一种防止卵巢早衰的药物及其用途

and alternative medicine in the treatment of female infertility.evidence-based complementary andalternative medicine,2021apr 23；complementary andalternative medicine for premature ovarian insufficiency:a review of utilization and mechanisms.evidence-based complementary andalternative medicine,2022apr 1，系列论文均是关于卵巢综合征的总结和研究。
5.激素替代疗法是目前临床常采用的治疗方法，这种方法具有较大的副作用，对患者的身体会造成不同程度的伤害。因此，需要开发更为安全有效的方法。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种防止卵巢早衰的药物及其用途。
7.具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明。
8.在第一个方面中，本发明提供了一种防止卵巢早衰的药物，所述药物包含活性成分长春碱和白芦藜醇，所述长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.2-3)。
9.优选的，上述药物中所述长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.5-2)。
10.更优选的，上述药物中所述长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.5-1.5)，还优选为1:0.5、1:1、1:1.5。
11.本发明的防止卵巢早衰的药物包含活性成分长春碱和白芦藜醇以及药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指可以是任何可与长春碱和白芦藜醇一起制备成药物制剂，并用于临床治疗的辅料。包括但不限于：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。其中填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖、纤维素-淀粉、甘露醇-淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或两种。
12.优选的，本发明的药物为口服制剂。
13.在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物在制备防止卵巢早衰的药物中的用途。
14.本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
15.本发明以特定的比例使用长春碱和白芦藜醇作为药物组合物制成口服制剂，通过小鼠子宫指数、卵巢指数、小鼠血清中孕酮、雌二醇含量等药效学实验，证明了两者具有协同增效的作用，可以大幅提升防止卵巢早衰的效果。
具体实施方式
16.下面详细描述本发明的实施例，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
17.实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
18.下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
19.实施例1：片剂组合物
20.长春碱2g
21.白芦藜醇1g
22.羧甲基淀粉钠10g
23.淀粉10g
24.乳糖5g
25.硬脂酸镁5g
26.制备方法：将上述成分按照配方量称重，先将长春碱、白芦藜醇、羧甲基淀粉钠、淀粉混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后将湿颗粒过筛并干燥，然后与乳糖、硬脂酸镁混合，过筛，并压制成片剂，每片含有长春碱0.02g、白芦藜醇0.01g。
27.实施例2：片剂组合物
28.长春碱2g
29.白芦藜醇2g
30.微晶纤维素5g
31.淀粉8g
32.乳糖8g
33.滑石粉5g
34.制备方法：将上述成分按照配方量称重，先将长春碱、白芦藜醇、微晶纤维素、淀粉混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后将湿颗粒过筛并干燥，然后与乳糖、滑石粉混合，过筛，并压制成片剂，每片含有长春碱0.02g、白芦藜醇0.02g。
35.实施例3：片剂组合物
36.长春碱2g
37.白芦藜醇3g
38.微晶纤维素10g
39.淀粉5g
40.乳糖5g
41.滑石粉5g
42.制备方法：将上述成分按照配方量称重，先将长春碱、白芦藜醇、微晶纤维素、淀粉混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后将湿颗粒过筛并干燥，然后与乳糖、滑石粉混合，过筛，并压制成片剂，每片含有长春碱0.02g、白芦藜醇0.03g。
43.对比实施例1：
44.长春碱4g
45.微晶纤维素5g
46.淀粉8g
47.乳糖8g
48.滑石粉5g
49.制备方法：将上述成分按照配方量称重，先将长春碱、微晶纤维素、淀粉混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后将湿颗粒过筛并干燥，然后与乳糖、滑石粉混合，过筛，并压制成片剂，每片含有长春碱0.04g。
50.对比实施例2：
51.白芦藜醇4g
52.微晶纤维素5g
53.淀粉8g
54.乳糖8g
55.滑石粉5g
56.制备方法：将上述成分按照配方量称重，先将长春碱、微晶纤维素、淀粉混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后将湿颗粒过筛并干燥，然后与乳糖、滑石粉混合，过筛，并压制成片剂，每片含有白芦藜醇0.04g。
57.实施例4：防治卵巢早衰小鼠的试验研究
58.1.材料
59.1.1实验动物
60.清洁级雌性小鼠，140只，体重在20-30g范围内，由黑龙江中医药大学实验动物中心提供。
61.1.2主要实验药品和试剂
62.本发明实施例1-3和对比实施例1-2制备得到的片剂组合物，注射用环磷酰胺，孕酮放射免疫试剂盒，雌二醇放射免疫分析药盒。
63.2.实验方法
64.2.1小鼠卵巢早衰模型的建立和给药
65.清洁级雌性小鼠140只，适应性饲养一周后分为如下七组：正常对照组、模型对照组、治疗1组、治疗2组、治疗3组、对照1组和对照2组，每组20只。除正常对照组每天腹腔注射生理盐水外，其余各组每天腹腔注射环磷酰胺30mg/kg，连续注射5天，制备卵巢早衰模型。造模结束后，治疗组、对照组小鼠通过灌胃的方式给药，其中，治疗1组小鼠给予实施例1所制备的片剂组合物，给药量80mg/kg，治疗2组小鼠给予实施例2所制备的片剂组合物，给药量80mg/kg，治疗3组小鼠给予实施例3所制备的片剂组合物，给药量80mg/kg，对照1组小鼠给予对比实施例1所制备的片剂组合物，给药量80mg/kg，对照2组小鼠给予对比实施例2所制备的片剂组合物，给药量80mg/kg，正常对照组和模型对照组小鼠给予等体积的纯化水，所有给药小鼠每日给药1次，连续给药4周。
66.2.2评价指标
67.2.2.1卵巢早衰模型小鼠孕酮、雌二醇含量的检测：实验结束后，小鼠眼球取血，立即置于37℃水浴中孵育2h，3000r/min离心8min，取上清液，测定血清中孕酮、雌二醇的含量。
68.2.2.2卵巢早衰模型小鼠子宫、卵巢脏器指数的测定：脱颈椎处死小鼠后，剖腹取出卵巢，子宫，迅速置分析天平上精密称重，分别计算脏器指数。
69.脏器指数＝脏器湿重(mg)/小鼠体重(g)
×
100％。
70.2.3统计学方法
71.结果采用spss23.0统计软件进行分析，数据以平均值
±
标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，p《0.05表示差异有统计学意义，p《0.01表示差异有显著统计学意义。
72.3.实验结果
73.表1各组小鼠脏器指数比较
74.组别子宫指数卵巢指数正常对照组141.75
±
15.1538.74
±
6.49模型对照组76.11
±
9.23*21.63
±
3.14*治疗1组128.56
±
13.28
##，
**35.19
±
3.61
##，
**治疗2组130.69
±
12.85
##，
**36.29
±
5.18
##，
**治疗3组122.47
±
16.98
##，
**34.60
±
4.55
##，
**对照1组92.87
±
9.46
#
28.44
±
3.17
#
对照2组90.55
±
13.51
#
27.84
±
2.11
#
75.注：与正常对照组比较，*p《0.01；与模型对照组比较，
##
p《0.01，
#
p《0.05；与对照1组比较，**p《0.01；与对照2组比较，**p《0.01
76.如表1所示，与正常对照组比较，模型对照组小鼠的子宫及卵巢指数显著降低(p＜0.01)，说明造模成功。与模型对照组比较，对照1组和对照2组能提高小鼠的子宫及卵巢指数(p＜0.05)，而治疗1组、治疗2组及治疗3组均能显著提高小鼠的子宫及卵巢指数(p＜0.01)。与对照1组、对照2组比较，治疗1组、治疗2组及治疗3组均能显著提高小鼠的子宫及卵巢指数(p＜0.01)。从这些结果可以看出，长春碱与白芦藜醇联合用药组的作用效果显著优于单独使用长春碱或白芦藜醇的对照1组或对照2组的作用效果，这表明将长春碱与白芦藜醇联用后，在提高小鼠的子宫及卵巢指数方面具有显著的协同增效作用。
77.表2各组小鼠血清中孕酮、雌二醇含量比较
78.组别孕酮(ng/ml)雌二醇(pg/ml)正常对照组17.02
±
2.175.78
±
1.21模型对照组8.98
±
1.54*2.04
±
0.54*治疗1组15.91
±
3.22
##，
**5.18
±
0.77
##，
**治疗2组16.08
±
2.79
##，
**5.35
±
0.69
##，
**治疗3组15.32
±
2.88
##，
**5.08
±
0.94
##，
**对照1组10.84
±
1.25
#
3.07
±
0.31
#
对照2组11.69
±
1.19
#
3.12
±
0.64
#
79.注：与正常对照组比较，*p《0.01；与模型对照组比较，
##
p《0.01，
#
p《0.05；与对照1组比较，**p《0.01；与对照2组比较，**p《0.01
80.如表2所示，与正常对照组比较，模型对照组小鼠血清中的孕酮、雌二醇含量显著降低(p＜0.01)，说明造模成功。与模型对照组比较，对照1组和对照2组能提高小鼠血清中的孕酮、雌二醇含量(p＜0.05)，而治疗1组、治疗2组及治疗3组均能显著提高小鼠血清中的孕酮、雌二醇含量(p＜0.01)。与对照1组、对照2组比较，治疗1组、治疗2组及治疗3组均能显著提高小鼠血清中的孕酮、雌二醇含量(p＜0.01)。从这些结果可以看出，长春碱与白芦藜醇联合用药组的作用效果显著优于单独使用长春碱或白芦藜醇的对照1组或对照2组的作用效果，这表明将长春碱与白芦藜醇联用后，在提高小鼠血清中的孕酮、雌二醇含量方面具有显著的协同增效作用。
81.综上所述，本发明的药物组合物中长春碱与白芦藜醇的联用可以大幅提升防止卵
巢早衰的效果。
82.显然，上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

