作为P2X3抑制剂的(氮杂)喹啉4-胺衍生物的制作方法

作为p2x3抑制剂的(氮杂)喹啉4-胺衍生物
发明领域
1.本发明涉及抑制p2x嘌呤受体3的化合物(下文称为p2x3抑制剂)；具体地，本发明涉及作为(氮杂)喹啉4-胺衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
2.本发明的化合物可以用于许多与p2x3受体机制相关的障碍的治疗中，诸如，呼吸系统疾病，包括咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(ipf)和慢性阻塞性肺病(copd)。
3.发明背景
4.p2x受体是由细胞外5-三磷酸腺苷(atp)活化的细胞表面离子通道。p2x受体家族是由七种不同的亚基亚型(p2x1-7)组成的三聚体组装体，它们组装为同聚和异聚通道。所有的亚基共享共同的拓扑结构，其含有细胞内末端、形成离子通道的两个跨膜螺旋和含有atp结合位点的大的细胞外结构域。同聚p2x1、p2x2、p2x3、p2x4、p2x5和p2x7通道和异聚p2x
2/3
和p2x
1/5
通道已经在异源表达后被完全表征。p2x受体大量分布，并且在神经元、神经胶质、上皮、内皮、骨、肌肉和造血组织中观察到功能反应。在平滑肌上，p2x受体响应于从交感运动神经(例如，在射精中)释放的atp。在感觉神经上，它们参与几种内脏(例如，膀胱、肠)中传入信号的引发，并且在感测组织损伤和炎症性刺激中起关键作用。通过p2x受体的atp信号传导的旁分泌作用可能在神经垂体、导管腺、气道上皮、肾、骨和造血组织中。(ra.north:molecular physiology of p2x receptors；physiol rev,第82卷,2002年10月)。所有p2x受体是na+和ca+离子可渗透的非选择性阳离子通道，并且被atp活化；然而，受体亚型的药理学关于对atp和小分子拮抗剂的敏感性而变化。(kkaczmarek-hajek等人:molecular and functional properties of p2xreceptors
–
recent progress and persisting challenges；purinergic signalling 8:375-417,2012)。
5.在人中，已经报道了p2x3受体在心脏和脊髓中处于mrna水平，并且在drg、肠(肠肌丛神经元)、膀胱(尿路上皮和尿路上皮下)和牙髓中处于蛋白质水平(garcia-guzman m等人:molecular characterization and pharmacological properties of the human p2x3purinoceptor:brain res mol brain res.1997；47(1
–
2):59
–
66)。
6.p2x3受体在气道感觉神经功能中的神经生理学作用类似于介导躯体伤害感受(undem bj和nassenstein c:airway nerves and dyspnea associated with inflammatory airway disease,respir physiol nerobiol167:36-44,2009)。该相似性驱动了关于p2x3受体参与气道功能障碍的症状(包括咳嗽和支气管高反应性)的假设(ford ap:in pursuit of p2x
3 antagonists:novel therapeutics for chronic pain and and afferent sensitization,purinergic signal 8(suppl 1):3-26,2012；north ra,jarvis mf p2x receptors as drug targets；mol pharmacol,83:759-769,2013)。p2x3亚基也共定位于许多神经元中，特别是在drg、结神经节、孤束核和味蕾中(cheung kk,burnstock g:localization of p2x
3 receptors and coexpression with p2x2 receptors during rat embryonic neurogenesis.j comp neurol 443(4):368
–
382 2002)。
7.已经提出p2x3拮抗剂用于糖尿病性神经性疼痛的治疗(guo j等人:
contributions of purinergic p2x
3 receptors within the midbrain periaqueductal gray to diabetes-induced neuropathic pain,j physiol sci jan；65(1):99-104 2015)。
8.p2x3和p2x
2/3
通道在关节炎关节的关节痛觉过敏的发展中起重要作用(teixeira jm等人:p2x
3 and p2x
2/3
receptors play a crucial role in articular hyperalgesia development through inflammatory mechanisms in the knee joint experimental synovitis,mol neurobiol oct；54(8):6174-6186,2017)。
9.p2x3也是膀胱疼痛的治疗性治疗的潜在靶标。还提出将它们作为治疗输尿管绞痛和促进输尿管结石通过的镇痛靶标(canda ae等人:physiology and pharmacology of the human ureter:basis for current and future treatments,urol int.78(4):289-98,2007)。
10.p2x3过表达涉及肝细胞癌患者中不良的无复发存活，并且将p2x3确认为潜在的治疗靶标(maynard jp等人:p2x
3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients oncotarget dec 1；6(38):41162-79,2015)。
11.已经提出p2x3拮抗剂可以改进勃起功能的恢复(li cl等人:effects of intracavernous injection of p2x
3 and nk1 receptor antagonists on erectile dysfunction induced by spinal cord transection in rats,andrologia.feb；47(1):25-9,2015)。
12.atp在临床前模型中增强了柠檬酸诱发的和组胺诱发的咳嗽，该作用可以被p2x3选择性拮抗剂减弱(kamei j和takahashi y:involvement of ionotropic purinergic receptors in the histamine-induced enhancement of the cough reflex sensitivity in guinea pigs,10月10日；547(1-3):160-4,2006)。在人中，atp的局部递送引发咳嗽和支气管痉挛(basoglu ok等人:effects of aerosolized adenosine 5'-triphosphate vs adenosine 5'-monophosphate on dyspnea and airway caliber in healthy nonsmokers and patients with asthma,chest.oct；128(4):1905-9,2005)。
13.ford和undem首先认识到p2x3拮抗剂用于治疗慢性咳嗽的治疗性前景(ford ap,undem bj:the therapeutic promise of atp antagonism at p2x
3 receptors in respiratory and urological disorders,front cell neurosci,12月19日；7:267,2013)。p2x3由气道传入神经表达并且介导咳嗽反射的超敏反应，其通过口服p2x3拮抗剂af-219被显著降低。(abdulqawi等人:p2x
3 receptor antagonist(af-219)in refractory chronic cough:a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2study,lancet 385,1198-205,2015)。
14.atp是味觉系统中的关键神经递质，主要经由p2x
2/3
异源多聚体受体起作用。因此，味觉功能的破坏可能是疼痛、慢性咳嗽和使用嘌呤能p2x3拮抗剂的其他病症的治疗性试验的非故意结果(vandenbeuch a等人:role of the ectonucleotidase ntpdase2 in taste bud function,proc natl acad sci u s a,9月3日；110(36):14789-94,2013.bo x等人:localization of atp-gated p2x2 and p2x
3 receptor immunoreactive nerves in rat taste buds,neuroreport,10(5):1107-11,1999)。
15.已经在文献中描述了作为p2x3和/或p2x
2/3
抑制剂的各种化合物。
16.wo2017058645(afferent pharmaceuticals inc)公开了二氨基嘧啶p2x3/p2x
2/3
拮抗剂用于治疗障碍的用途，这些障碍包括咳嗽、慢性咳嗽和咳嗽冲动，包括与呼吸疾病或障碍相关的咳嗽，通过给予有效量的所公开的化合物实现。然而，未公开(氮杂)喹啉4-胺衍生物。
17.wo2017011729(patara pharma llc)公开了色甘酸或其药学上可接受的盐和p2x3和/或p2x
2/3
受体拮抗剂作为镇咳剂用于治疗肺部疾病和病症的用途。
18.wo2016091776(evotec ag)公开了抑制p2x3受体的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物和含有这样的化合物的药物组合物，以及化合物用于治疗几种障碍(包括呼吸系统疾病)的用途。
19.wo2016088838(shionogi)公开了具有新颖的p2x3和/或p2x
2/3
受体拮抗作用的嘌呤衍生物化合物。
20.wo2016084922(shionogi)公开了具有新颖的p2x3和/或p2x
2/3
受体拮抗作用的三嗪衍生物化合物
21.wo2008123963(renovis)涉及四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类别的稠合杂环化合物和包含这样的化合物的药物组合物。还提供了用于预防和/或治疗几种障碍的方法，这些障碍诸如给予所公开的化合物的神经变性障碍、疼痛、哮喘、自身免疫障碍。
[0022]
wo2008130481(renovis)公开了四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类别的2-氰基苯基稠合杂环化合物和包含这样的化合物的药物组合物。
[0023]
wo2010033168(renovis)公开了一系列被苯基或吡啶基取代的苯甲酰胺，据称它们可用于治疗与p2x嘌呤能受体有关的疾病，并且更具体地涉及p2x3受体和/或p2x
2/3
受体拮抗剂。然而，未公开(氮杂)喹啉4-胺衍生物。
[0024]
wo2009110985(renovis)涉及苯基-和吡啶基-取代的苯甲酰胺化合物和包含这样的化合物而非噻唑取代的苯甲酰胺的药物组合物，使得所述化合物不同于本发明的化合物。
[0025]
wo2008000645(roche)公开了p2x3和/或p2x
2/3
受体的四唑取代的芳基酰胺化合物拮抗剂，其可用于治疗泌尿生殖、疼痛、胃肠和呼吸系统疾病、病症和障碍。
[0026]
