一种N-芳基磺酰胺衍生物的制备方法

一种n-芳基磺酰胺衍生物的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种n-芳基磺酰胺类衍生物的绿色和高效制备方法。


背景技术：

2.n-芳基磺酰胺作为磺胺类药物的核心骨架，由于具有丰富的生物、药物活性以及化学和代谢稳定性，广泛存在于药物、农用化学品和其他功能性分子中((a)drews,j.science 2000,287,1960；(b)devendar,p.；yang,g.f.top.curr.chem.2017,375,82.(c)lucking,u.org.chem.front.2019,6,1319；(d)casini,a.；scozzafava,a.；mastrolorenzo,a.；supuran,c.t.curr.cancer drug targets 2002,2,55；(e)petkowski,j.j.；bains,w.；seager,s.j.nat.prod.2018,81,2；(f)rakesh,k.p.；wang,s.m.；leng,j.；ravindar,l.；asiri,a.m.；marwani,h.m.；qin,h.-l.anti-cancer agents med.chem.2018,18,488；(g)das,p.；delost,m.d.；qureshi,m.h.；smith,d.t.；njardarson,j.t.j.med.chem.2019,62,4265；(h)scott,k.a.；njardarson,j.t.top.curr.chem.2018,376,5.)。此外，自1932年合成第一种磺酰胺类抗真菌药物(prontosil)以来，许多包含n-芳基磺酰胺类药物已经被开发并应用于多种疾病(如癌症、炎症、中风、低血糖等)的治疗((a)supuran,c.t.；casini,a.；scozzafava,a.med.res.rev.2003,23,535；(b)apayd1n,s.；m.bioorg.med.chem.lett.2019,29,2042.)。因此，探索和制备该类型化合物引起了化学和药物学家的广泛兴趣。目前，制备n-芳基磺酰胺衍生物的方法主要包括以下四个方面：(1)磺酰卤和胺亲核取代反应。经典的磺胺药物分子构建是碱性条件下，磺酰氯和胺通过脱出一分子卤化氢来制备的。近年来，ball等以磺酰氟和胺为反应原料，通过使用ca(ntf2)2/dabco介导的方法，实现了磺胺类药物分子和前体的高效制备(org.lett.2020,22,4389；org.lett.2018,20,3943.)。以上转化虽具有产率高、反应速率快等优点，但需要使用有毒的磺酰氯或磺酰氟而且反应中产生的废酸(hx,x＝f,cl)污染环境，并造成严重的资源浪费。(2)磺酰胺与卤代芳烃的偶联反应。macmillan等在ir/ni共催化下，通过苯磺酰胺与溴代芳烃的c-n键偶联，制备了一系列n-芳基和n-杂芳基磺酰胺重要生物/药物活性结构骨架(angew.chem.int.ed.2018,57,3488；synlett 2014,25,505.)。该反应虽然条件温和、制备范围广，但催化剂价格昂贵，成本较高，副产物溴化氢污染环境、腐蚀仪器，严重限制了该方法的应用。(3)(杂)芳香硼酸和磺酰叠氮的chan-lam偶联反应。kim等小组使用相对廉价的cucl作为催化剂，反应无需外加碱和配体，在室温下实现了n-芳基磺胺目标分子的合成。但反应使用性质不太稳定、容易爆炸的磺酰叠氮作为胺源且反应原子经济性较差，造成了资源的浪费，这大大限制了该反应的规模化应用(org.lett.2014,16,338.)。(4)亚磺酸盐与芳胺的偶联。2015年，song等实现了在非金属、无额外碱、配体和添加剂的条件下磺胺类药物骨架的合成。该反应具有产率优异，条件温和、官能团耐受性好等优点。但该反应需要使用一倍量有毒和易挥发碘单质作为氧化剂，势必会造成不必要的环境污染。随后，ma等报道了以cubr2为催化剂，过硫酸钾为氧化
剂，na4p2o7作为碱的条件下，通过亚磺酸钠与芳香胺的脱氢交叉偶联(cdc)，实现官能化芳基磺酰胺衍生物的快速合成(green chem.2015,17,1395；j.org.chem.2022,87,8802.)。该方法虽然操作简便、产率优异，但爆炸性过硫酸钾以及腐蚀性乙酸溶剂的使用，使得该反应不能工业化应用。综上所述，通过绿色环保、原子和步骤经济的方法制备n-芳基磺酰胺衍生物，并降低生产成本和避免环境污染是迫切需要的。
3.芳基羟胺(arnhoh)已被熟知和报道，但其研究主要利用其还原性和亲核性，对其亲电性能的研究却很少报道。因此，借助于n-芳基羟胺的亲电性，在铜催化氧化还原中性条件下与亚磺酸反应脱水制备n-芳基磺酰胺是实现其绿色环保、高效制备的有效途径，具有重要的理论研究意义和应用价值。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种简单、绿色和高效制备n-芳基磺酰胺类衍生物的方法。
5.为实现本发明目的，本发明以廉价易得的亚磺酸为磺酰源、以易制备的芳基羟胺为芳基胺源，以乙醇为绿色反应溶剂，通过铜催化脱水n-s键偶联反应实现。
6.具体技术方案如下：