技术特征：
1.一种防止卵巢早衰的药物，其特征在于，所述药物包含活性成分长春碱和白芦藜醇，所述长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.2-3)。2.根据权利要求1所述的防止卵巢早衰的药物，其特征在于，所述药物中长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.5-2)。3.根据权利要求1所述的防止卵巢早衰的药物，其特征在于，所述药物中长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.5-1.5)。4.根据权利要求1所述的防止卵巢早衰的药物，其特征在于，所述药物包含活性成分长春碱和白芦藜醇以及药学上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的防止卵巢早衰的药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖、纤维素-淀粉、甘露醇-淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000、二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或多种。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的防止卵巢早衰的药物，其特征在于，所述药物为口服制剂。7.权利要求1-6中任意一项所述的药物在制备防止卵巢早衰的药物中的用途。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种防止卵巢早衰的药物及其用途。该防止卵巢早衰的药物包含活性成分长春碱和白芦藜醇，长春碱和白芦藜醇的重量比为1:(0.2-3)。上述药物可以与药学上可接受的载体包括乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖、纤维素-淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉等制成口服制剂。通过小鼠子宫指数、卵巢指数、小鼠血清中孕酮、雌二醇含量等药效学实验，证明了两者具有协同增效的作用，可以大幅提升防止卵巢早衰的效果。以大幅提升防止卵巢早衰的效果。


技术研发人员：冯聪 贾丽妍 张跃辉 姜玥 韩亚光 王逸
受保护的技术使用者：黑龙江中医药大学
技术研发日：2023.06.26
技术公布日：2023/8/13