尽管有上述现有技术，但在许多治疗领域中仍然需要新颖的化合物用于治疗与p2x3受体相关的疾病，诸如特别是呼吸系统疾病，所述化合物优选地对p2x3受体具有选择性作用以避免对味觉的副作用。
[0027]
值得注意地，现有技术未描述或暗示本发明的通式(i)的(氮杂)喹啉4-胺衍生物化合物，其代表了上述需要的解决方案。
[0028]
发明概述
[0029]
本发明涉及式(i)的化合物
[0030][0031]
其中
[0032]
x是ch或n；
[0033]
z选自由(5-6元)-杂芳基、芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c1-c3)烷基-和卤素的基团取代；
[0034]
r1是h或(c
1-c4)烷基；
[0035]
r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基、(c
1-c6)卤代烷基-和卤素的基团取代；
[0036]
r3是h或(c
1-c4)烷基；
[0037]
y是h或-o(c
1-c4)烷基。
[0038]
在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的单独或与另一种或多种活性成分组合的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0039]
在第三方面，本发明提供了式(i)化合物，其用作药物。
[0040]
在另外的方面，本发明提供式(i)的化合物用于其中涉及p2x3受体的任何疾病的治疗中的用途。
[0041]
在另外的方面，本发明涉及式(i)的化合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，包括咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(ipf)、慢性阻塞性肺病(copd)，以及与呼吸系统疾病诸如copd、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
[0042]
发明详述
[0043]
除非另外提供，否则术语式(i)的化合物在其含义中包含立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0044]
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指式(i)的化合物的衍生物，其中母体化合物通过用常规地预期为药学上可接受的任何碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)转化成相应的加成盐而被适当地改性。
[0045]
所述盐的合适实例因此可以包括碱性残基诸如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸性残基诸如羧基的无机或有机碱性加成盐。
[0046]
可以合适地用于制备盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属诸如钾、钠、钙或镁的离子。
[0047]
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些
包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
[0048]
如本文所使用的术语“卤素”或“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘原子，优选地氯或氟。
[0049]
术语“(c
x-cy)烷基”，其中x和y是整数，是指具有x至y个碳原子的直链或支链烷基。因此，当x是1并且y是6时，例如，术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
[0050]
表述“(c
x-cy)卤代烷基”，其中x和y是整数，是指以上所定义的“c
x-cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，该卤素原子可以相同或不同。
[0051]
因此，所述“(c
x-cy)卤代烷基”的实例可以包括卤代、多卤代和其中所有氢原子被卤素原子替代的全卤代烷基，例如三氟甲基或二氟甲基、三氟乙基。
[0052]
类似地，术语“(c
1-c6)羟基烷基”或“(c
1-c6)氨基烷基”是指以上所定义的“(c
1-c6)烷基”，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(oh)或氨基替代。实例分别包括羟基甲基、氨基甲基、二甲基氨基丙基等。
[0053]
在本说明书中，除非另外提供，否则氨基烷基包括被一个或多个氨基(-nrarb)取代的烷基(即“(c
1-c6)烷基”)。因此，氨基烷基的实例是单氨基烷基，诸如rarbn-(c
1-c6)烷基。
[0054]
术语“(c
x-cy)环烷基”，其中x和y是整数，是指含有指定数目的环碳原子的饱和环烃基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
[0055]
术语“芳基”是指具有6个环原子的单环碳环体系，其中环是芳族的。合适的芳基单环体系的实例包括例如苯基。
[0056]
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自s、n和o的杂原子的单环或双环芳族基团，并且包括具有通过共同键稠合的两个这样的单环或一个这样的单环和一个单环芳基环的基团。合适的5元、6元杂芳基的实例是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和三嗪基。
[0057]
术语“杂环基”或“杂环的”涉及含有一个或多个选自s、n和o的杂原子的饱和单环、双环或三环非芳族基团。在双环杂环体系的情况下，包括在术语范围内的是稠合的、螺接的和桥接的双环体系。
[0058]
术语“(c
x-cy)杂环烷基”，其中x和y是整数，是指饱和或部分不饱和的单环(c
x-cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如n、s或o)替代或可以带有-氧代(＝o)取代基。所述杂环烷基(即杂环残基(radical)或基团(group))可以进一步任选地在环中的可用位置上，即在碳原子上或在可用于取代的杂原子上被取代。碳原子上的取代包括螺二取代以及两个相邻碳原子上的取代，因此在两种情况下形成另外的稠合5至6元杂环。(c
x-cy)杂环烷基的实例由以下表示：吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-或四氢-吡啶基、四氢噻吩基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吡喃基、2h-或4h-吡喃基、二氢-或四氢呋喃基、二氢异噁唑基、吡咯烷-2-酮-基、二氢吡咯基等。
[0059]
所述杂环基团的具体实例是四氢噻吩1,1-二氧化物、3,3-二氟吡咯烷基、1-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基。
[0060]
术语(c
z-ck)杂环烷基-(c
x-cy)烷基，其中z和k是整数，是指连接至具有x至y个碳原子的直链或支链烷基的杂环。
[0061]
同样地，术语“杂芳基(c
x-cy)烷基”或“芳基(c
x-cy)烷基”是指连接至具有x至y个碳原子的直链或支链烷基的杂芳基或芳基环。
[0062]
表述“环体系”是指可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的单环或双环或多环的环体系，诸如芳基、(c
3-c
10
)环烷基、(c
3-c6)杂环烷基或杂芳基。
[0063]
术语“基团”、“残基”或“片段”或“取代基”是同义的，并且旨在表示可连接至键或其他片段或分子的分子的官能团或片段。因此，作为实例，本文的“杂环基团”是指单环或双环饱和或部分饱和的杂环部分(基团，残基)，优选地4至11元单环基团，所述杂环基团中的至少一个另外的环碳原子任选地被至少一个另外的独立地选自n、s或o的杂原子替代和/或可以带有-氧代(＝o)取代基，所述杂环基团进一步任选地包括螺二取代以及在两个相邻或邻接原子上的取代，形成另外的5至6元环状或杂环的饱和、部分饱和或芳族环。所述杂环基团的实例是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基，4-吗啉基等。
[0064]
不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)意在表示取代基的连接点。当用图形表示时，环状官能团中的连接点用位于可用环原子之一中的点(“·”)表示，其中官能团可连接至分子的键或其他片段。
[0065]
作为其他常见表示例如(＝o)的替代，氧代部分由(o)表示。因此，就通式而言，羰基在本文中表示为-c(o)-，通常，加括号的基团是不包括在链中的侧基，并且当认为可用时，使用括号来帮助消除线性化学式的歧义；例如磺酰基-so
2-也可以表示为-s(o)
2-以消除例如关于亚磺酸基-s(o)o-的歧义。
[0066]
每当式i的化合物中存在碱性氨基或季铵基团时，可以存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根和萘二磺酸根。同样地，在酸性基团诸如cooh基团的存在下，也可以存在相应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
[0067]
将显而易见的是，当式(i)的化合物含有一个或多个立体中心时，其可以作为光学立体异构体存在。
[0068]
在根据本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多个立体中心的情况下，它们可以另外地作为非对映异构体存在。所有这样的单一对映异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物都包括在本发明的范围内。带有立体中心的碳的绝对构型(r)或(s)基于cahn-ingold-prelog命名规则指定，所述规则基于基团的优先级。
[0069]
本发明进一步涉及式(i)的化合物的相应氘代衍生物。
[0070]
上文和下文针对式i的化合物所描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合并且经必要的变更也适用。
[0071]
如以上所示出的，本发明涉及如本文以下详细描述的由通式(i)表示的一系列化合物，其赋予相对于受体p2x3的拮抗剂特性。
[0072]
与现有技术的类似化合物不同，本发明的式(i)的化合物能够以实质性和有效的方式充当拮抗剂p2x3，当寻求可用于治疗呼吸系统疾病、特别是慢性咳嗽的合适且有效的
化合物时，是技术人员特别理解的。
[0073]
如实验部分所示出的，式(i)的化合物具有如表2中所示出的活性，其中对于每种化合物报告了以对受体的半数最大抑制浓度(pic
50
)表示的效力。
[0074]
作为另外的优点，已经出人意料地发现式(i)的化合物主要有效地且选择性地抑制p2x3受体，并且所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病，避免不利影响，诸如味觉反应的丧失。实际上，如在表3中可以理解的，与受体p2x
2/3
相比，式(i)的化合物相对于受体p2x3示出更大的活性。
[0075]
因此，在一个方面，本发明涉及作为p2x3拮抗剂的通式(i)的化合物
[0076][0077]
其中
[0078]
x是ch或n；
[0079]
z选自由(5-6元)-杂芳基和芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基-和卤素的基团取代；
[0080]
r1是h或(c
1-c4)烷基；
[0081]