7.在干燥的反应器中依次加入亚磺酸化合物1、羟胺化合物2、cui和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶，然后，加入乙醇溶液，充入氮气，密封器口，加热搅拌反应。待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入蒸馏水；经萃取、合并有机相、干燥和减压蒸馏除去有机溶剂；经提纯，得到目标产物。
8.其反应方程式如下：
[0009][0010]
r1代表苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环丙基、c1-3烷基；r2、r3分别代表氢、苯基、被c1-4烷基、羟甲基、苯硫基、乙酰基、甲氧羰基、三氟甲基单取代或双取代的苯基，被苯基取代的c1-4烷基；且r2、r3不同时为氢；
[0011]
r1中所述取代苯基选自被c1-4烷基、卤素、三氟甲基、硝基单取代的苯基。
[0012]
所述亚磺酸化合物1优选自苯亚磺酸，4-甲基苯亚磺酸，4-叔丁基苯亚磺酸，4-氟苯亚磺酸，4-三氟甲基苯亚磺酸，4-硝基苯亚磺酸，4-氯苯亚磺酸，4-溴苯亚磺酸，2-萘亚磺酸，2-噻吩亚磺酸，3-吡啶亚磺酸，环丙基亚磺酸和乙基亚磺酸。
[0013]
所述羟胺化合物2选自n-苯基羟胺，n-(4-甲基苯基)羟胺，n-(4-乙基苯基)羟胺，n-(4-羟甲基苯基)羟胺，n-(4-苯硫基苯基)羟胺，n-(4-乙酰基苯基)羟胺，n-(4-甲氧羰基苯基)羟胺，n-(4-三氟甲基苯基)羟胺，n-(3-甲基苯基)羟胺，n-(2-甲基苯基)羟胺，n-(2,4-二甲基苯基)羟胺，n-(5-溴-2-甲基苯基)羟胺，n-(苯乙基)羟胺。
[0014]
所述亚磺酸化合物1与羟胺化合物2的摩尔比为1：1.5-2.5。
[0015]
所述的配体4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶与亚磺酸化合物1的摩尔比是10-20：100；
[0016]
所述催化剂cui与亚磺酸化合物1的摩尔比是10-20：100。
[0017]
本发明的创新点和优点在于：该反应具有无需外加氧化剂、绿色环保(副产物是水、溶剂是乙醇)、操作简单、方法高效。该反应收率达65％以上，最高达85％以上，且所用的原料廉价易得，操作简单、反应条件温和，具有良好的官能团兼容性、不仅解决了传统制备磺胺类药物面临的毒性大、产生化学计量废酸等难题，而且高效制备了一系列具有潜在药学和生理活性的n-芳基磺酰胺类化合物。因此，该反应具有重要的理论意义和潜在的应用价值。
附图说明
[0018]
图1为n-芳基磺酰胺3a的1h nmr和
13
c nmr谱图；
[0019]
图2为n-芳基磺酰胺3h的1h nmr和
13
c nmr谱图；
[0020]
图3为n-芳基磺酰胺3j的1h nmr和
13
c nmr谱图；
[0021]
图4为n-芳基磺酰胺4d的1h nmr和
13
c nmr谱图；
[0022]
图5为n-芳基磺酰胺4e的1h nmr和
13
c nmr谱图；
[0023]
图6为n-芳基磺酰胺4g的1h nmr和
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0024]
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
[0025]
实施例1：
[0026][0027]
向25ml干燥的反应管中加入磁子，随后依次加入苯亚磺酸1a(0.2mmol)、n-苯基羟胺2a(0.5mmol)、cui(0.04mmol)和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶(0.04mmol)。然后，加入2ml的乙醇溶液，液氮冷冻抽置换氮气3次，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌12小时。tlc检测，待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入5ml蒸馏水。随后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去有机溶剂。最后，经硅胶柱层析色谱提纯得到白色固体产物3a,产率82％。
[0028]
3a谱图数据解析：
[0029]
white solid；(38mg,82％)；mp:104
–
108℃；rf＝0.23(hexanes/ethyl acetate 5:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82
–
7.80(m,2h),7.51(t,j＝7.6hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,2h),7.34(brs,1h),7.24
–
7.20(m,2h),7.09(t,j＝7.2hz,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ138.9,136.4,133.0,129.3,129.0,127.2,125.3,121.6；esi-hrms(esi,m/z):calcd for c
12h12
no2s,[m+h]
+
:234.0583,found 234.0580.
