂环基；优选c
1-6
烷基。
[0103]
实施方案5.根据实施方案4的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra-(c＝o)-选自：
[0104][0105][0106]
其中raa如上定义。
[0107]
实施方案6.根据实施方案4的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra-(c＝o)-选自：
[0108][0109]
其中raa如上定义。
[0110]
实施方案7.根据实施方案4的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra-(c＝o)-选自：
[0111][0112]
其中raa如上定义。
[0113]
实施方案8.根据实施方案4的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra-(c＝o)-选自：
[0114]
[0115]
其中raa如上定义。
[0116]
实施方案9.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中raa选自c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基-、c
3-5
环烷基和4-6元杂环基。
[0117]
实施方案10.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中raa选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、2-甲氧基乙基、氟取代的乙基、氟取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧丙烷基、四氢-2-呋喃基、四氢-3-呋喃基或四氢-2h-吡喃-4-基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、环氧丙烷基和四氢-2h-吡喃-4-基。
[0118]
实施方案11.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中raa选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和仲丁基。
[0119]
实施方案12.根据实施方案1-3中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0120]
ra1和ra3独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-；
[0121]
ra2选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-；
[0122]
或者ra2和ra3与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基，或包含一个选自o的环杂原子的5-6元卤代杂环基。
[0123]
实施方案13.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0124]
ra1选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-。
[0125]
实施方案14.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0126]
ra3选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-。
[0127]
实施方案15.根据实施方案1-3中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0128]
ra1是c
1-6
烷基-o-或c
1-6
烷基-o-ch
2-，
[0129]
ra2选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-，并且
[0130]
ra3选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-。
[0131]
实施方案16：根据实施方案1-3中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0132]
ra1是c
1-6
烷基-o-，
[0133]
ra2是c
1-6
烷基，并且
[0134]
ra3是h或c
1-6
烷基。
[0135]
实施方案17.根据实施方案1-3中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0136]
ra1是c
1-6
烷基-o-ch
2-，并且
[0137]
ra2和ra3中的每一个是c
1-6
烷基。
[0138]
实施方案18.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构
体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0139]
ra1是c
1-6
烷基-o-或c
1-6
烷基-o-ch
2-，并且
[0140]
ra2和ra3中的每一个是c
1-6
烷基-o-ch
2-。
[0141]
实施方案19.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0142]
ra1是c
1-6
烷基-o-ch2，并且
[0143]
ra2和ra3中的一个是c
1-6
烷基，并且另一个是c
1-6
烷基-o-ch2。
[0144]
实施方案20.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0145]
ra1是c
1-6
烷基-o-，并且
[0146]
ra2和ra3独立地是c
1-3
烷基，优选ra2和ra3是相同的。
[0147]
实施方案21.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0148]
ra1是c
1-6
烷基-o-或c
1-6
烷基-o-ch
2-，并且
[0149]
ra2和ra3与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基。
[0150]
实施方案22.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
[0151]
ra1选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-；并且
[0152]
ra2和ra3与它们所连接的碳一起形成包含1个选自o的环杂原子的5-6元卤代杂环基；
[0153]
优选地，ra1选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-。
[0154]
实施方案23.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r1是rac＝o，并且r2和r3中的每一个是h。
[0155]
实施方案24.根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r1、r2和r3中的每一个是rac＝o。
[0156]
实施方案25：根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra1是c
1-6
烷基-o-。
[0157]
实施方案26：根据前述实施方案中任意一个的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra-(c＝o)-选自：
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170][0171]
实施方案27.根据实施方案1的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191][0192]
实施方案28.制备根据实施方案1-27中任意一个的式i化合物的方法，包括以下步骤：
[0193]
使nhc与式ii的酸酐反应，得到式i化合物，
[0194][0195]
其中ra如实施方案1-27中的任意一个定义。
[0196]
实施方案29.根据实施方案28的方法，其中反应在水或者水和有机溶剂的混合物中进行，优选反应溶剂选自纯水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、其它低级脂族醇或脂族醇的混合物、dmf、dmso、nmp、水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-丙醇混合物、水-异丙醇混合物、水-正丁醇混合物、水-仲丁醇混合物、水-异丁醇混合物、水-thf混合物、水-acn混合物、水-dmf混合物、水-dmso混合物、水/2-甲基thf混合物，或能够完全或部分溶解nhc的水与有机溶剂的任何混合物；更优选水、低级脂族醇、水-低级脂族醇混合物、水-thf混合物、水/2-甲基thf混合物、水/acn混合物。
[0197]
实施方案30.根据实施方案28或29的方法，其中进行反应而不添加任何无机或有机碱(或催化剂)，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐或氢化物，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，或有机叔胺，例如三-c
1-4