r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基、(c
1-c6)卤代烷基和卤素的基团取代；
[0082]
r3是h或(c
1-c4)烷基；
[0083]
y是h或-o(c
1-c4)烷基。
[0084]
在优选实施方案中，z是芳基或选自由噻唑、吡啶和嘧啶组成的组的(5-6元)-杂芳基。
[0085]
在另外的优选实施方案中，r2是选自嘧啶和哒嗪的杂芳基。
[0086]
在优选实施方案中，本发明涉及列于以下表1中的化合物中的至少一种及其药学上可接受的盐。
[0087]
表1优选的式(i)的化合物的列表
[0088]
[0089]
[0090][0091]
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x是n，其由式ia表示
[0092][0093]
其中
[0094]
z选自由(5-6元)-杂芳基和芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基-和卤素的基团取代；
[0095]
r1是h；
[0096]
r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基和(c
1-c6)卤代烷基的基团取代；
[0097]
r3是h或(c
1-c4)烷基；
[0098]
y是h或-o(c
1-c4)烷基。
[0099]
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中x是ch，其由式ib表示
[0100][0101]
其中
[0102]
z选自由(5-6元)杂芳基和芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基-和卤素的基团取代；
[0103]
r1是h；
[0104]
r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基和(c
1-c6)卤代烷基的基团取代；
[0105]
r3是h或(c
1-c4)烷基；
[0106]
y是h。
[0107]
式(i)的化合物，包括所有化合物或上文所列出的化合物中的至少一种，通常可以根据以下所示方案中详述的程序使用通常已知的方法制备。
[0108][0109]
在本发明的一个实施方案中，其中y是h的化合物(ia)可以根据方案1由化合物(ii)制备。
[0110]
化合物(iii)可以由化合物(ii)通过由试剂如例如三氯氧磷介导的脱氧卤化反应制备。
[0111]
化合物(iv)可以由化合物(iii)通过用合适的胺(试剂1)在碱如例如tea或dipea的存在下反应来制备。
[0112]
化合物(ia)可以由化合物(iv)通过如在“transition metals for organic synthesis",第二版,1,2004中所描述的金属催化的交叉偶联反应如stille或suzuki或类似反应，用合适的试剂如(试剂2)制备。
[0113]
供选择地，化合物(v)可以由化合物(ii)通过如在“transition metals for organic synthesis",第2版,1,2004中所描述的金属催化的交叉偶联反应如stille或suzuki或类似反应，用合适的试剂如(试剂2)制备。
[0114]
化合物(vi)可以由化合物(v)通过由试剂如例如三氯氧磷介导的脱氧卤化反应制备。
[0115]
化合物(ia)可以由化合物(vi)通过用合适的胺(试剂1)在碱如例如tea或dipea的存在下反应来制备。
[0116]
一些化合物(ia)可以含有被保护的羟基或氨基，然后在公知的方法下将其去除。
[0117][0118]
在本发明的一个实施方案中，其中y是-och3的化合物(ia)可以根据方案2由化合物(vii)制备。
[0119]
化合物(viii)可以由化合物(vii)通过用合适的试剂如溴、nbs、nis、碘、碘鎓盐或类似物卤化制备。
[0120]
化合物(ix)可以由化合物(viii)通过由亚硝酸钠介导的闭环反应制备。
[0121]
化合物(x)可以由化合物(ix)通过如在“transition metals for organic synthesis",第2版,1,2004中所描述的金属催化的交叉偶联反应如stille或suzuki或类似反应，用合适的试剂如(试剂2)制备。
[0122]
化合物(xi)可以由化合物(x)通过由试剂如例如三氯氧磷介导的脱氧卤化反应制备。
[0123]
化合物(ia)可以由化合物(xi)通过用合适的胺(试剂1)在碱如例如tea或dipea的存在下反应来制备。
[0124]
一些化合物(ia)可以含有被保护的羟基或氨基，然后在公知的方法下将其去除。
[0125][0126]
在本发明的一个实施方案中，化合物(ib)可以根据方案3由化合物(xiii)制备。
[0127]
化合物(xiv)可以由化合物(xiii)通过金属催化的miyaura硼化反应制备。
[0128]
化合物(xv)可以由化合物(xiv)通过如在“transition metals for organic synthesis",第2版,1,2004中所描述的金属催化的交叉偶联反应如stille或suzuki或类似反应，用合适的试剂如(试剂3)制备。
[0129]
化合物(ib)可以由化合物(xv)通过用合适的胺(试剂1)在碱如例如tea或dipea的存在下反应来制备。
[0130]
供选择地，化合物(xvii)可以由化合物(xiii)通过用合适的胺(试剂1)在碱如例如tea或dipea的存在下反应来制备。
[0131]
化合物(ib)可以由化合物(xvii)通过如在“transition metals for organic synthesis",第2版,1,2004中所描述的金属催化的交叉偶联反应如stille或suzuki或类似反应，用合适的试剂如(试剂2)制备。
[0132]
供选择地，化合物(xviii)可以由化合物(xiii)通过如在“transition metals for organic synthesis",第2版,1,2004中所描述的金属催化的交叉偶联反应如stille或suzuki或类似反应，用合适的试剂如(试剂2)制备。
[0133]
化合物(ib)可以由化合物(xviii)通过用合适的胺(试剂1)在碱如例如tea或dipea的存在下反应来制备。
[0134]
一些化合物(ib)可以含有被保护的羟基或氨基，然后在公知的方法下将其去除。
[0135]
已经出人意料地发现本发明的化合物有效地抑制p2x3受体，并且所述化合物可用于呼吸系统疾病的治疗。
[0136]
在一个实施方案中，已经出人意料地发现本发明的代表性的式(i)的化合物有效地且选择性地抑制p2x3受体，并且所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病，避免不利影响，诸如味觉反应的丧失。
[0137]
在优选实施方案中，式(i)的化合物是选择性p2x3拮抗剂，其中选择性p2x3拮抗剂对于p2x3同聚受体拮抗作用的选择性是相对于p2x
2/3
异聚受体拮抗作用的至少10倍。
[0138]
在另外的优选实施方案中，选择性p2x3拮抗剂对于p2x3同聚受体拮抗作用的选择性是相对于p2x
2/3
异聚受体拮抗作用的至少30倍。
[0139]
在另外的优选实施方案中，选择性p2x3拮抗剂对于p2x3同聚受体拮抗作用的选择性是相对于p2x
2/3
异聚受体拮抗作用的至少50倍。
[0140]
本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种另外的活性成分组合。
[0141]
在一个方面，本发明涉及根据本发明的式(i)的化合物，其用作药物。
[0142]
在另外的方面，本发明涉及本发明的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与p2x3受体机制相关的障碍、优选地用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
[0143]
优选地，本发明涉及式(i)的化合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，优选地咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(ipf)、慢性阻塞性肺病(copd)，以及与呼吸系统疾病诸如copd、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
[0144]
更优选地，本发明涉及式(i)的化合物，其用于预防和/或治疗慢性咳嗽和与呼吸
系统疾病诸如copd、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
[0145]
本发明还提供了用于预防和/或治疗与p2x3受体机制相关的障碍的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
[0146]
特别地，本发明涉及用于预防和/或治疗障碍的方法，其中所述障碍是咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(ipf)、慢性阻塞性肺病(copd)和与呼吸系统疾病诸如copd、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽，其中所述方法包括向有需要的患者给予适当量的式(i)的化合物。
[0147]
在另外的优选实施方案中，障碍是慢性咳嗽。
[0148]
本发明的治疗方法包括向有需要的患者给予安全且有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所使用的，关于式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或其他药学上活性的药剂的“安全且有效量”意指足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用的化合物的量，并且其仍可以由技术人员常规确定。可以将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐一次给予或根据给药方案给予，其中在给定时间段内以不同的时间间隔给予多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的具体给药途径而变化。
[0149]
本发明还提供了与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(i)的化合物的药物组合物，这些载体或赋形剂例如在remington’s pharmaceutical sciences handbook,第xvii版,mack pub.,n.y.,u.s.a中描述的那些。
[0150]
本发明的化合物和它们的药物组合物的给药可以根据患者的需要来完成，例如，口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)和通过吸入。
[0151]
优选地，可以将本发明的化合物口服或通过吸入给予。更优选地，将本发明的化合物口服给予。
[0152]
可以使用各种固体口服剂型用于给予本发明的化合物，包括诸如片剂、软胶囊、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散装粉剂的这样的固体形式。可以将本发明的化合物单独给予或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂(包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润滑剂等)组合给予。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂在给予本发明的化合物中也是有利的。
[0153]
优选地，将本发明的化合物以片剂的形式给予。
[0154]