[0030]
实施例2：
[0031]
[0032]
向25ml干燥的反应管中加入磁子，随后依次加入4-溴苯亚磺酸1h(0.2mmol)、n-苯基羟胺2a(0.5mmol)、cui(0.04mmol)和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶(0.04mmol)。然后，加入2ml的乙醇溶液，液氮冷冻抽置换氮气3次，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌12小时。tlc检测，待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入5ml蒸馏水。随后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去有机溶剂。最后，经硅胶柱层析色谱提纯得到黄色固体产物3h,产率72％。
[0033]
3h谱图数据解析：
[0034]
yellow solid；(45mg,72％)；mp:110
–
112℃；rf＝0.38(hexanes/ethyl acetate 5:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.62(d,j＝8.8hz,2h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.26(t,j＝7.6hz,2h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),7.07(d,j＝7.6hz,2h),6.91(s,1h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ137.9,135.9,132.3,129.5,128.7,128.1,125.9,122.0；esi-hrms(esi,m/z):calcd for c
12h11
brno2s,[m+h]
+
:311.9688,found 311.9693.
[0035]
实施例3：
[0036][0037]
向25ml干燥的反应管中加入磁子，随后依次加入2-噻吩亚磺酸1j(0.2mmol)、n-苯基羟胺2a(0.5mmol)、cui(0.04mmol)和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶(0.04mmol)。然后，加入2ml的乙醇溶液，液氮冷冻抽置换氮气3次，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌12小时。tlc检测，待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入5ml蒸馏水。随后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去有机溶剂。最后，经硅胶柱层析色谱提纯得到黄色固体产物3j,产率65％。
[0038]
3j谱图数据解析：
[0039]
yellow solid；(31mg,65％)；mp:89
–
92℃；rf＝0.41(hexanes/ethyl acetate 3:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(dd,j＝1.2hz,j＝5.2hz,1h),7.50(dd,j＝1.2hz,j＝4.0hz,1h),7.30
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.13(m,3h),7.00(dd,j＝4.0hz,j＝4.8hz,1h),6.89(s,1h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ139.3,136.1,132.9,132.4,129.4,127.3,125.8,121.9；esi-hrms(esi,m/z):calcd for c
10h10
no2s2,[m+h]
+
:240.0147,found 240.0149.
[0040]
实施例4：
[0041][0042]
向25ml干燥的反应管中加入磁子，随后依次加入苯亚磺酸1a(0.2mmol)、n-(4-羟甲基苯基)羟胺2d(0.5mmol)、cui(0.04mmol)和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶(0.04mmol)。然后，加入2ml的乙醇溶液，液氮冷冻抽置换氮气3次，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌12小时。tlc检测，待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入5ml蒸馏水。随后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去有机溶剂。最后，经硅胶柱层析色谱提纯得到黄色油状产物4d,产率77％。
[0043]
4d谱图数据解析：
[0044]
yellow oil；(41mg,77％)；rf＝0.25(hexanes/ethyl acetate 3:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝7.6hz,2h),7.51(t,j＝7.6hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.32(s,1h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),4.58(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ138.9,137.9,135.7,133.0,129.0,128.0,127.2,121.7,64.6；esi-hrms(esi,m/z):calcd for c
13h14
no3s,[m+h]
+
:264.0689,found 264.0686.
[0045]
实施例5：
[0046][0047]
向25ml干燥的反应管中加入磁子，随后依次加入苯亚磺酸1a(0.2mmol)、n-(4-苯硫基苯基)羟胺2e(0.5mmol)、cui(0.04mmol)和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶(0.04mmol)。然后，加入2ml的乙醇溶液，液氮冷冻抽置换氮气3次，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌12小时。tlc检测，待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入5ml蒸馏水。随后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去有机溶剂。最后，经硅胶柱层析色谱提纯得到灰色固体产物4e,产率85％。
[0048]
4e谱图数据解析：
[0049]
grey solid；(58mg,85％)；mp:89
–
93℃；rf＝0.46(hexanes/ethyl acetate 3:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(d,j＝7.2hz,2h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.30
–
7.20(m,7h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.76(s,1h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ138.9,135.5,135.4,133.2,132.6,132.2,130.8,129.2,129.1,127.2,127.1,122.3；esi-hrms(esi,m/z):calcd for c
18h16
no2s2,[m+h]
+
:342.0617,found 342.0613.