烷基胺，例如tea、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺，或杂环碱，例如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、dmap、dbu等。
[0198]
实施方案31.根据实施方案28或29的方法，其中反应在无机或有机碱(或催化剂)存在下进行，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐或氢化物，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，或有机叔胺，例如三-c
1-4
烷基胺，例如tea、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺，或杂环碱，例如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、dmap、dbu等。
[0199]
实施方案32.根据实施方案28-31中任意一个的方法，其中通过冷却反应混合物而不加入抗溶剂，得到固体结晶形式的产物。
[0200]
实施方案33.根据实施方案28-32中任意一个的方法，其中产物以固体结晶形式获得，不进行任何色谱纯化。
[0201]
实施方案34.根据实施方案28-33中任意一个的方法，其中反应溶液中产生的产物的纯度为约90％-98％。
[0202]
实施方案35.根据实施方案28-33中任意一个的方法，其中反应溶液中产生的产物
的纯度超过98％。
[0203]
实施方案36.药物组合物，其包含实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，并且任选包含药学上可接受的赋形剂。
[0204]
实施方案37.实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防rna病毒感染的药物中的用途。
[0205]
实施方案38.根据实施方案37的用途，其中rna病毒是冠状病毒，例如人冠状病毒、sars冠状病毒或mers冠状病毒，α病毒，例如东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒或巴尔马森林病毒，纤丝病毒科病毒，例如埃博拉病毒，正粘病毒科病毒，例如流感病毒、甲型流感病毒或乙型流感病毒，副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(rsv)，黄病毒属，例如寨卡病毒或波瓦桑病毒；优选sars-cov-2/covid-19病毒、α变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何其它变体sars-cov-2/covid-19病毒。
[0206]
实施方案39.治疗或预防个体的rna病毒感染的方法，其包括向需要的个体施用有效量的实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。
[0207]
实施方案40.根据实施方案39的方法，其中rna病毒是冠状病毒，例如人冠状病毒、sars冠状病毒或mers冠状病毒，α病毒，例如东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒或罗斯河病毒，纤丝病毒科病毒，例如埃博拉病毒，正粘病毒科病毒，例如流感病毒、甲型流感病毒或乙型流感病毒，副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(rsv)，黄病毒属，例如寨卡病毒；优选sars-cov-2/covid-19病毒、α变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何其它变体sars-cov-2/covid-19病毒。
[0208]
实施方案41.实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其用作药物。
[0209]
实施方案42.实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防rna病毒感染。
[0210]
实施方案43.根据实施方案42的用于所述用途的化合物，其中rna病毒是冠状病毒，例如人冠状病毒、sars冠状病毒或mers冠状病毒，α病毒，例如东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒或罗斯河病毒，纤丝病毒科病毒，例如埃博拉病毒，正粘病毒科病毒，例如流感病毒、甲型流感病毒或乙型流感病毒，副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(rsv)，黄病毒属，例如寨卡病毒；优选sars-cov-2/covid-19病毒、α变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何其它变体sars-cov-2/covid-19病毒。
[0211]
实施方案44.用于增加用于治疗或预防rna病毒感染的n
4-羟基胞苷的生物利用度的方法，其包括向需要的个体施用有效量的实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。
[0212]
实施方案45.药物组合，其包含实施方案1-27中任意一个的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的治疗剂。
[0213]
实施方案46.根据实施方案45的药物组合，其中另外的治疗剂选自：
[0214][0215]
使用方法
[0216]
根据本公开，rna病毒是冠状病毒，例如人冠状病毒、sars冠状病毒或mers冠状病毒，α病毒，例如东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒或罗斯河病毒，纤丝病毒科病毒，例如埃博拉病毒，正粘病毒科病毒，例如流感病毒、甲型流感病毒(包括h1n1、h3n2、h7n9或h5n1亚型)、乙型流感病毒或丙型流感病毒，副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(rsv)，黄病毒属，例如寨卡病毒，轮状病毒，例如轮状病毒a、轮状病毒b、轮状病毒c、轮状病毒d、轮状病毒e；优选sars-cov-2/covid-19病毒、α变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何其它变体sars-cov-2/covid-19病毒。
[0217]
优选地，根据本公开，rna病毒是人冠状病毒、sars冠状病毒、mers冠状病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、正粘病毒科病毒、副粘病毒科病毒、rsv病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、纤丝病毒科病毒或埃博拉病毒。
[0218]
更优选地，根据本发明公开，rna病毒是人冠状病毒、sars-cov-2/covid-19病毒、α
变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何其它变体sars-cov-2/covid-19病毒。
[0219]
根据本公开，个体处于以下病毒感染的风险之中、显示以下病毒感染的症状或诊断为以下病毒感染：sars-cov-2/covid-19病毒，甲型流感病毒包括h1n1、h3n2、h7n9或h5n1亚型，乙型流感病毒，丙型流感病毒，轮状病毒a、轮状病毒b、轮状病毒c、轮状病毒d、轮状病毒e，人冠状病毒，sars冠状病毒，mers冠状病毒，人腺病毒类型(hadv-1至55)，人乳头瘤病毒(hpv)16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型，细小病毒b19，传染性软疣病毒，jc病毒(jcv)，bk病毒，梅克尔细胞多瘤病毒，柯萨奇a病毒，诺如病毒，风疹病毒，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)，登革热病毒，寨卡病毒，基孔肯雅病毒，东部马脑炎病毒(eeev)，西部马脑炎病毒(weev)，委内瑞拉马脑炎病毒(veev)，罗斯河病毒，巴尔马森林病毒，黄热病病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，牛瘟病毒，加利福尼亚脑炎病毒，汉坦病毒，狂犬病毒，埃博拉病毒，马尔堡病毒，单纯疱疹病毒-1(hsv-1)，单纯疱疹病毒-2(hsv-2)，水痘带状疱疹病毒(vzv)，爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)，巨细胞病毒(cmv)，疱疹亲淋巴病毒，玫瑰疹病毒或卡波西肉瘤相关疱疹病毒，甲肝病毒，乙肝病毒，丙肝病毒，丁肝病毒，戊肝病毒或人免疫缺陷病毒(hiv)，人t-亲淋巴细胞病毒i型(htlv-1)，弗兰德脾病灶形成性病毒(sffv)或异嗜性mulv相关病毒(xmrv)。在一些实施方案中，个体处于寨卡病毒感染的风险之中、显示寨卡病毒感染的症状或诊断为寨卡病毒感染。
[0220]
根据本发明，个体被诊断为sars-cov-2/covid-19病毒感染，包括α变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何变体sars-cov-2/covid-19病毒感染，这些病毒感染可以由式(i)化合物或含有式(1)化合物的药物治疗。
[0221]