各种液体口服剂型也可以用于给予本发明的化合物，包括水性和非水性溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可以含有合适的已知惰性稀释剂诸如水和合适的已知赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的药剂。可以将本发明的化合物例如以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。
[0155]
为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入给予。
[0156]
可吸入制剂包括可吸入粉剂、含抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入制剂。
[0157]
对于作为干燥粉剂给药，可以利用由现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在该情况下，可以将粉剂填充在明胶、塑料或其他胶囊、药筒或泡罩包装中或填充在储器中。
[0158]
可以将对本发明的化合物化学上惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适用于改善可呼吸分数的任何其他添加剂添加至本发明的粉末状化合物中。
[0159]
含有抛射剂气体诸如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有呈溶液或分散形式的本发
明的化合物。抛射剂驱动的制剂还可以含有其他成分，诸如助溶剂、稳定剂和任选地其他赋形剂。
[0160]
包含本发明的化合物的不含抛射剂的可吸入制剂可以呈在水性、醇性或水醇性介质中的溶液剂或混悬剂的形式，并且它们可以通过由现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软雾喷雾器递送。
[0161]
优选地，将本发明的化合物口服给予。
[0162]
可以将本发明的化合物作为单独的活性剂或与其他药物活性成分组合给予。
[0163]
优选地，可以将本发明的化合物与可用于治疗与p2x3受体相关或由p2x3受体介导的疾病的治疗剂或活性成分组合。
[0164]
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，尤其包括待治疗的特定疾病、症状的严重程度、给药途径等。
[0165]
本发明还涉及包含药物组合物的装置，该药物组合物包含呈单剂量或多剂量干燥粉剂吸入器或定量吸入器的形式的根据本发明的式(i)的化合物。
[0166]
通过以下实施例说明本技术中所描述的本发明的各个方面，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明，以下实施例说明本发明。
[0167]
本文所描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
[0168]
中间体的制备和实施例
[0169]
使用dotmatics软件生成化学名称。在一些情况下，使用可商购试剂的普遍接受的名称代替dotmatics软件生成的名称。
[0170]
在实验部分中未描述其合成的所有试剂是可商购的、或是已知的化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
[0171]
(r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺盐酸盐和(r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺盐酸盐根据wo2016/091776中所描述的程序制备。
[0172]
缩写
–
含义
[0173]
et2o：乙醚；
[0174]
et3n：三乙胺；
[0175]
tea：三乙胺；
[0176]
dcc：n,n'-二环己基碳二亚胺；
[0177]
pybop：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鏻；
[0178]
dmf：二甲基甲酰胺；
[0179]
etoac：乙酸乙酯；
[0180]
rt：室温；
[0181]
thf：四氢呋喃；
[0182]
dcm：二氯甲烷；
[0183]
meoh：甲醇；
[0184]
etoh：乙醇；
[0185]
tfa：三氟乙酸；
[0186]
lc-ms：液相色谱/质谱；
uv定向系统进行。waters 2767液体处理器用作自动进样器和级分收集器。用于化合物的制备型纯化的柱是10μm 19
×
150mm的waters sunfire obd phenomenex luna phenyl hexyl或waters xbridge phenyl，或waters csh phenyl hexyl,19
×
150,5μm柱。基于mecn和meoh溶剂体系在酸性或碱性条件下选择适当的聚焦梯度(focused gradient)。在酸性/碱性条件下使用的改性剂分别是甲酸或三氟乙酸(0.1％ v/v)和碳酸氢铵(10mm)。纯化由waters fractionlynx软件通过在210-400nm下监测来控制，并且在260nm下触发收集阈值，并且当使用fractionlynx时，在api条件下观察到目标分子离子的存在。通过lcms(具有waters sqd的waters acquity系统)分析收集的级分。
[0212]
手性超临界流体色谱(sfc)分离方案
[0213]
使用waters thar prep100制备型sfc系统(p200 co2泵，2545改性剂泵，2998uv/vis检测器，具有堆叠注射模块的2767液体处理器)通过超临界流体色谱(sfc)实现化合物的非对映异构体分离。waters 2767液体处理器用作自动进样器和级分收集器。基于在未改性或碱性条件下的meoh、乙醇或异丙醇溶剂体系选择适当的等度方法。所使用的标准sfc方法是改性剂、co2、100ml/min、120巴背压，40℃柱温。在碱性条件下所使用的改性剂是二乙胺(0.1％ v/v)。在酸性条件下所使用的改性剂是甲酸(0.1％ v/v)或三氟乙酸(0.1％v/v)。sfc纯化由waters fractionlynx软件通过在210-400nm下监测来控制并且在收集阈值(典型地260nm)下触发。通过sfc(具有waters sqd的waters/thar sfc系统)分析收集的级分。通过真空离心浓缩含有期望产物的级分。
[0214]
超临界流体色谱
–
质谱分析条件
[0215]
方法4
[0216]
在具有waters sqd的waters/thar sfc系统上进行sfc-ms，使用ymc cellulose-sc柱，用35％ meoh/co2(具有0.1％二乙胺)，在5ml/min，120巴背压，40℃柱温下等度运行。
[0217]
方法5
[0218]
在具有waters sqd的waters/thar sfc系统上进行sfc-ms，使用ymc amylose-c柱，用55％ meoh/co2(具有0.1％二乙胺)，在5ml/min，120巴背压，40℃柱温下等度运行。
[0219]
中间体1
[0220]
6-溴-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)噌啉-4-胺
[0221][0222]
将6-溴-4-氯噌啉(200mg，0.821mmol)和(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(144mg，0.904mmol)溶解在dmf(2ml)中，并且随后添加n,n-二异丙胺(0.57ml，3.29mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。然后，允许反应冷却至室温并且真空去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法用0-20％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈灰白色固体的期望产物(60mg，22％)。
[0223]
lcms(方法2)：[mh+]＝330.0，在2.95min时。
[0224]
根据用于制备6-溴-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)噌啉-4-胺所描述的程序制备以下表中所报告的以下化合物
[0225][0226][0227]
中间体3
[0228]
6-溴-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹啉-4-胺
[0229][0230]
将4-氯-6-溴-喹啉(250mg，1.03mmol)、(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺二盐酸盐(222mg，1.13mmol)和n,n-二异丙胺(0.9ml，5.15mmol)、二噁烷(2ml)，dmf(1ml)的混合物在回流下加热16小时。真空去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法用0-20％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈棕色油的标题化合物(124mg，37％)。
[0231]
1h nmr(400mhz,dmso):δ9.47-9.43(m,1h),8.86(d,j＝1.5hz,1h),8.54(d,j＝6.6hz,1h),8.05(dd,j＝1.4,9.0hz,1h),7.91(d,j＝8.8hz,1h),7.70(d,j＝8.6hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,1h),6.79(d,j＝6.3hz,1h),5.01(d,j＝5.8hz,2h),2.65(s,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝329，在3.57min时。
[0232]
中间体4
[0233]
4-氯-6-(4-氟苯基)喹啉
[0234][0235]
向6-溴-4-氯喹啉(500mg，2.06mmol)、4-氟苯基硼酸(317mg，2.27mmol)、碳酸钾(427mg，3.09mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(238mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合物中添加水(2ml)。将混合物在氮气气氛下在90℃下加热12小时。在恢复至室温之后，将反应混合物用etoac(20ml)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2
×
10ml)洗涤。合并有机相并且真空去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法用0-10％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(410mg，82％)。
[0236]
lcms(方法1)：[mh+]＝258，在5.51min时。
[0237]
中间体5
[0238]
4-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉
[0239][0240]
步骤1)4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉的制备
[0241][0242]
