FXR激动剂的多晶型物的制作方法

fxr激动剂的多晶型物
1.相关申请交叉引用
2.本技术要求于2020年10月15日提交的美国临时申请第63/092,423号的优先权和权益，所述美国临时申请的公开内容通过全文引用的方式并入本文。
技术领域
3.本文提供了6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酸的多晶型物、其组合物、其制备方法以及其使用方法。


背景技术：

4.作为法尼醇x受体(fxr)激动剂的治疗剂有可能治疗或改善需要治疗肝脏病症的患者的生活，如肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。美国专利第8,153,624号中公开了具有如下所示结构的6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1h-吲哚-3-羧酸(本文称为化合物i)，所述美国专利通过全文引用的方式并入本文。
[0005][0006]
化合物i是一种强效fxr激动剂，目前正在作为肝脏病症的治疗开发。为了将候选药物如化合物i移动到可行的药物产品中，了解候选药物是否具有多晶型形式以及在大规模生产、运输、储存和使用前制备时可能遇到的条件下这些形式的相对稳定性和相互转化可能是重要的。通过稳健的制造过程控制和生产稳定多晶型物的能力可能是监管批准和营销的关键。高纯度化合物i的大规模生产过程可以通过使用特定多晶型形式来改进。因此，需要具有不同化学和物理稳定性的化合物i的各种新的多晶型形式，以及其组合物和用途。


技术实现要素：

[0007]
一方面，本文提供了化合物i的多晶型物。
[0008]
另一方面，本文提供了制备化合物i的多晶型物的方法。
[0009]
另一方面，本文提供了包括化合物i的多晶型物的组合物。
[0010]
另一方面，本文提供了使用化合物i的多晶型物治疗需要治疗肝脏病症的受试者的方法。还提供了化合物i的多晶型物在制备用于治疗肝脏病症的药物中的用途。
附图说明
[0011]
图1a示出了化合物i的多晶型形式i的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0012]
图1b示出了化合物i的多晶型形式i的差示扫描量热法(dsc)图。
[0013]
图1c示出了化合物i的多晶型形式i的热重分析(tga)图。
[0014]
图1d示出了化合物i的多晶型形式i的水分吸附分析(msa)图。
[0015]
图2a示出了化合物i的多晶型形式ii的xrpd图。
[0016]
图2b示出了化合物i的多晶型形式ii的dsc图。
[0017]
图2c示出了化合物i的多晶型形式ii的tga图。
[0018]
图2d示出了化合物i的多晶型形式ii的msa图。
[0019]
图3a示出了化合物i的多晶型形式iii的xrpd图。
[0020]
图3b示出了化合物i的多晶型形式iii的dsc图。
[0021]
图4a示出了化合物i的多晶型形式iv的xrpd图。
[0022]
图4b示出了化合物i的多晶型形式iv的dsc图。
[0023]
图5a示出了化合物i的多晶型形式v的xrpd图。
[0024]
图5b示出了化合物i的多晶型形式v的dsc图。
[0025]
图6a示出了化合物i的多晶型形式vi的xrpd图。
[0026]
图6b示出了化合物i的多晶型形式vi的dsc图。
[0027]
图7a示出了化合物i的多晶型形式vii的xrpd图。
[0028]
图7b示出了化合物i的多晶型形式vii的dsc图。
具体实施方式
[0029]
定义
[0030]
如在本文中和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数形式，除非上下文另有明确指示。
[0031]
如本文所使用的，并且除非另有说明，否则当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”意指本领域的普通技术人员认为的提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理学效应等效的药理学效应的剂量、量或重量百分比。具体地，当与值结合使用时，术语“约”和“大约”设想在指定值的
±
15％内、
±
10％内、
±
5％内、
±
4％内、
±
3％内、
±
2％内、
±
1％内或
±
0.5％内的变化。本文中对“约”某个值或参数的提及包含(并且描述)指向所述值或参数本身的实施例。例如，提及“约x”的描述包含对“x”的描述。
[0032]
如本文所使用的，术语“多晶型物”或“多晶型形式”是指化合物的结晶形式。不同的多晶型物可以具有不同的物理性质，例如由于晶格中分子或离子的排列或构象而产生的熔融温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型物表现出的物理性质差异可能会影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性、密度(在调配物和产品制造中很重要)和溶解速率(生物利用度中的重要因素)。
[0033]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”和其同源物是指技术人员已知的适合施用于个体(例如，哺乳动物或非哺乳动物)的佐剂、粘合剂、稀释剂等。还设想了两种或更多种载体的组合。如本文所描述的，药学上可接受的载体和任何另外的组分应当与特定
剂型的预期施用途径(例如，口服、肠胃外施用)的使用兼容，如技术人员所认识到的。
[0034]
如本文所使用的，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包含但不限于以下中的一项或多项：减轻由疾病或病症引起的一种或多种症状；减轻疾病或病症的程度；稳定疾病或病症(例如，预防或延缓疾病或病症的恶化)；延缓疾病或病症的发生或复发；延缓或减缓疾病或病症的进展；改善疾病或病症状态；缓解疾病或病症(无论是部分还是全部)；减少治疗疾病或病症所需的一种或多种其它药物的剂量；增强用于治疗疾病或病症的另一种药物的效果；延缓疾病或病症的进展；提高生活质量和/或延长患者的生存期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理学结果。本公开的方法设想了这些治疗方面中的任何一个或多个。
[0035]
术语“受试者”是指动物，包含但不限于灵长类动物(例如，人类)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在例如关于如人等哺乳动物受试者方面在本文中可互换使用。
[0036]
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指足以治疗指定病症、病状或疾病(如改善、缓和、减轻和/或延缓其症状中的一种或多种)的化合物或组合物的量。
[0037]
如本文所使用的，当提及例如xrpd图、dsc图、tga图或msa图时，术语“基本上如