根据本发明，个体被诊断为甲型流感病毒，包括h1n1、h3n2、h7n9、h5n1(低路径)和h5n1(高路径)亚型，乙型流感病毒，丙型流感病毒，轮状病毒a，轮状病毒b，轮状病毒c，轮状病毒d，轮状病毒e，sars冠状病毒，mers-cov，人腺病毒类型(hadv-1至55)，人乳头瘤病毒(hpv)16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型，细小病毒b19，传染性软疣病毒，jc病毒(jcv)，bk病毒，梅克尔细胞多瘤病毒，柯萨奇a病毒，诺如病毒，风疹病毒，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)，黄热病病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒1和3，牛瘟病毒，基孔肯雅病毒，东部马脑炎病毒(eeev)，委内瑞拉马脑炎病毒(veev)，西部马脑炎病毒(weev)，加利福尼亚脑炎病毒，日本脑炎病毒，裂谷热病毒(rvfv)，汉坦病毒，登革热病毒血清型1、2、3和4，寨卡病毒，西尼罗河病毒，塔卡里贝病毒，胡宁病毒，狂犬病毒，埃博拉病毒，马尔堡病毒，腺病毒，单纯疱疹病毒-1(hsv-1)，单纯疱疹病毒-2(hsv-2)，水痘带状疱疹病毒(vzv)，爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)，巨细胞病毒(cmv)，疱疹亲淋巴病毒，玫瑰病毒或卡波西肉瘤相关疱疹病毒，甲肝，乙肝，丙肝，丁肝，戊肝或人免疫缺陷病毒(hiv)感染。在某些实施方案中，个体被诊断为寨卡病毒感染。
[0222]
根据本发明，个体被诊断为胃肠炎、急性呼吸道疾病、严重急性呼吸道综合征、病毒感染后疲劳综合征、病毒性出血热、获得性免疫缺陷综合征或肝炎。
[0223]
药物组合物和施用
[0224]
本发明化合物(例如本文实施例中的任何化合物)单独或者与一种或多种另外的
治疗剂组合可以配制成药物组合物。药物组合物包含：(a)有效量的本发明化合物；(b)药学上可接受的赋形剂(例如一种或多种药学上可接受的载体)；和任选(c)至少一种另外的治疗剂。
[0225]
药学上可接受的赋形剂是指与组合物中的活性成分相容(在某些实施方案中，可以稳定活性成分)并且对待治疗个体无害的赋形剂。适合的药学上可接受的赋形剂在本领域的标准参考书中公开(例如remington’s pharmaceutical sciences,remington:the science and practice of pharmacy.)，包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的完美呈现或帮助制备药物产品(即药物)。
[0226]
本发明化合物可以以多种已知的方式施用，例如口服、非肠道、吸入或通过肺，即肺施用、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜、耳途径，或作为植入物或支架。本文所用的术语“非肠道”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤内和颅内注射或输注。
[0227]
口服或非肠道施用是优选的，特别是口服施用。
[0228]
本发明化合物可以以任何方便的制剂施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂、水缓冲液，例如盐水或磷酸盐缓冲液等。此类组合物可以包含药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、ph调节剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
[0229]
通常，已经发现在非肠道施用的情况下，施用量为约0.001至20mg/kg体重，优选约0.01至10mg/kg体重，以达到有效效果。在口服施用的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选约0.01至20mg/kg体重，并且最优选0.1至15mg/kg体重。
[0230]
组合疗法
[0231]
本文所述的化合物可以与至少一种另外的治疗剂一起辅助施用。
[0232]
另外的治疗剂包括但不限于镇痛剂、抗炎药、解热剂、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗焦虑剂、镇静剂、催眠剂、抗精神病剂、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药、皮质类固醇、多巴胺能剂、电解质、胃肠药、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经剂、兴奋剂、厌食剂、抗嗜睡剂和抗病毒剂。在特别的实施方案中，抗病毒剂是非cns靶向抗病毒化合物。本文所用的“辅助施用”是指化合物可以与一种或多种其它活性剂在同一剂型或不同剂型中施用。另外的治疗剂可以配制为立即释放、控制释放或其组合。
[0233]
本发明化合物和药物组合物可以与至少一种另外的治疗剂组合施用，例如抗病毒剂，例如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安泼那韦、安普利近、阿比多尔、阿扎那韦、atripla、balapiravir、bcx4430、博赛泼维、西多福韦、双汰芝、达卡他韦、达芦那韦、达沙布韦、德拉韦定、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、法匹拉韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸钠、更昔洛韦、gs-5734、伊巴他滨、异丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、iii型干扰素、ii型干扰素、i型干扰素、拉米夫定、雷迪帕韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、甲吲噻踪、那非那韦、奈韦拉平、nexavir、nitd008、奥比他韦、奥司他韦、帕利普韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、
pyramidine、沙奎那韦、西米普韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦exalidex、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、韦拉密仃、扎西他滨、扎那米韦、莫诺拉韦或齐多夫定及其组合。
[0234]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与wo2012119559中公开的任何化合物组合施用，用于治疗sars-cov-2/covid-19感染。
[0235]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与wo2012119559中公开的任何化合物组合施用，用于预防sars-cov-2/covid-19感染。
[0236]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与普克鲁胺组合施用，用于治疗sars-cov-2/covid-19感染。
[0237][0238]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与普克鲁胺组合施用，用于预防sars-cov-2/covid-19感染。
[0239]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与化合物-x组合施用，用于治疗sars-cov-2/covid-19感染。
[0240][0241]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与化合物-x组合施用，用于预防sars-cov-2/covid-19感染。
[0242]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与pf-07321332组合施用，用于治疗sars-cov-2/covid-19感染。
[0243][0244]
本文公开的本发明化合物和药物组合物可以与pf-07321332组合施用，用于预防sars-cov-2/covid-19感染。
[0245]
因此，本公开还提供了药物组合，其包含本发明化合物和至少一种另外的治疗剂。另外的治疗剂的实例包括但不限于上面提到的那些活性剂，优选普克鲁胺、化合物-x和pf-07321332。
[0246]
除非另有说明，否则下文的试验和实施例中的百分比是重量百分比；部分是重量部分。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下都以体积为基础。
[0247]
本公开中描述的每个实施方案和技术方案以及每个实施方案和技术方案中的特征应当被理解为能够以任何方式相互组合，并且通过此类组合获得的那些技术方案都包括在本公开的范围内，就像通过此类组合获得的每一个技术方案被具体和单独列出一样，除非上下文明确显示出不同。
[0248]
在法律允许的范围内，本文引用或提及的所有的专利、专利申请、出版物和其它参考文献都整体引入本文作为参考。对这些参考文献的讨论只是为了总结其中的论断。不承认任何此类专利、专利申请、出版物或参考文献或其任何部分是相关材料或现有技术。特别保留对这些专利、专利申请、出版物和其它参考资料作为相关材料或现有技术的任何主张的准确性和相关性的质疑权。
实施例
[0249]
下面列出的实施例是为了说明根据所公开主题的组合物、方法和结果。这些实施例并不旨在包括本文公开的主题的所有方面，而是要说明有代表性的方法、组合物和结果。这些实施例并不旨在排除本发明的等价物和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