将6-溴-4-氯喹啉(500mg，2.06mmol)、双(频哪醇合)二硼(576mg，2.27mmol)、pd(dppf)cl2(75mg，0.10mmol)和乙酸钾(607mg，6.19mmol)在圆底烧瓶中合并，抽空并且用氮气回充。添加1,4-二噁烷(30.0ml)，并且将混合物在90℃下加热16小时。将反应冷却至室温，通过过滤并且真空去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法用0-10％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(547mg，91％)。
[0243]
lcms(方法2)：[mh+]＝290，在5.45min时。
[0244]
步骤2)4-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉的制备
[0245][0246]
向2-溴-5-甲基吡啶(54mg，0.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.03mmol)和碳酸钾(372mg，3.79mmol)、4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹诺酮(100mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(4.0ml)中的混合物中添加水(0.5ml)，并且将混合物在95℃下加热16小时。使反应冷却至室温，用etoac(20ml)稀释并且用碳酸氢钠的饱和水溶液(2
×
10ml)洗涤。将合并的有机相通过疏水玻璃料过滤并且真空去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法用0-10％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(50mg，62％)。
[0247]
lcms(方法2)：[mh+]＝255，在4.82min时。
[0248]
中间体6
[0249]
4-氯-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基噌啉
[0250][0251]
步骤1：1-(2-氨基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮的制备
[0252][0253]
向1-(3-甲氧基-2-硝基苯基)乙-1-酮(4.0g，20.5mmol)和氯化铵(2.2g，41.0mmol，2当量)在meoh(30ml)、thf(30ml)和水(3ml)中的溶液中添加铁粉(5.7g，102.5mmol)。将所得混合物加热至80℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温并且用etoac(20ml)稀释。使所得悬浮液通过垫，并且用etoac(3
×
40ml)洗涤垫。将有机相合并，用水(80ml)、盐水(80ml)洗涤，使其通过疏水玻璃料并且真空浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(3.3g，98％)。
[0254]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝7.9hz,1h),6.84(d,j＝7.9hz,1h),6.60(br s,2h),6.58(t,j＝7.9hz,1h),3.87(s,3h),2.57(s,3h)。
[0255]
步骤2：1-(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)乙-1-酮的制备
[0256][0257]
将氮气鼓泡通过1-(2-氨基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(3.3g，20.2mmol)在dmf(30ml)中的溶液持续5分钟，并且随后将混合物冷却至0℃。向所得混合物中添加n-溴代琥珀酰亚胺(4.3g，24.2mmol，1.2当量)，并且将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠水溶液(5ml)淬灭。将反应用水(100ml)稀释并且用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机相合并，用盐水(80ml)洗涤，使其通过疏水玻璃料并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法用0
–
30％ etoac的环己烷溶液洗脱来纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(3.92g，85％)。
[0258]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(d,j＝2.1hz,1h),6.90(d,j＝1.9hz,1h),6.62-6.62(m,2h),3.87(s,3h),2.55(s,3h)。
[0259]
步骤3：6-溴-8-甲氧基噌啉-4-醇盐酸盐的制备
[0260][0261]
将氮气鼓泡通过1-(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(990mg，4.06mmol)在浓盐酸(3ml)和水(3ml)中的悬浮液持续5分钟，并且随后将混合物冷却至0℃。向所得溶液中逐滴添加亚硝酸钠(336mg，4.87mmol)在水(0.8ml)中的溶液。然后将混合物在0℃下搅拌1.5小时，随后在室温下搅拌0.5小时并且最后在回流下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃并且将所得固体过滤，用水(4
×
5ml)洗涤并且风干以得到呈黄色固体的标题化合物(973mg，82％)。
[0262]
1h nmr(400mhz,dmso):δ13.51(s,1h),7.83(s,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.50(d,j＝1.8hz,1h),4.05(s,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝256，在3.10min时。
[0263]
步骤4：6-(4-氟苯基)-8-甲氧基噌啉-4-醇盐酸盐的制备
[0264][0265]
将氮气鼓泡通过6-溴-8-甲氧基噌啉-4-醇盐酸盐(990mg，3.4mmol)、4-氟苯基硼酸(713mg，5.09mmol)、pd(dppf)cl2(139mg，0.17mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的悬浮液持续10分钟。添加碳酸铯(2213mg，6.80mmol)在水(3ml)中的溶液，并且将混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(10ml)并且将所得固体过滤。将滤饼用9:1et2o/meoh(3
×
10ml)洗涤并且风干，以得到呈棕色固体的标题化合物(615mg，71％)。
[0266]
1h nmr(400mhz,dmso)13.49-13.49(m,1h),7.92-7.86(m,3h),7.83(d,j＝1.8hz,1h),7.52(d,j＝1.5hz,1h),7.37(t,j＝8.8hz,2h),4.13(s,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝271，在3.74min时。
[0267]
步骤5：4-氯-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基噌啉的制备
[0268][0269]
将三氯氧磷(v)(4110mg，26.8mmol)添加至6-(4-氟苯基)-8-甲氧基噌啉-4-醇盐酸盐(580mg，2.15mmol)在1,2-二氯乙烷(2.5ml)中的溶液中。将所得混合物加热至90℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温并且真空去除过量的三氯氧磷(v)，与甲苯(3
×
10ml)共沸。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)分配并且用dcm(3
×
15ml)萃取。使合并的有机相通过疏水玻璃料并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法用在环己烷中的0
–
80％ etoac洗脱来纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(280mg，45％)。
[0270]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.37(s,1h),7.81(d,j＝1.5hz,1h),7.75-7.70(m,2h),7.34(d,j＝1.5hz,1h),4.25(s,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝289，在4.69min时。
[0271]
中间体7
[0272]
4-氯-8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉
[0273][0274]
步骤1：5-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)嘧啶的制备
[0275][0276]
将氮气鼓泡通过2-溴-5-甲基嘧啶(300mg，1.73mmol)、六甲基二锡(682mg，2.08mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.09mmol)在1,4-二噁烷(12ml)中的悬浮液持续10分钟。然后将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，添加1m氟化铯水溶液(15ml)并且将所得两相混合物再搅拌30分钟。将所得溶液用etoac(20ml)分配并且萃取。使合并的有机相通过疏水玻璃料并且真空浓缩，以得到呈淡棕色油状物的标题化合物
(482mg，108％)。
[0277]
1h nmr(400mhz,cdcl3)8.55(s,2h),3.70(s,3h),0.38(s,9h)；观察到残余的三苯基膦氧化物。
[0278]
步骤2：8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉-4-醇的制备
[0279][0280]
将氮气鼓泡通过6-溴-8-甲氧基噌啉-4-醇盐酸盐(303mg，1.04mmol)、5-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(400mg，1.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.05mmol)在1,4-二噁烷(6ml)中的悬浮液持续10分钟。然后将混合物在100℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并且将所得固体过滤。将滤饼用etoac(4
×
5ml)洗涤并且风干，以得到呈橙色固体的标题化合物(160mg，57％)。
[0281]
1h nmr(400mhz,dmso):δ13.50(s,1h),8.81(s,2h),8.67(s,1h),8.20(s,1h),7.83(s,1h),4.12(s,3h),2.36(s,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝269，在2.96min时。
[0282]
步骤3：4-氯-8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉的制备
[0283][0284]