……
所示”包含不一定与本文所描绘的那些图或图相同但是当被本领域的普通技术人员考虑时落入实验误差或偏差的范围内的图或图。
[0038]
如本文所使用的，术语“基本上不含”意指组合物含有所指示的一种或多种物质的量按重量计小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
[0039]
多晶型物
[0040]
一方面中，本文提供了一种化合物i的多晶型物，其具有下文所示的结构。在一些实施例中，多晶型物是溶剂化的。在一些实施例中，多晶型物不是溶剂化的。
[0041][0042]
多晶型物可能具有特性，如在适用于医疗或药物用途的特定条件下的生物利用度和稳定性。
[0043]
化合物i的多晶型物可以提供生物利用度和稳定性的优点，并且可以适合于在药物组合物中用作活性剂。药物物质的晶体结构变化可能会影响药物产品的溶解速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如，易于处置、易于纯化、能够一致地制备已知强度的剂量等)和稳定性(例如，热稳定性、保质期(包含抗降解性)等)。这种变化可能会影响不同剂量或递送形式(如包含片剂和胶囊的固体口服剂型)的药物组合物的制备或调配方法。与如非结晶或无定形形式等其它形式相比，多晶型物可以提供期望的或合适的吸湿性、粒度控制、溶解速率、溶解度、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率、再现性和/或过程控制。
因此，化合物i的多晶型物可以提供改善活性剂的制造工艺或活性剂的药物产品形式的稳定性或可储存性的优点，或具有作为活性剂的合适的生物利用度和/或稳定性的优点。
[0044]
已发现使用某些条件(如使用不同的溶剂和/或温度)会产生化合物i的不同多晶型物，包含本文所述的多晶型形式i-vii，其可以表现出本文所述的一个或多个有利特性。下文更详细地描述了本文所描述的多晶型物的制备方法和这些多晶型物的表征。
[0045]
形式i
[0046]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式i。
[0047]
在一些实施例中，形式i具有基本上如图1a所示的xrpd图。表1中示出了使用xrpd可以观察到的形式i的2θ角和相对峰强度。
[0048]
表1
[0049]
[0050][0051]
在一些实施例中，多晶型形式i具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度如图1a所示或如表1中提供。应当理解，相对强度可以根据许多因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式i的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式i的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式i的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式i的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式i的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0052]
在一些实施例中，多晶型形式i具有xrpd图，其包括14.40
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式i具有xrpd图，其包括14.40
±
0.20度、15.51
±
0.20度、19.20
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式i具有xrpd图，其包括9.48
±
0.20度、11.81
±
0.20度、13.92
±
0.20度、14.40
±
0.20度、14.92
±
0.20度、15.51
±
0.20度、18.77
±
0.20度、19.20
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0053]
在一些实施例中，形式i具有基本上如图1b所示的dsc图。在一些实施例中，形式i的特征在于在约215.5℃下发生吸热，如通过dsc确定的。在一些实施例中，形式i的特征在于在215.5
±
2℃(例如，215.5
±
1.9℃、215.5
±
1.8℃、215.5
±
1.7℃、215.5
±
1.6℃、215.5
±
1.5℃、215.5
±
1.4℃、215.5
±
1.3℃、215.5
±
1.2℃、215.5
±
1℃、215.5
±
0.9℃、215.5
±
0.8℃、215.5
±
0.7℃、215.5
±
0.6℃、215.5
±
0.5℃、215.5
±
0.4℃、215.5
±
0.3℃、215.5
±
0.2℃或215.5
±
0.1℃)下发生吸热，如通过dsc确定的。
[0054]
在一些实施例中，形式i具有基本上如图1c所示的tga图。在一些实施例中，形式i在低于约213.0℃时没有显示重量损失，如通过tga确定的。
[0055]
在一些实施例中，形式i具有基本上如图1d所示的msa图。
[0056]
在形式i的一些实施例中，以下(a)至(g)中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或全部适用：
[0057]
(a)形式i具有：包括14.40
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括14.40
±
0.20度、15.51
±
0.20度、19.20
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括9.48
±
0.20度、11.81
±
0.20度、13.92
±
0.20度、14.40
±
0.20度、14.92
±
0.20度、15.51
±
0.20度、18.77
±
0.20度、19.20
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0058]
(b)形式i具有基本上如图1a所示的xrpd图；
[0059]
(c)形式i的特征在于在约215.5℃下发生吸热，如通过dsc确定的；
[0060]
(d)形式i具有基本上如图1b所示的dsc图；
[0061]
(e)形式i在低于约213.0℃时没有显示重量损失，如通过tga确定的；
[0062]
(f)形式i具有基本上如图1c所示的tga图；以及
[0063]
(g)形式i具有基本上如图1d所示的msa图。
[0064]
形式ii
[0065]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式ii。
[0066]