[0250]
已努力确保数值(例如量、温度等)的准确性，但是应当考虑到一些误差和偏差。除非另有说明，否则部分是重量部分。反应条件有许多变化和组合，例如，组分浓度、温度、压力和其它反应范围和条件，可用于优化从所述过程中获得的产品纯度和产量。只需要进行合理的常规实验，就可以优化此类工艺条件。
[0251]
除非另有说明，本发明中使用的所有试剂和起始材料都是商购可获得的或根据现有技术制备的。
[0252]1h nmr光谱在bruker 400mhz仪器上测量，化学位移相对于相应的溶剂峰测量：
cdcl3(δ7.27)，dmso-d6(δ2.50)，cd3od(δ3.31)，d2o(δ4.79)。以下缩写用于描述耦合：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。
13
c nmr光谱在bruker仪器上以100mhz测量，化学位移相对于相应的溶剂峰测量：cdcl3(δ77.0)，dmsod6(δ39.5)，cd3od(δ49.0)。
[0253]
缩写和首字母缩写：
[0254]
aq.水溶液
[0255]
calc.计算值
[0256]
br s宽单峰(在nmr中)
[0257]
dci直接化学电离(在ms中)
[0258]
dec.分解点
[0259]
dmf 二甲基甲酰胺
[0260]
dmso 二甲亚砜
[0261]
dsc差示扫描量热法
[0262]
eq.当量
[0263]
esi电喷雾电离(在ms中)。
[0264]
et乙基
[0265]
fnd.实测值
[0266]
h小时
[0267]
hplc高压高效液相色谱法
[0268]
hrms高分辨率质谱法
[0269]
conc.浓缩的
[0270]
lc-ms液相色谱-偶联质谱法
[0271]
lihmds六甲基二硅基胺基锂
[0272]
me甲基
[0273]
min分钟
[0274]
ms质谱法
[0275]
nmr核磁共振光谱法
[0276]
pd2 dba3三(二亚苄基丙酮)二钯
[0277]
ph苯基
[0278]
plm偏振光显微镜
[0279]
rt室温
[0280]
rt保留时间(在hplc中)
[0281]
tga 热重分析法
[0282]
thf 四氢呋喃
[0283]
uv紫外光谱法
[0284]
v/v体积与体积比(溶液)
[0285]
起始材料和中间体的制备
[0286]
制备1：烷氧基取代的丙酸和酸酐的合成
[0287][0288]
(r)-2-甲氧基丙酸(i-3)和酸酐(i-4)的合成方法：
[0289]
在氮气下，将(s)-2-氯丙酸(80.0g，738mmol，1当量，98％)加入到双颈圆底烧瓶中。缓慢加入25wt％甲醇钠(506ml，2.212mol，3当量)。将反应加热到60℃达16小时，并且监测转化直到剩余的起始材料《2％。当达到足够的转化时，将反应容器冷却至室温，并且用在二噁烷中的4m盐酸(200ml，99％)调节ph，使ph刚刚从》12变为7，表明过量的甲醇钠被中和，而不会使羧酸钠盐质子化。过滤反应混合物以除去盐，并且用5ml甲醇洗涤盐饼两次。滤液浓缩，重新溶于水，用6m hcl酸化至ph＝～2，并且用etoac提取。有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，得到化合物(i-3)(73g，95％)，为液体，其纯度足够而无需纯化即可使用。1h nmr(cd
3 od)δ3.67(q，1h)，3.33(s，3h)，和1.33ppm(d，3h)。
[0290]
在装有温度计和搅拌器的2升四颈玻璃反应器中，在氮气气氛下装入500g二氯甲烷、104.1g(1.0mol)(r)-2-甲氧基丙酸(3)和57.3g(0.5mol)甲磺酰氯。将混合物冷却到5℃。
[0291]
然后，在2小时内滴加101.3g(1.0mol，相对于由甲磺酰氯生成的酸为1当量)三乙胺，反应混合物的温度控制在30℃或更低。滴加完成后，搅拌1小时，保持相同温度。用气相色谱仪(gc)分析反应混合物，结果表明(r)-2-甲氧基丙酸(3)的转化》95％。
[0292]
反应完成后，向反应混合物中加入200g水以洗涤反应混合物。将反应混合物进一步洗涤两次，每次用200g水，之后进行蒸馏以除去二氯甲烷。得到85.6g(r)-2-甲氧基丙酸酐(i-4)，为黄色液体，将其用于酰化步骤而无需进一步纯化。
[0293]
以与制备1所述相同的方式，制备以下2-烷氧基取代的丙酸酐。
[0294][0295]
制备2：烷氧基取代的异丁酸和酸酐的合成
[0296]
2-乙氧基异丁酸/2-乙氧基-2-甲基丙酸(i-21)和酸酐(i-22)的合成方法：
[0297][0298]
2-乙氧基异丁酸根据参考文献(ragan,john a.；ide,nathan d.；cai,weiling；cawley,james j.；colon-cruz,roberto；kumar,rajesh；peng,zhihui；vanderplas,brian c.[organic process research and development，2010，第14卷，#6，第1402-1406页])制备：在500ml的三颈圆底烧瓶中，将2-溴-2-甲基丙酸(i-20)(40g，239.5mmol)溶解在乙醇(320ml)中，并且冷却到0至5℃，然后在0至5℃滴加dipea(87.4ml，502.9mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物温至室温达16小时。16小时后，将反应混合物冷却到室温，真空除去乙醇，留下厚厚的白色浆液。向浆液中加入乙醚和水，并且冷却至0℃。用10％hc1(50ml)酸化混合物，并且分离有机层，并且用盐水洗涤。在有机相中加入10％的nahso3水溶液，并且将混合物在室温搅拌6小时。用10％的hc1(50ml)将双相混合物酸化至ph为1.0
±
0.5。有机相用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到30g 2-乙氧基-2-甲基丙酸(i-21)。将产物2-乙氧基-2-甲基丙酸(i-21)用于下一步骤而无需进一步纯化。
[0299]
在装有温度计和搅拌器的2升四颈玻璃反应器中，在氮气气氛下装入300g二氯甲烷、66.1g(0.5mol)2-乙氧基-2-甲基丙酸(i-21)和28.65g(0.25mol)甲磺酰氯。将混合物冷却到5℃。
[0300]
然后，在2小时内滴加50.65g(0.5mol，相对于由甲磺酰氯生成的酸为1当量)的三乙胺，反应混合物的温度控制在30℃或更低。滴加完成后，将混合物搅拌1小时，保持相同温度。用气相色谱仪(gc)对反应混合物进行分析，结果表明2-乙氧基-2-甲基丙酸(i-21)的转化》95％。
[0301]
反应完成后，向反应混合物中加入100g水以洗涤反应混合物。将反应混合物进一步洗涤两次，每次用100g水，之后进行蒸馏以除去二氯甲烷。得到51g 2-乙氧基-2-甲基丙酸酐(i-22)，为黄色液体，将其用于酰化步骤而无需进一步纯化。
[0302]
以与制备1相同的方式，制备下列2-烷氧基取代的2-甲基丙酸/2-烷氧基取代的异丁酸酐：
[0303][0304]
制备3：4-烷氧基四氢-2h-吡喃-4-甲酸和酸酐的合成
[0305]
4-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-甲酸(i-36)和酸酐(i-37)的合成方法：
[0306]
根据organic letters,2020,第22卷,#10,第3922-3925页中描述的方法，对商购可获得的四氢-2h-吡喃-4-甲酸甲酯进行溴化。然后将酯水解为相应的α-溴酸(i-35)。然后根据制备2的方法，将α-溴酸(i-35)转化为相应的酸(i-36)和酸酐(i-37)。
[0307][0308]
以下4-烷氧基四氢-2h-吡喃-4-甲酸和酸酐按类似方法制备。
[0309][0310]
制备4：4-烷基四氢-2h-吡喃-4-甲酸和酸酐的合成4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酸(i-46)和酸酐(i-47)的合成方法：
[0311]
[0312]
商购可获得的四氢-2h-吡喃-4-甲酸甲酯(i-33)以us9434690中实施例64.1a所述的相同方式进行甲基化。然后用naoh水溶液水解甲酯，并且用hcl酸化，得到4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酸(i-46)，为类白色固体。
[0313]
4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酸酐(i-47)根据制备2的方法制备，为淡黄色油状物。
[0314]
以下4-烷基四氢-2h-吡喃-4-甲酸酐按类似方法制备。
[0315][0316][0317]
制备5：2-乙基-2-烷氧基-丁酸和酸酐的合成
[0318]
2-乙基-2-甲氧基-丁酸(i-62)和酸酐(i-63)的合成方法：
[0319][0320]
2-乙基-2-溴-丁酸(i-61)是商购可获得的，或者可以根据doran；shonle在journal of organic chemistry,1938,第3卷,第195页中描述的方法制备。
[0321]
2-乙基-2-溴-丁酸(i-61)首先转化为乙基-2-甲氧基-丁酸(i-62)，然后转化为乙基-2-甲氧基-丁酸酐(i-63)，为淡黄色油状物，如制备2中所述。
[0322]
以下的酸和酸酐按类似方法制备。
[0323][0324]
制备6：2-甲基-2-烷氧基-丁酸和酸酐的合成
[0325]