将三氯氧磷(v)(2ml)添加至8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉-4-醇(160mg，0.60mmol)中，并且将所得混合物加热至120℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温并且真空去除过量的三氯氧磷(v)，与甲苯(3
×
5ml)共沸。将所得残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液(15ml)分配并且用dcm(3
×
15ml)萃取。使合并的有机相通过疏水玻璃料并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法用0
–
80％etoac的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(60mg，35％)。
[0285]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.40(s,1h),8.83(s,1h),8.74(s,2h),8.31(s,1h),4.31(s,3h),2.43(s,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝287，在4.1min时。
[0286]
实施例1
[0287]
6-(4-氟苯基)-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)噌啉-4-胺
[0288][0289]
将6-溴-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)噌啉-4-胺(中间体1)(60mg，0.182mmol)、碳酸钾(75mg，0.545mmol)、4-氟苯基硼酸(28mg，0.200mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(13mg，0.0182mmol)、1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)的混合物置于微波小瓶中。将氮气鼓泡通过混合物持续10分钟。将反应混合物在微波反应器中在110℃下加热20分钟。添加水(2ml)并且将混合物用etoac(2
×
15ml)萃取。将有机物经mgso4干燥并且真空去除溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱法用0至20％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈黄
色固体的期望产物(1mg，1.5％)。
[0290]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.77(s,1h),8.41(d,j＝8.8hz,1h),8.07(s,1h),7.97(d,j＝8.8hz,1h),7.70(dd,j＝5.2,8.5hz,2h),7.50(d,j＝8.6hz,1h),7.43(d,j＝8.3hz,1h),7.21(dd,j＝8.6,8.6hz,3h),4.87(s,2h),2.78(s,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝346.2，在3.52min时。
[0291]
实施例2
[0292]
6-(4-氟苯基)-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺
[0293][0294]
将6-溴-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺(中间体2)(100mg，0.25mmol)、4-氟苯基硼酸(176mg，1.26mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(44mg，0.038mmol)和碳酸钾(139mg，1.00mmol)溶解在水(1ml)和1,4-二噁烷(2ml)中。将反应混合物加热至100℃持续1小时。在恢复至室温之后，将反应混合物通过过滤。添加dcm(20ml)并且将所得溶液用盐水(2
×
20ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4)，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法用0至20％ meoh的dcm溶液洗脱来纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(35mg，34％)。
[0295]1h nmr(400mhz,dmso):δ9.22(s,2h),8.71(s,1h),8.63(s,1h),8.23(d,j＝8.9hz,1h),8.15(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),7.99-7.95(m,2h),7.42(t,j＝8.8hz,2h),5.36(q,j＝7.0hz,1h),1.76(d,j＝7.0hz,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝414，在3.57min时。手性分析(方法4)，在3.65min时。
[0296]
实施例3
[0297]
6-(5-甲基噻唑-2-基)-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺
[0298][0299]
将氮气鼓泡通过6-溴-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺(中间体2)(145mg，0.365mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(63mg，0.0548mmol)在dmf(2ml)中的混合物持续10分钟。添加5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.26ml，0.73mmol)，并且将反应混合物加热至85℃持续12小时。在恢复至室温之后，然后将反应混合物通过过滤。真空去除溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法用在dcm中的0至20％ meoh洗脱来纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(38mg，25％)。
[0300]1h nmr(400mhz,dms0):δ9.25(s,2h),9.98(d,j＝1.5hz,1h),8.69(s,1h),8.28(dd,j＝8.9,1.7,1h),8.21(d,j＝8.9,1h),8.17(d,j＝7.5hz,1h),7.76(d,j＝1.2hz,1h),5.38-5.36(m,1h),2.58(d,j＝1.0hz,3h),1.78(d,j＝7.0hz,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝417，在4.15min时。手性分析(方法5)，在3.34min时。
[0301]
按照用于合成6-(5-甲基噻唑-2-基)-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙
基)噌啉-4-胺的程序合成以下化合物：
[0302][0303]
实施例5
[0304]
n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)噌啉-4-胺
[0305][0306]
将氮气鼓泡通过6-溴-4-氯噌啉(120mg，0.493mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(85mg，0.073mmol)和5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.34ml，0.986mmol)在dmf(2ml)中的混合物持续5min。将反应混合物在85℃下加热过夜。假定100％转化率，将粗4-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)噌啉用于下一反应。在恢复至室温之后，将粗品分成两部分，并且将(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(34mg，0.215mmol)和dipea(0.14ml，0.782mmol)添加至反应混合物中，将其在70℃下加热5小时。将残余物溶解在meoh(3ml)中并且装载到scx-2柱上。用meoh洗涤柱，并且然后用在meoh中的7m氨洗脱游离碱。真空去除溶剂。将粗材料通过反相制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(5.9mg，9％)。
[0307]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),8.64(s,1h),8.61-8.58(m,1h),8.44-8.36(m,2h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.52-7.46(m,1h),7.40(d,j＝8.3hz,1h),4.91(s,2h),2.78(s,3h),2.43(s,3h),(nh未观察到)。lcms(方法2)：[mh+]＝343，在3.11min时。
[0308]
实施例6
[0309]
(r)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-n-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)噌啉-4-胺
[0310][0311]
将氮气鼓泡通过4-氯-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基噌啉(中间体6)(65mg，0.23mmol)、(r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺盐酸盐(71mg，0.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg，0.012mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(22mg，0.037mmol)和碳酸铯
(220mg，0.68mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的悬浮液持续10分钟。然后将混合物在90℃下搅拌16小时。将所得溶液冷却至室温并且真空去除溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法用0
–
20％ meoh洗脱然后通过制备型hplc来纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(24.5mg，28％)。
[0312]
1h nmr(400mhz,dmso):δ8.52(s,1h),8.27(d,j＝1.6hz,1h),8.04-7.99(m,2h),7.84(s,1h),7.68(d,j＝8.7hz,1h),7.55(d,j＝8.7hz,1h),7.47-7.40(m,3h),5.29-5.29(m,1h),4.10(s,3h),2.60(s,3h),1.75(d,j＝6.9hz,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝390，在4.01min时。
[0313]
根据用于制备(r)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-n-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)噌啉-4-胺所描述的程序制备以下表中所报告的以下化合物：