[0050]
实施例6：
[0051][0052]
向25ml干燥的反应管中加入磁子，随后依次加入苯亚磺酸1a(0.2mmol)、n-(4-甲氧羰基苯基)羟胺2g(0.5mmol)、cui(0.04mmol)和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶(0.04mmol)。然后，加入2ml的乙醇溶液，液氮冷冻抽置换氮气3次，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌12小时。tlc检测，待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入5ml蒸馏水。随后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去有机溶剂。最后，经硅胶柱层析色谱提纯得到白色固体产物4g,产率79％。
[0053]
4g谱图数据解析：
[0054]
white solid；(46mg,79％)；mp:145
–
150℃；rf＝0.40(hexanes/ethyl acetate 3:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(d,j＝8.4hz,2h),7.84(d,j＝7.6hz,2h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.04(s,1h),3.87(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ166.3,140.7,138.8,133.4,131.1,129.2,127.2,126.4,119.2,52.1；esi-hrms(esi,m/z):calcd for c
14h14
no4s,[m+h]
+
:292.0638,found 292.0640.。

技术特征：
1.一种制备结构通式3的n-芳基磺酰胺衍生物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：向干燥的反应器中依次加入亚磺酸化合物1、羟胺化合物2、cui和4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶（dtbpy），然后，加入乙醇溶液，通入氮气，密封器口，加热反应；待反应结束后，将反应体系冷却至室温并向其中加入蒸馏水；经萃取、合并有机相、干燥和减压蒸馏除去有机溶剂，经提纯，得到目标产物3；r1代表苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环丙基、c1-3烷基；r2、r3分别代表氢、苯基、被c1-4烷基、羟甲基、苯硫基、乙酰基、甲氧羰基、三氟甲基单取代或双取代的苯基，被苯基取代的c1-4烷基；且r2、r
3 不同时为氢；r1中所述取代苯基选自被c1-4烷基、卤素、三氟甲基、硝基单取代的苯基。2.如权利要求1所述的n-芳基磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述亚磺酸化合物1选自苯亚磺酸，4-甲基苯亚磺酸，4-叔丁基苯亚磺酸，4-氟苯亚磺酸，4-三氟甲基苯亚磺酸，4-硝基苯亚磺酸，4-氯苯亚磺酸，4-溴苯亚磺酸，2-萘亚磺酸，2-噻吩亚磺酸，3-吡啶亚磺酸，环丙基亚磺酸，乙基亚磺酸；所述羟胺化合物2选自n-苯基羟胺，n-（4-甲基苯基）羟胺，n-（4-乙基苯基）羟胺，n-（4-羟甲基苯基）羟胺，n-（4-苯硫基苯基）羟胺，n-（4-乙酰基苯基）羟胺，n-（4-甲氧羰基苯基）羟胺，n-（4-三氟甲基苯基）羟胺，n-（3-甲基苯基）羟胺，n-（2-甲基苯基）羟胺，n-（2,4-二甲基苯基）羟胺，n-（5-溴-2-甲基苯基）羟胺，n-（苯乙基）羟胺。3.如权利要求1或2所述的n-芳基磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述亚磺酸化合物1与羟胺化合物2的摩尔比为1：1.5-2.5。4.如权利要求1或2所述的n-芳基磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述配体4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶与亚磺酸化合物1的摩尔比是10-20：100；所述催化剂cui与亚磺酸化合物1的摩尔比是10-20：100。

技术总结
本发明属于有机合成化学技术领域，公开了一种N-芳基磺酰胺衍生物的绿色和高效制备方法。该方法以亚磺酸为磺酰源、以N-芳基羟胺为芳基胺源，以乙醇为绿色反应溶剂，通过铜催化脱水N-S键偶联反应，制备了一系列磺胺类药物的核心骨架—N-芳基磺酰胺类衍生物。该反应仅产生副产物水，绿色环保，不仅解决了传统制备磺胺类药物面临的毒性大、产生化学计量废酸等难题，而且高效制备了一系列具有潜在药学和生理活性的N-芳基磺酰胺类化合物。芳基磺酰胺类化合物。芳基磺酰胺类化合物。


技术研发人员：詹俊龙 朱琳 任伟 谢耀强 刘建波 陈海盼 朱自闯 陈嘉欣
受保护的技术使用者：安阳师范学院
技术研发日：2023.05.29
技术公布日：2023/8/13