2-甲基-2-甲氧基丁酸(i-72)和酸酐(i-73)的合成方法。将商购可获得的(r,s)-2-羟基-2-甲基丁酸(i-70)拆分为对映异构纯的r和s异构体(i-71)，然后根据us2008114005的制备74中描述的方法酯化为甲酯(i-72)。
[0326]
[0327]
可选择的是，根据制备2中公开的方法，将商购可获得的2-溴-2-甲基丁酸转化为(r,s)-2-甲氧基-2-甲基丁酸(i-78)，根据us2008114005的制备74中描述的方法，将(i-78)拆分为对映异构体(i-80)和(i-77)。然后，如制备2中描述的将手性酸(i-75)转化为酸酐(i-76)，为油状物。
[0328][0329]
以下的酸和酸酐按类似方法制备。
[0330]
[0331][0332]
制备7：2-烷基四氢呋喃-2-甲酸和酸酐的合成。
[0333]
2-甲基四氢呋喃-2-甲酸(i-112)、(i-114)和酸酐(i-113)、(i-115)的合成方法：根据pohl；wollweber在european journal of medicinal chemistry,1976,第11卷,第163、168、169页中描述的方法，制备对映异构纯的2-甲基四氢呋喃-2-甲酸(i-112)和(i-114)。然后以与制备2中描述的类似方式将酸转化为相应的酸酐(i-113)和(i-115)。
[0334][0335]
以下2-烷基四氢呋喃-2-甲酸和酸酐按类似方法制备。
[0336][0337]
制备8：2-甲基-2-烷氧基甲基丙酸和酸酐的合成。
[0338]
2-甲基-2-甲氧基甲基丙酸(i-130)和酸酐(i-131)的合成方法：
[0339][0340]
首先将商购可获得的2-甲基-2-羟基甲基丙酸甲酯(i-128)甲基化，然后使用wo2009/77608，2009的实施例55和56中描述的方法将酯水解，得到2-甲基-2-甲氧基甲基丙酸(i-130)。
[0341]
然后根据制备2的方法将2-甲基-2-甲氧基甲基丙酸(i-130)转化为酸酐(i-131)，得到其为油状物。
[0342]
以下2-甲基-2-烷氧基甲基丙酸酐按类似方法制备。
[0343][0344]
[0345]
制备9：1-烷基-2,2-二烷氧基-异丁酸和酸酐的合成
[0346]
1-甲基-2,2-二甲氧基-异丁酸(i-142)和酸酐(i-143)的合成方法：
[0347][0348]
1-甲基-2,2-二甲氧基-异丁酸(i-142)根据us2004248941的参考实施例14中描述的方法制备。
[0349][0350]
可选择的是，根据ep1437352的参考实施例14，从商购可获得的2,2-二(羟基甲基)丙酸制备1-甲基-2,2-二甲氧基-异丁酸(i-142)。
[0351]
然后根据制备2的方法将1-甲基-2,2-二甲氧基-异丁酸(i-142)转化为酸酐(i-143)，得到其为油状物。
[0352]
以下1-烷基-2,2-二烷氧基-异丁酸和酸酐按类似方法制备。
[0353]
[0354]
[0355]
[0356][0357]
制备10：1-(烷氧基甲基)环丙烷-1-甲酸和酸酐的合成。
[0358]
1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-甲酸(i-225)和酸酐(i-226)的合成方法：
[0359][0360]
1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(i-223)根据us9546155的参考实施例22-1中描述的方法制备。然后使用shen,peng-xiang等人在journal of the american chemical society，2018，第140卷，#21，第6545-6549页中描述的类似方法，用碘甲烷对羟基进行烷基化。然后水解酯，得到1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-甲酸(i-225)。
[0361]
然后根据制备2的方法将1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-甲酸(i-225)转化为酸酐(i-226)，得到(i-226)，为油状物。
[0362]
以下1-(烷氧基甲基)环丙烷-1-甲酸和酸酐按类似方法制备。
[0363][0364]
制备11：1-(烷氧基甲基)环丁烷-1-甲酸和酸酐的合成。
[0365]
1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(i-238)和酸酐(i-239)的合成方法：
[0366][0367]
1-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(i-236)根据us9546155的参考实施例22-4中描述的方法制备。然后用us10040791中参考实施例k-19所述的类似方法，用碘甲烷将羟基烷基化，再进行酯水解，得到1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(i-238)。
[0368]
然后根据制备2的方法将1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(i-238)转化为酸酐(i-239)，得到其为油状物。
[0369]
以下1-(烷氧基甲基)环丁烷-1-甲酸和酸酐按类似方法制备。
[0370][0371]
制备12：1,2,2-三烷氧基-异丁酸和酸酐的合成
[0372]
1-甲氧基-2,2-二乙氧基-异丁酸(223)和酸酐(224)的合成方法：
[0373][0374]
根据bernardon,c.等人在comptes rendus des seances de l’academie des sciences,serie c:sciences chimiques,1968,第266卷,第1502-1505页中描述的方法制备1-羟基-2,2-二乙氧基-异丁酸乙酯(i-249)。然后用us10040791中参考实施例k-19所述的类似方法，用碘甲烷对羟基进行烷基化。然后水解酯，得到1-甲氧基-2,2-二乙氧基-异丁酸(i-251)。
[0375]
然后根据制备2的方法将1-甲氧基-2,2-二乙氧基-异丁酸(i-251)转化为酸酐(i-252)，得到其为油状物。
[0376]
以下1-烷氧基-2,2-二烷氧基-异丁酸和酸酐按类似方法制备。
[0377]
[0378][0379]
制备13：1-烷氧基环丁烷甲酸和酸酐的合成
[0380]
1-甲氧基环丙烷甲酸(i-291)和酸酐(i-292)的合成方法：
[0381]
以与us10464914的实施例26 3a中所述的相同方式，将商购可获得的2-甲氧基乙酸甲酯(i-289)用二溴乙烷烷基化，得到1-甲氧基环丙烷甲酸甲酯，然后将其在碱性条件下水解，得到相应的酸(i-291)。然后根据制备2的方法将酸(i-291)转化为相应的酸酐(i-292)，得到其为油状物。
[0382][0383]
以上述制备描述的相同方式，可以制备以下1-甲氧基环丙烷甲酸和酸酐以及1-烷氧基环丁烷甲酸和酸酐：
[0384][0385]
实施例1：
[0386]
n4-羟基胞苷(nhc)或1-(3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(羟基氨基)嘧啶-2-酮的合成。
[0387]
[0388]
胞苷(20.0g，82.24mmol，1.0当量)和nh2oh.acoh(23g，246.7mmol，3.0当量)在h2o(350ml)中的混合物在40℃搅拌48小时。反应通过hplc监测，反应完成后，在真空下在旋转蒸发仪中将水蒸发，得到浓稠的浆状物，然后将其悬浮在100ml水中，并且放在冰箱中结晶24小时。将这样结晶的固体过滤，用冷h2o(约15.0ml)洗涤，在真空下干燥，得到所需的n4-羟基胞苷(nhc/ex-1)，为白色固体(8.48g，40％产率)。1h nmr(400mhz，dmso)δ9.97(br.s，1h)，9.45(bs，1h)，7.04(d，1h)，5.74(d，1h)，5.57(d，1h)，5.52(m，2h)，4.98-5.03(m，2h)，3.91-4.00(m，2h)，3.78(dd，1h)，3.56(m 2h)；纯度：98％(通过hplc评估)。
[0389]
实施例2：化合物(ex-2)的制备
[0390][0391]
在具有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将n4-羟基胞苷(20g，72.2mmol)在搅拌下加入至30ml水中，并且加热到40℃，然后滴加乙酸酐(8.1g，0.794mmol)。该反应在此温度搅拌2小时，直到hplc显示反应完成。将反应混合物缓慢冷却到0℃，并且过滤形成的固体，并且用甲醇洗涤，得到ex-2-1，为白色固体。1h nmr(400mhz，dmso)，由于nh＝cnho键的互变异构化，nmr中观察到两组峰δ10.9(br.s，1h)，7.4(d，1h)，5.7(m，2h)，5.3(br.s，1h)，5.0(s，2h)，4.0(m，2h)，3.8(s，1h)，3.6(m，2h)，2.10(s，3h)；纯度：99％(通过hplc评估)。
[0392]
以下实施例说明了目前用乙酸酐进行选择性酰化反应的新方法。单一溶剂或溶剂混合物(二元、三元或四元混合物等)可用于不同比例的酰化反应。通过hplc，反应溶液中的酰化产物的形成率通常大于95％。
[0393][0394][0395]
以下是说明该新方法的工业可行性的实施例：
[0396]
在装有搅拌器和温度计的2升四颈圆底烧瓶中，加入160g nhc/n4-羟基胞苷，然后加入1.52kg甲醇。将反应混合物加热到45-50℃，并且在此温度滴加乙酸酐(65g)，滴加时间