[0314][0315]
实施例8
[0316]
(r)-8-甲氧基-n-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉-4-胺
[0317][0318]
将氮气鼓泡通过4-氯-8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉(中间体7)(65mg，0.192mmol)、(r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺盐酸盐(60mg，0.29mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.010mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(19mg，0.02mmol)和碳酸铯(188mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的悬浮液持续10分钟。然后将混合物在90℃下搅拌16小时。将所得溶液冷却至室温并且真空去除溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法用0
–
30％meoh的dcm洗脱，随后进行制备型hplc来纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(24.1mg，32％)。
[0319]
1h nmr(400mhz,dmso):δ9.04(d,j＝1.3hz,1h),8.89(s,2h),8.58(s,1h),8.22(s,1h),8.13(d,j＝1.3hz,1h),7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.55(d,j＝8.7hz,1h),5.29(d,j＝
6.4hz,1h),4.09(s,3h),2.61(s,3h),2.40(s,3h),1.77(d,j＝6.9hz,3h)。lcms(方法2)：[mh+]＝388，在3.37min时。
[0320]
实施例9
[0321]
(r)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-n-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹啉-4-胺
[0322][0323]
向4-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉(中间体5)(50mg，0.20mmol)和(r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺二盐酸盐(57mg，0.22mmol)在二噁烷(1.5ml)中的混合物中添加n,n-二异丙胺(0.1ml，0.59mmol)，并且将混合物在回流下加热60小时。在恢复至室温之后，真空去除溶剂。向残余物中添加二甲基亚砜(1.5ml)和水(30ml)。将混合物用etoac(2
×
30ml)萃取。将饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)添加至水相中，并且用etoac(30ml)萃取混合物。将有机萃取物合并，并且通过疏水玻璃料过滤。真空去除溶剂并且通过制备型hplc纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(29mg，32％)。
[0324]
1h nmr(400mhz,dmso):δ9.22(s,2h),9.03(d,j＝1.6hz,1h),8.60(d,j＝1.9hz,1h),8.40(dd,j＝1.9,8.8hz,1h),8.36(d,j＝5.4hz,1h),8.16(s,1h),7.89(d,j＝8.8hz,1h),7.83-7.77(m,2h),6.46(d,j＝5.5hz,1h),5.21-5.16(m,1h),2.40(s,3h),1.78(d,j＝6.9hz,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝410，在3.3min时。
[0325]
根据用于制备(r)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-n-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹啉-4-胺所描述的程序制备以下表中所报告的以下化合物：
[0326][0327]
实施例11
[0328]
6-(4-氟苯基)-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹啉-4-胺
[0329][0330]
向6-溴-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹啉-4-胺(中间体3)(124mg，0.38mmol)、4-氟苯基硼酸,频哪醇酯(92mg，0.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(44mg，0.04mmol)和碳酸钾(78mg，0.57mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(4.0ml)和水(0.5ml)。将混合物在95℃下加热60小时。将反应冷却并且通过塞过滤。将用etoac(20ml)洗涤。将有机相合并，通过疏水玻璃料过滤并且真空去除溶剂。将残余物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(53mg，40％)。
[0331]
1h nmr(400mhz,dmso)d 8.60(d,j＝1.9hz,1h),8.34(d,j＝5.4hz,1h),8.27(dd,j＝5.9,5.9hz,1h),8.17(s,1h),7.99(dd,j＝2.0,8.8hz,1h),7.96-7.91(m,2h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.59(d,j＝8.7hz,1h),7.52(d,j＝8.7hz,1h),7.39(dd,j＝8.9,8.9hz,2h),6.44(d,j＝5.5hz,1h),4.85(d,j＝5.9hz,2h),2.61(s,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝345，在2.92min时。
[0332]
实施例12
[0333]
(r)-6-(4-氟苯基)-n-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹啉-4-胺
[0334][0335]
在微波小瓶中，向4-氯-6-(4-氟苯基)喹诺酮(中间体4)(50mg，0.20mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)中的溶液中添加(s)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺二盐酸盐(57mg，0.22mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml，0.59mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下加热0.5小时，随后在160℃下加热0.5小时。然后将该反应混合物加热至回流持续16小时。真空去除溶剂并且将残余物通过制备型hplc纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(7mg，8％)。
[0336]
1h nmr(400mhz,dmso):δ9.20(s,2h),8.66(d,j＝1.8hz,1h),8.35(d,j＝5.3hz,1h),7.99-7.92(m,3h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.40(dd,j＝8.9,8.9hz,2h),6.44(d,j＝5.5hz,1h),5.20-5.14(m,1h),1.76(d,j＝6.9hz,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝413，在3.69min时。
[0337]
实施例13
[0338]
6-(4-氟苯基)-n-[(1r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]噌啉-4-胺
[0339]
步骤1：6-(4-氟苯基)-噌啉-4-醇的制备
[0340][0341]
将氮气鼓泡通过6-溴-噌啉-4-醇(500mg，2.22mmol)、4-氟苯基硼酸(466mg，3.33mmol)、pd(dppf)cl2(91mg，0.11mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的悬浮液持续10分钟。添
加碳酸铯(1448mg，4.44mmol)在水(3ml)中的溶液，并且将混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(10ml)并且通过过滤收集所得固体，用9:1et2o/meoh(3
×
10ml)洗涤并且风干，以得到呈棕色固体的标题化合物(514mg，96％)。
[0342]
1h nmr(400mhz,dmso):δ8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.91-7.89(m,2h),7.81-7.73(m,3h),7.32(dd,j＝8.8,8.8hz,2h)。未观察到oh。
[0343]
步骤2：4-氯-6-(4-氟苯基)-噌啉的制备
[0344][0345]
将三氯氧磷(v)(7403mg，48.28mmol)添加至6-(4-氟苯基)-噌啉-4-醇盐酸盐(534mg，2.22mmol)在1,2-二氯乙烷(10.0ml)中的溶液中。将所得混合物加热至90℃持续18小时。然后添加另外的三氯氧磷(v)(822mg，5.36mmol)，并且将加热在90℃下维持2小时。将反应混合物冷却至室温并且真空去除过量的三氯氧磷(v)，与甲苯(3
×
10ml)共沸。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)分配并且用dcm(3
×
15ml)萃取。使合并的有机相通过疏水玻璃料并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法用0
–
80％ etoac的环己烷溶液洗脱来纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(300mg，52％)。
[0346]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.36(s,1h),8.62(d,j＝8.9hz,1h),8.28(d,j＝1.8hz,1h),8.13(dd,j＝1.9,8.8hz,1h),7.77-7.73(m,2h),7.29-7.23(m,2h)。
[0347]
步骤3：6-(4-氟苯基)-n-[(1r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]噌啉-4-胺的制备
[0348][0349]