在一些实施例中，形式ii具有基本上如图2a所示的xrpd图。表2中示出了使用xrpd可以观察到的形式ii的2θ角和相对峰强度。
[0067]
表2
[0068]
[0069][0070]
在一些实施例中，多晶型形式ii具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度基本上如图2a所示或如表2中提供。应当理解，相对强度可以根据许多因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式ii的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式ii的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式ii的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式ii的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式ii的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0071]
在一些实施例中，多晶型形式ii具有xrpd图，其包括20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式ii具有xrpd图，其包括14.50
±
0.20度、15.56
±
0.20度、20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式ii具有xrpd图，其包括14.50
±
0.20度、15.56
±
0.20度、17.01
±
0.20度、20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度、23.04
±
0.20度、23.24
±
0.20度、23.58
±
0.20度、25.69
±
0.20度和27.13
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0072]
在一些实施例中，形式ii具有基本上如图2b所示的dsc图。在一些实施例中，形式
ii的特征在于在约206.7℃下发生吸热，如通过dsc确定的。在一些实施例中，形式ii的特征在于在约206.7
±
2℃(例如，206.7
±
1.9℃、206.7
±
1.8℃、206.7
±
1.7℃、206.7
±
1.6℃、206.7
±
1.5℃、206.7
±
1.4℃、206.7
±
1.3℃、206.7
±
1.2℃、206.7
±
1.1℃、206.7
±
1℃、206.7
±
0.9℃、206.7
±
0.8℃、206.7
±
0.7℃、206.7
±
0.6℃、206.7
±
0.5℃、206.7
±
0.4℃、206.7
±
0.3℃、206.7
±
0.2℃或206.7
±
0.1℃)下发生吸热，如通过dsc确定的。
[0073]
在一些实施例中，形式ii具有基本上如图2c所示的tga图。在一些实施例中，形式ii在低于约202.3℃时没有显示重量损失，如通过tga确定的。
[0074]
在一些实施例中，形式ii具有基本上如图2d所示的msa图。
[0075]
在形式ii一些实施例中，以下(a)至(g)中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或全部适用：
[0076]
(a)形式ii具有：包括20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括14.50
±
0.20度、15.56
±
0.20度、20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括14.50
±
0.20度、15.56
±
0.20度、17.01
±
0.20度、20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度、23.04
±
0.20度、23.24
±
0.20度、23.58
±
0.20度、25.69
±
0.20度和27.13
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0077]
(b)形式ii具有基本上如图2a所示的xrpd图；
[0078]
(c)形式ii的特征在于在约206.7℃下发生吸热，如通过dsc确定的；
[0079]
(d)形式ii具有基本上如图2b所示的dsc图；
[0080]
(e)形式ii在低于约202.3℃时没有显示重量损失，如通过tga确定的；
[0081]
(f)形式ii具有基本上如图2c所示的tga图；以及
[0082]
(g)形式ii具有基本上如图2d所示的msa图。
[0083]
形式iii
[0084]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式iii。
[0085]
在一些实施例中，形式iii具有基本上如图3a所示的xrpd图。表3中示出了使用xrpd可以观察到的形式iii的2θ角和相对峰强度。
[0086]
表3
[0087]
角度/2θ强度％7.40679.793012.164812.434313.563714.2710015.392316.032217.502317.872718.752619.0628
19.774020.252421.033322.103222.584223.045525.694426.8530
[0088]
在一些实施例中，多晶型形式iii具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度基本上如图3a所示或如表3中提供。应当理解，相对强度可以根据许多因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iii的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iii的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iii的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iii的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iii的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0089]
在一些实施例中，多晶型形式iii具有xrpd图，其包括7.40
±
0.20度、14.27
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式iii具有xrpd图，其包括7.40
±