为10-15分钟。在40-45℃的真空条件下，蒸馏掉约50％的甲醇。将反应混合物冷却到30℃，并且再滴加5g乙酸酐。反应混合物进一步冷却到低于10℃，并且在此温度搅拌2小时。将形成的固体过滤，并且用100-150g的甲醇洗涤。将固体干燥，得到160g的化合物ex-2，为白色固体，纯度为99.5％。
[0397]
实施例3：化合物(ex-3)的制备
[0398][0399]
在具有磁力搅拌的100ml圆底烧瓶中，将n4-羟基胞苷(20g，72mmol)在搅拌下加入至36ml水中，并且加热到45℃，然后滴加入异丁酸酐(12.5g，0.79mmol)达5-10分钟。该反应在此温度搅拌1-2小时，直到hplc显示反应完成。将反应烧瓶中的水蒸发至干，然后加入甲醇(20ml)。将反应混合物加热至50-60℃，使固体完全溶解，然后缓慢冷却至0℃，并且将形成的固体过滤，并且用甲醇洗涤，得到ex-3-1，为白色固体(20.5g)，纯度为99.3％，产率为86％。1h nmr(400mhz，dmso)，由于nh＝cnho键的互变异构化，nmr中观察到两组峰，δ10.9(br.s,1h)，7.4(d,1h)，5.7(m,2h)，5.3(br.s,1h)，5.0(s,2h)，4.0(m,2h)，3.8(s,1h)，3.6(m,2h)，2.8(m,1h)，1.1(s,6h)。
[0400]
以下实施例说明了目前用异丁酸酐进行选择性酰化反应的新方法。单一溶剂或溶剂混合物(二元、三元或四元混合物等)可用于不同比例的酰化反应。通过hplc，反应溶液中的酰化产物的形成率通常大于95％。
[0401][0402][0403]
实施例4：化合物(ex-4)的制备
[0404][0405]
在具有磁力搅拌的100ml圆底烧瓶中，在室温在搅拌下向40ml吡啶中加入n4-羟基胞苷(20g，72mmol)，然后滴加苯甲酰氯(11.1g，0.79mmol)达5-10分钟。将反应在40-50℃搅拌过夜，直到hplc显示反应完成。在真空下除去过量的吡啶，并且将反应残留物溶于etoac
中，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩并且在硅胶柱上纯化(dcm和meoh，梯度)，得到ex-4-1，为白色固体。1h nmr(400mhz，dmso)，由于nh＝cnho键的互变异构化，nmr中观察到两组峰，δ11.14(s，1h)，8.22(d，1h)，7.96(dd，1h)，7.4-7.6(m，5h)，5.80(m，1h)，5.3(br.s，1h)，5.0(br.s，2h)，3.83-4.03(m，2h)，3.8(s，1h)，3.5(m，2h)。
[0406]
以下示例化合物类似于实施例2、3或4中描述的制备，使用商购可获得的酸酐或酰氯。
[0407]
对于那些不是商购可获得的羧酸酐和酰氯，它们可以通过众所周知的标准方法容易地制备。
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412][0413]
以下示例性化合物可以用以上实施例中描述的类似方法制备，使用商购可获得的酸酐或酰氯。对于那些不是商购可获得的羧酸酐和酰氯，它们可以通过众所周知的标准方法容易地制备。
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428][0429]
实施例170：血浆稳定性
[0430][0431]
溶液的制备：在dmso中制备每种试验化合物的储备溶液(10mm)。然后用乙腈将每种化合物的储备溶液稀释到100μm。
[0432]
血浆温育：血浆温育在96孔板中在37℃进行，一式两份。血浆在37℃预温热5分钟，总体积为198μl，然后在含有血浆的温育孔中加入2μl 100μm的试验化合物，用移液器混合
以获得均匀的悬浮液，并且立即将20μl温育液作为0分钟样品转移到“猝灭”板的孔中，然后加入200μl乙腈，美托拉宗作为内标(is)，并且用移液器混合。在2、5、60和90分钟时，用移液器混合温育液，并且将每个时间点的20μl温育液样品系列转移到另一个“猝灭”板的孔中，然后加入200μl乙腈，美托拉宗作为内标，并且用移液器混合。
[0433]
样品分析：将96孔板以6000g离心10分钟。将上清液注入lc-ms/ms系统进行分析。
[0434]
实施例171：微粒体稳定性
[0435][0436]
溶液的制备：在dmso中制备每种试验化合物的储备溶液(10mm)。然后用乙腈将每种化合物的储备溶液稀释到100μm。
[0437]
微粒体温育：温育混合物制备为总体积200μl，最终组分浓度如下：0.1m pbs(ph7.4)，nadph(2mm)和肝微粒体(0.2mg/ml)以及试验化合物(1μm)或莫诺拉韦(1μm)作为阳性对照，其中nadph是在所有其它组分在37℃预温育5分钟后加入的。用移液器混合以获得均匀的悬浮液，并且立即将20μl温育液作为0分钟样品转移到"淬火"板的孔中，然后加入200μl乙腈与甲氧苄啶作为is，用移液器混合。在2、5、10和45分钟时，用吸管混合温育液，并将每个时间点的20μl温育液样品连续转移到一个单独的“猝灭”板的孔中，然后加入200μl乙腈，美托拉宗作为is，并且用移液器混合。
[0438]
样品分析：将96孔板以6000g离心10分钟。将上清液注入lc-ms/ms系统进行分析。
[0439]
实施例172：实施例化合物ex-2(ch2101)与莫诺拉韦对sars-cov-2奥密克戎b.1.1.529变体的体外活性
[0440]
本试验旨在研究本发明化合物在vero e6细胞中对sars-cov-2奥密克戎b.1.1.529变体的抗病毒活性。
[0441]
表1.试验方法
[0442]
病毒细胞药物治疗时间(天)/终止方法阳性对照sars-cov-2奥密克戎b.1.1.529vero e64/cpe莫诺拉韦
[0443]
将vero e6细胞转移并且接种到96孔板中，每孔密度为10,000个细胞。然后将板与5％co2，在37℃温育过夜。加入稀释的试验化合物ex-2(ch2101)和莫诺拉韦(3倍系列稀释，8个浓度，一式三份)和病毒(moi＝0.1)，以及平行的空白对照(vero e6细胞，没有病毒或试验化合物)和病毒对照(vero e6细胞，有病毒但没有试验化合物)。96孔板在5％co2，37℃温育4天。用celltiter glo测量每个细胞的细胞活力。细胞活力用来计算试验化合物的抗病毒活性。如果试验化合物处理的孔中的细胞活性高于有病毒处理但没有试验化合物处理的孔中的细胞活性，即一周的cpe，这意味着试验化合物对病毒有抑制活性。
[0444]
试验化合物的ec
50
和cc
50
值通过使用graphpad prism(第8版)计算，方法是log(抑
制剂)与响应-可变斜率。ec
90
值的计算公式为：ec
90
＝ec
50
×
9^(1/斜率)。
[0445]
试验结果显示在表2和图2中。
[0446]
表2.试验化合物对sars-cov-2奥密克戎b.1.1.529变体的活性
[0447]
试验化合物ec
50
(μm)ec
90
(μm)cc
50
(μm)si(cc
50
/ec
50
)ex-2/ch21011.602.48318.2011.38莫诺拉韦15.0523.355》100》6.65
[0448]
实施例173：试验化合物ch2101(化合物ex-2)在k18-hace2转基因小鼠感染模型中对sars-cov-2的体内疗效评价
[0449]
该研究是为了评估试验化合物ch2101(ex-2)在k18-hace2转基因小鼠感染模型中对sars-cov-2的体内疗效，主要终点读数为体重变化、临床症状评分、死亡和肺部病毒滴度。
[0450]
1.1雄性且无特定病原体的k18 hace2转基因小鼠(b6.cg-tg(k18-ace2)2primn/j小鼠)购自jackson实验室。小鼠按照iacuc批准的协议#20003进行饲养和护理。合格的小鼠在经过不少于3天的适应期后被用于研究。
[0451]
1.2病毒：sars-cov-2，香港株来自bei resources(nr-52282)，并且内部扩增。
[0452]
1.3细胞：vero e6从atcc购买，并且内部繁殖。
[0453]
ex-2/ch2101的载体是10％(v/v)peg400+0.5％(w/v)cmc，在纯水中。将化合物ex-2/ch2101配制在上述载体中，所需浓度为45mg/ml，考虑纯度
[0454]
瑞德西韦的载体是5％ dmso+10％ solutol+85％盐水(0.9％氯化钠)，所需浓度为2.5mg/ml，考虑纯度。
[0455]
动物分组：根据研究设计，将合格的小鼠随机均匀地分成6组。
[0456]
病毒接种：麻醉小鼠，并且在第0天通过鼻内途径接种sars-cov-2病毒，量为5,000p.f.u./小鼠/50μl。
[0457]
化合物/载体施用：从第0天至第6天或第4天(第4-6组)，用载体、瑞德西韦或试验化合物ex-2/ch2101处理小鼠，通过口服或皮下途径，每天两次，间隔8-16小时。第一剂量在感染后2小时给予。详情见表3。
[0458]
动物监测：在整个研究期间，每天监测体重和死亡率。观察临床症状，并且如果出现任意一个阳性体征，就给1分：毛皮褶皱、驼背、嗜睡/行动不便和呼吸窘迫。
[0459]
样品收获：终点样品收获：第4-6组的小鼠在第5天处死，将肺样品收集在装有1ml emem的容器中。在肺样品收集前后称量小瓶，以计算肺净重。将肺样品冷冻用于通过斑块检测进行病毒滴定。
[0460]
体内研究的终点：第14天是预定的终点日，将所有存活的动物处死。
[0461]
人道终点：遭受≥20％或/和3分的任何小鼠被安乐死并且计为死亡。
[0462]
设计和时间表：体内部分的详细研究设计列于表3。
[0463]
表3.研究设计和化合物施用方案
[0464][0465]
病毒滴度：肺病毒滴度是通过斑块测定确定的。斑块测定是用vero e6细胞进行的。用组织裂解器将肺样品匀化，然后将肺匀浆的上清液10倍系列稀释，用移液器将0.2ml移入预接种的6孔板。温育3天后，用4％多聚甲醛固定细胞，并且用结晶紫溶液染色。目测计数斑块，并且用以下公式计算病毒滴度：