将氮气鼓泡通过4-氯-6-(4-氟苯基)-噌啉(129mg，0.50mmol)、(r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺盐酸盐(198mg，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.026mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(48mg，0.083mmol)和碳酸铯(489mg，1.50mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的悬浮液持续10分钟。然后将混合物在90℃下搅拌18小时。在恢复至室温之后，将反应通过硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫用乙酸乙酯冲洗。真空去除溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法用0
–
100％ etoac的环己烷溶液，然后用3％ meoh的etoac溶液洗脱来纯化。将所获得的固体进一步在氯仿中研磨以得到呈灰白色固体的标题化合物(193mg，33％)。
[0350]
1h nmr(400mhz,dmso):δ8.78(d,j＝1.6hz,1h),8.51(d,j＝1.6hz,1h),8.18-8.16(m,1h),8.14-8.12(m,1h),8.02-7.98(m,3h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.46-7.41(m,2h),5.33-5.30(m,1h),2.58(s,3h),1.75(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(方法3)：[mh+]＝360，在2.94min时。
[0351]
本发明的化合物的药理学活性。
[0352]
p2x3的体外电生理学测定
[0353]
使表达p2x3受体的细胞根据标准实践生长并且在37℃下在5％加湿co2气氛中维持。在测定日之前2天将细胞接种到t175烧瓶中，并且在生长至80-90％融合时使用tryple
从烧瓶中脱离。将脱离的细胞以3
×
106个细胞/ml的细胞密度再悬浮于无血清培养基中，并且加载到sophion qube自动膜片钳系统上。细胞外测定缓冲液含有145mm nacl、4mm kcl、2mm cacl2、1mm mgcl2、10mm hepes和10mm葡萄糖，ph 7.4。细胞内测定溶液含有140mm csf、10mm nacl、10mm egta、10mm hepes，ph 7.2。激动剂储备溶液在h2o中制备并且在使用前在浴溶液中稀释。将所有拮抗剂制备为在dmso中的10mm储备溶液并且在使用前在浴溶液中稀释。所有实验在室温下在全细胞膜片钳配置下进行，同时在sophion qube仪器上将384个单独的细胞电压钳位在-60mv下。用α,β-meatp(800nm)建立两个基线反应，随后使用含有0.5u/ml腺苷三磷酸双磷酸酶的细胞外测定缓冲液洗去激动剂。第二次激动剂施用后，将拮抗剂在不存在α,β-meatp的情况下温育10分钟。在拮抗剂预温育之后，共同给予800nmα,β-meatp和拮抗剂以确定拮抗剂的抑制作用。针对单个细胞评估拮抗剂的一种浓度，将不同浓度的拮抗剂施用至384记录基质上的其他细胞。对照p2x3电流振幅取自与拮抗剂预温育之前第二激动剂反应的峰值电流振幅。使用在拮抗剂的存在下的峰值p2x3电流振幅来根据以下等式计算在拮抗剂的每个浓度下的抑制作用：
[0354]
p2x3的百分比抑制＝(p2x3对照峰值振幅-p2x3拮抗剂峰值振幅)/p2x3对照峰值振幅)*100
[0355]
浓度-反应曲线由十种不同浓度构建，每种浓度的拮抗剂在至少两个单独的细胞上测试。通过用以下等式拟合数据来确定抑制50％的p2x3电流的拮抗剂浓度(ic
50
)：
[0356]
y＝a+[(b-a)/(1+10^((log c-x)d)]
[0357]
其中
‘
a’是最小反应，
‘
b’是最大反应，
‘
c’是ic
50
并且
‘
d’是hill斜率。
[0358]
各个化合物的结果提供在以下表2中并且表示为活性的范围。
[0359]
表2
[0360]
[0361][0362]
其中根据以下分类标准根据化合物对p2x3的抑制活性的效力对化合物进行分类：
[0363]
+++：pic
50 h p2x3》6.5
[0364]
++：6.5《pic
50 h p2x3》5.5
[0365]
p2x
2/3
的体外电生理学测定
[0366]
对于p2x
2/3
受体，还测试了本发明的代表性化合物。
[0367]
对于p2x
2/3
测定，使用与p2x3测定相同的测定方案，进行两个修改：1)使用10μm atp作为激动剂；以及2)在施加激动剂之后七秒测量平均电流振幅。
[0368]
表3的结果表明，本发明的代表性化合物是选择性p2x3拮抗剂。
[0369]
表3
[0370]
实施例编号h p2x3h p2x
2/3
2+++++4+++++8++++
[0371]
其中根据以下分类标准根据化合物对p2x3或p2x
2/3
同种型的抑制活性的效力对化合物进行分类：
[0372]
+++：pic
50 h p2x3或h p2x
2/3
》6.5
[0373]
++：6.5《pic
50 h p2x3或h p2x
2/3
》5.5
[0374]
+：5.5《pic
50 h p2x3或h p2x
2/3
》4.5
[0375]
对比实施例a
[0376]
7-(4-氟苯基)-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)异喹啉-1-胺
[0377][0378]
对比实施例a的活性已经在如上所描述的用于确定对p2x3受体的活性的体外测定中测试。
[0379]
与本发明的式(i)的化合物不同，对比实施例a对p2x3未示出适当的抑制活性，事实上以pic
50
表示的对受体p2x3的活性《5.5。
[0380]
以上结果证明，骨架中氮原子的适当位置出乎意料地产生一系列对受体p2x3具有活性的化合物。

技术特征：
1.式(i)的化合物其中x是ch或n；z选自由(5-6元)-杂芳基、芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基-和卤素的基团取代；r1是h或(c
1-c4)烷基；r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基、(c
1-c6)卤代烷基和卤素的基团取代；r3是h或(c
1-c4)烷基；y是h或-o(c
1-c4)烷基。2.根据权利要求1所述的式i的化合物，其选自由以下组成的组：6-(4-氟苯基)-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)噌啉-4-胺，6-(4-氟苯基)-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺，6-(5-甲基噻唑-2-基)-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺，6-(5-甲基吡啶-2-基)-n-((1r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺，n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)噌啉-4-胺，(r)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-n-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)噌啉-4-胺，(r)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-n-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)噌啉-4-胺，(r)-8-甲氧基-n-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)噌啉-4-胺，(r)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-n-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹啉-4-胺，n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺，6-(4-氟苯基)-n-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹啉-4-胺，(r)-6-(4-氟苯基)-n-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹啉-4-胺，6-(4-氟苯基)-n-[(1r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]噌啉-4-胺。3.根据权利要求1所述的式i的化合物，其中x是n，其由式ia表示
其中z选自由(5-6元)-杂芳基、芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基-和卤素的基团取代；r1是h；r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基和(c
1-c6)卤代烷基的基团取代；r3是h或(c
1-c4)烷基；y是h或-o(c
1-c4)烷基。4.根据权利要求1所述的式i的化合物，其中x是ch，其由式ib表示其中z选自由(5-6元)-杂芳基、芳基组成的组，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基-和卤素的基团取代；r1是h；r2是杂芳基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(c
1-c3)烷基和(c
1-c6)卤代烷基的基团取代；r3是h或(c
1-c4)烷基；y是h。5.一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的单独或与另一种或多种活性成分组合的如权利要求1至4中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于口服给药。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5和6所述的药物组合物，
其用作药物。8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5和6所述的药物组合物，其用于治疗其中涉及p2x3受体的任何疾病。9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5和6所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，包括咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(ipf)、慢性阻塞性肺病(copd)，以及与呼吸系统疾病诸如copd、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5和6所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗慢性咳嗽。

技术总结
本发明涉及抑制P2X嘌呤受体3的式(I)的化合物；具体地，本发明涉及作为(氮杂)喹啉4-胺衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可以用于治疗许多与P2X3受体机制相关的障碍，诸如呼吸系统疾病，包括咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺病(COPD)。性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺病(COPD)。


技术研发人员：C
受保护的技术使用者：奇斯药制品公司
技术研发日：2021.11.26
技术公布日：2023/8/13