[0466]
病毒滴度/g肺组织＝log 10(斑块/孔/0.2*稀释因子/肺重量*1000)。
[0467]
结果：试验化合物的体内疗效通过体重变化、临床症状评分、存活率和肺病毒滴度来确定。
[0468]
对小鼠体重的保护：在整个体内研究期间，每天监测小鼠的体重和体重变化，以第0天的体重标准化，其描述如下，并且在图3和图4中绘制。
[0469]
感染对照组(介质)：从第5天观察到体重损失，并且随后持续损失，而没有恢复的迹象，伴随着死亡或安乐死。
[0470]
瑞德西韦-25mpk组：从第2天观察到体重损失，并且随后持续损失，并且在第6天下降了-13.6％，伴随着死亡或安乐死。
[0471]
试验化合物(ex-2/ch2101-450 mpk)组：所有小鼠的体重都保持稳定，没有观察到显著的体重损失。
[0472]
临床症状观察：在整个体内研究期间，每天监测小鼠的临床症状。任何毛皮褶皱、驼背、嗜睡和呼吸窘迫的阳性体征都被记为1分。总分描述如下，并且绘制在图4中。
[0473]
感染对照组(载体)：小鼠从第5天开始出现可见的临床症状，进展迅速，并且在第6天达到峰值，最大临床症状评分为2分(平均值，以下类似)。
[0474]
瑞德西韦组(25mpk)：小鼠从第6天开始出现可见的临床症状，最大的临床症状评分为2分。
[0475]
试验化合物(ch2101-450 mpk)组：小鼠健康状况良好，没有观察到与感染有关的
临床症状。
[0476]
存活率：在整个体内研究期间，每天监测小鼠的死亡情况。小鼠的存活状况描述如下，在图5中绘制，并且在表4中总结。
[0477]
感染对照组(载体)：在第5天和第7天之间观察到死亡。存活比例为0％，并且中位存活时间为5天。
[0478]
瑞德西韦组(25mpk)：在第6天和第7天之间观察到死亡。存活比例为0％，并且中位存活时间为6天。
[0479]
试验化合物(ch2101-450 mpk)组：在整个研究过程中没有观察到死亡，所有小鼠都活到了研究结束，即100％存活率。
[0480]
表4.存活状况
[0481][0482]
肺病毒滴度：对于第4-6组，在第5天收获肺样品，并且通过斑块测定确定肺病毒滴度。结果描述如下，绘制在图6中，并且总结在表5中。
[0483]
感染对照组(载体)：平均病毒滴度为5.94log 10(斑块/g肺，以下类似)，符合研究设计和纳入标准，并且与历史数据一致。
[0484]
瑞德西韦组(25mpk)：平均病毒滴度为5.11log，比载体组低0.83log，具有显著差异(p》0.05)，说明体内抗病毒效果良好。
[0485]
试验化合物组(ch2101-450 mpk)：平均病毒滴度为2.64log，比载体组低3.31log，并且差异具有统计学显著性(p《0.01)，其中，2个样品达到检测下限，表明抗病毒效果最佳。
[0486]
图6显示了研究p26262-15的肺病毒滴度。小鼠按指示处理，并且在第5天处死用于通过斑块测定进行肺病毒滴度。数据显示为平均值
±
sem，并且通过t检验进行分析：*，p《0.05；***，p《0.001，与载体组相比；并且###，p《0.001，与瑞德西韦组相比。用星号表示的数据低于或等于llod。
[0487]
表5.肺病毒滴度总结
[0488]
[0489]
结论：
[0490]
数据显示，载体组的小鼠出现了设计的感染症状，体重损失，并且最后因感染而死亡。此外，载体组的肺样品病毒滴度为5.94log，而瑞德西韦显著降低了肺病毒滴度0.83log。所有这些结果表明sars-cov-2小鼠感染模型的成功建立，并且为试验化合物在体内的疗效评估提供了一个平台。
[0491]
试验化合物ex-2(ch2101)显著抑制病毒在肺的复制，并且保护了感染小鼠的体重损失和临床症状，并且提高了存活率，在目前的模型中，在设定的条件下显示了最佳的抗病毒功效。
[0492]
实施例174：在雄性和雌性比格犬中单次口服施用ex-2(ch2101)或莫诺拉韦(ch2017)后ex-2(ch2101)、莫诺拉韦(ch2017)及其代谢物nhc(ch2018)的药代动力学研究
[0493]
两种试验化合物都是在1％甲基纤维素(400cps，sigma，slcf9694)在纯水中的溶液中制备的。
[0494]
共有6只雄性+6只雌性比格犬，体重约7-13kg，最初购自marshall biotechnology co.,ltd.。给药前使动物禁食过夜，并且给药后4小时后重新提供食物。
[0495]
动物分配至研究
[0496][0497]
人工束缚动物，并且在每个时间点通过头静脉或隐静脉将约1ml的血液收集到预冷却的edta-k2管。血液样品在4℃离心(4000rpm，5分钟)，在样品收集后30分钟内获得血浆。所有样品在约-80℃储存直至分析。除非有要求，否则在体内试验完成两个月后，备份样本将被丢弃。
[0498]
试验结果显示在表6-11和图7-12。
[0499]
表6.比格犬口服给药10mg/kg的ch2101后ex-2/ch2101的血浆浓度-时间数据和pk参数
[0500][0501]
表7.比格犬口服给药10mg/kg的ch2101后ex-1/nhc/ch2018的血浆浓度-时间数据和pk参数
[0502][0503]
表8.比格犬口服给药20mg/kg的ch2101后ex-2/ch2101的血浆浓度-时间数据和pk参数
[0504][0505]
表9.比格犬口服给药20mg/kg的ch2101后ex-1/nhc/ch2018的血浆浓度-时间数据和pk参数
[0506][0507]
表10.比格犬口服给药22mg/kg的ch2107(莫诺拉韦)后ch2107(莫诺拉韦)的血浆浓度-时间数据和pk参数
[0508][0509]
表11.比格犬口服给药22mg/kg的ch2107(莫诺拉韦)后ex-1/nhc/ch2018的血浆浓度-时间数据和pk参数
[0510][0511]
从表6-11和图7-12可以看出，比格犬口服给药20mg/kg的ch2101施用后，ex-1/nhc/ch2018的auc值与比格犬口服给药22mg/kg的ch2107(莫诺拉韦)施用后ex-1/nhc/ch2018的auc值非常相似。因此，比格犬单次施用ch2101(ex-2)与单次施用ch2107(莫诺拉韦)具有相当的药代动力学特征。

技术特征：
1.式(i)化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r是ra-(c＝o)-，其中ra选自c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-co-nh2、-co-nh(c
1-7
烷基)、-co-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、nh
2-酰基、nhry-酰基、n(ry)
2-酰基、c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-7
烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤代-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基、卤代-c
2-6
烯基、卤代-c
2-6
炔基、羟基-c
1-7
烷基、c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷氧基或3至12元杂环基氧基，其中ry独立地选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基。2.根据权利要求1的式(i)化合物，其中ra选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环基，其中每个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、-co-nh2、-co-nh(c
1-7
烷基)、-co-n(c
1-7
烷基)2、-nh(酰基)、-n(酰基)2、nh
2-酰基、nhry-酰基、n(ry)
2-酰基、c
1-7
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-7
烷氧基、卤代-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤代-c
2-6
烯基、卤代-c
2-6
炔基、羟基-c
1-7
烷基、c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
1-7
烷氧基-c
1-7
烷基、卤代-c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷氧基或3至12元杂环基氧基，其中ry独立地选自c
1-7
烷基、c
3-8
环烷基、c
6-10
芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、c
3-8
环烷基-c
1-7
烷基、c
6-10
芳基-c
1-7
烷基、5至10元杂芳基-c
1-7
烷基和3至12元杂环基-c
1-7
烷基。3.根据权利要求1的式(i)化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r选自：
4.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
r是ra-(c＝o)-，ra是被ra1、ra2和ra3取代的甲基，其中ra1、ra2和ra3中的每一个独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环基、c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、c
1-7
烷基-o-芳基、c
1-7
烷基-o-杂芳基、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-o-(ch2)
n-、c
1-6
卤代烷基-o-(ch2)
n-、c
3-6
环烷基-o-(ch2)
n-和3-6元杂环基-o-(ch2)
n-，其中所述烷基、环烷基和杂环基中的每一个任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、-nh(c
1-7
烷基)、-n(c
1-7
烷基)2、c
1-7
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代-c
1-7
烷基或卤代-c
1-7
烷氧基；并且n是0或1。5.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r是ra-(c＝o)-，其中ra-(c＝o)-选自：raa选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、c
3-6
环烷基和3-6元杂环基；优选c
1-6
烷基。6.根据权利要求5的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接
受的盐，其中ra-(c＝o)-选自：7.根据权利要求6的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中rac＝o选自：8.根据前述权利要求中任意一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中raa选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、2-甲氧基乙基、氟取代的乙基、氟取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧丙烷基、四氢-2-呋喃基、四氢-3-呋喃基或四氢-2h-吡喃基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、环氧丙烷基和四氢-2h-吡喃-4-基。9.根据前述权利要求中任意一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中raa选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和仲丁基。10.根据权利要求4的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra1和ra3独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-；ra2选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷基-o-和c
1-6
烷基-o-ch
2-；或ra2和ra3与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基，或包含一个选自o的环杂原子的5-6元卤代杂环基；条件是当ra3是h或c
1-6
烷基时，ra1不是h或c
1-6
烷基。11.根据前述权利要求中任意一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中
ra1是c
1-6
烷基-o-，并且ra2和ra3独立地是c
1-3
烷基，优选ra2和ra3是相同的。12.根据前述权利要求中任意一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中r1是rac＝o，并且r2和r3中的每一个是h。13.根据前述权利要求中任意一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中ra1是c
1-6
烷基-o-。14.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任意一项的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，并且任选包含药学上可接受的赋形剂。16.权利要求1-14中任意一项的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防rna病毒感染的药物中的用途。17.治疗或预防个体的rna病毒感染的方法，其包括向需要的个体施用有效量的权利要求1-14中任意一项的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。18.权利要求1-14中任意一项的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其用作药物。19.权利要求1-14中任意一项的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防rna病毒感染。20.根据权利要求16的用途、根据权利要求17的方法或根据权利要求18-19中任意一项的用于所述用途的化合物，其中rna病毒是冠状病毒，例如人冠状病毒、sars冠状病毒或
mers冠状病毒，α病毒，例如东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒或罗斯河病毒，纤丝病毒科病毒，例如埃博拉病毒，正粘病毒科病毒，例如流感病毒、甲型流感病毒或乙型流感病毒，副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(rsv)，黄病毒属，例如寨卡病毒；优选sars-cov-2/covid-19病毒、α变体sars-cov-2/covid-19病毒、β变体sars-cov-2/covid-19病毒、γ变体sars-cov-2/covid-19病毒、δ变体sars-cov-2/covid-19病毒或任何其它变体sars-cov-2/covid-19病毒。21.药物组合，其包含权利要求1-14中任意一项的化合物或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的治疗剂。22.根据权利要求21的药物组合，其中另外的治疗剂选自：23.用于治疗2019_ncov/sars-cov-2感染的药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式i化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的或生理学上可接受的盐，其中式i的化合物如权利要求1-14中任意一项所定义。24.制备权利要求1-14中任意一项的式i化合物的方法，其包括以下步骤：将nhc与式ii的酸酐反应，得到式i化合物，
其中ra如权利要求1-14中任意一项所定义。25.根据权利要求24的方法，其中反应在水或者水和有机溶剂的混合物中进行，优选反应溶剂选自纯水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、其它低级脂族醇或脂族醇的混合物、dmf、dmso、nmp、水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-丙醇混合物、水-异丙醇混合物、水-正丁醇混合物、水-仲丁醇混合物、水-异丁醇混合物、水-thf混合物、水-acn混合物、水-dmf混合物、水-dmso混合物、水/2-甲基thf混合物，或能够完全或部分溶解nhc的水与有机溶剂的任何混合物；更优选水、低级脂族醇、水-thf混合物、水/2-甲基thf混合物、水/acn混合物或水-低级脂族醇混合物。26.根据权利要求24或25的方法，其中进行反应而不添加任何无机或有机碱(或催化剂)，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐或氢化物，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，或有机叔胺，例如三-c
1-4
烷基胺，例如tea、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺，或杂环碱，例如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、dmap、dbu等。27.根据权利要求24或25的方法，其中反应在无机或有机碱(或催化剂)存在下进行，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐或氢化物，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，或有机叔胺，例如三-c
1-4
烷基胺，例如tea、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺，或杂环碱，例如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、dmap、dbu等。28.根据权利要求24-27中任意一项的方法，其中产物以固体结晶形式获得，通过冷却反应混合物而不加入抗溶剂。29.根据权利要求24-28中任意一项的方法，其中产物以固体结晶形式获得，而不需要进行任何色谱纯化。30.根据权利要求24-29中任意一项的方法，其中获得的产物的纯度为约90％-98％。31.根据权利要求24-29中任意一项的方法，其中获得的产物的纯度超过98％。

技术总结
本公开涉及N


技术研发人员：赵祖春 许凯 谢延
受保护的技术使用者：苏州春海生物医药有限公司
技术研发日：2022.11.11
技术公布日：2023/8/13