0.20度、12.16
±
0.20度、14.27
±
0.20度、23.04
±
0.20度和25.69
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式iii具有xrpd图，其包括7.40
±
0.20度、12.16
±
0.20度、12.43
±
0.20度、13.56
±
0.20度、14.27
±
0.20度、19.77
±
0.20度、21.03
±
0.20度、22.58
±
0.20度、23.04
±
0.20度和25.69
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0090]
在一些实施例中，形式iii具有基本上如图3b所示的dsc图。在一些实施例中，形式iii的特征在于在约215.0℃下发生吸热，如通过dsc确定的。在一些实施例中，形式iii的特征在于在约215.0
±
2℃(例如，215.0
±
1.9℃、215.0
±
1.8℃、215.0
±
1.7℃、215.0
±
1.6℃、215.0
±
1.5℃、215.0
±
1.4℃、215.0
±
1.3℃、215.0
±
1.2℃、215.0
±
1.1℃、215.0
±
1℃、215.0
±
0.9℃、215.0
±
0.8℃、215.0
±
0.7℃、215.0
±
0.6℃、215.0
±
0.5℃、215.0
±
0.4℃、215.0
±
0.3℃、215.0
±
0.2℃或215.0
±
0.1℃)下发生吸热，如通过dsc确定的。
[0091]
在形式iii的一些实施例中，以下(a)至(d)中的至少一个、至少两个、至少三个或全部适用：
[0092]
(a)形式iii具有：包括7.40
±
0.20度、14.27
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括7.40
±
0.20度、12.16
±
0.20度、14.27
±
0.20度、23.04
±
0.20度和25.69
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括7.40
±
0.20度、12.16
±
0.20度、12.43
±
0.20度、13.56
±
0.20度、14.27
±
0.20度、19.77
±
0.20度、21.03
±
0.20度、22.58
±
0.20度、23.04
±
0.20度和25.69
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0093]
(b)形式iii具有基本上如图3a所示的xrpd图；
[0094]
(c)形式iii的特征在于在约215.0℃下发生吸热，如通过dsc确定的；以及
[0095]
(d)形式iii具有基本上如图3b所示的dsc图。
[0096]
形式iv
[0097]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式iv。
[0098]
在一些实施例中，形式iv具有基本上如图4a所示的xrpd图。表4中示出了使用xrpd可以观察到的形式iv的2θ角和相对峰强度。
[0099]
表4
[0100]
角度/2θ强度％6.81108.992710.771111.751913.202513.642714.832814.933716.711518.181418.9710019.863520.021521.361121.59922.171222.431023.201023.371323.821724.434724.583325.402126.08626.65727.40627.91628.04628.6912
[0101]
在一些实施例中，多晶型形式iv具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度基本上如图4a所示或如表4中提供。应当理解，相对强度可以根据许多
因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iv的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iv的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iv的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iv的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式iv的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0102]
在一些实施例中，多晶型形式iv具有xrpd图，其包括14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度和24.43
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式iv具有xrpd图，其包括14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度、19.86
±
0.20度、24.43
±
0.20度和24.58
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式iv具有xrpd图，其包括8.99
±
0.20度、13.20
±
0.20度、13.64
±
0.20度、14.83
±
0.20度、14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度、19.86
±
0.20度、24.43
±
0.20度、24.58
±
0.20度和25.40
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0103]
在一些实施例中，形式iv具有基本上如图4b所示的dsc图。在一些实施例中，形式iv的特征在于在约216.3℃下发生吸热，如通过dsc确定的。在一些实施例中，形式iv的特征在于在约216.3
±
2℃(例如，216.3
±
1.9℃、216.3
±
1.8℃、216.3
±
1.7℃、216.3
±
1.6℃、216.3
±
1.5℃、216.3
±
1.4℃、216.3
±
1.3℃、216.3
±
1.2℃、216.3
±
1.1℃、216.3
±
1℃、216.3
±
0.9℃、216.3
±
0.8℃、216.3
±
0.7℃、216.3
±
0.6℃、216.3
±
0.5℃、216.3
±
0.4℃、216.3
±
0.3℃、216.3
±
0.2℃或216.3
±
0.1℃)下发生吸热，如通过dsc确定的。
[0104]
在形式iv的一些实施例中，以下(a)至(d)中的至少一个、至少两个、至少三个或全部适用：
[0105]
(a)形式iv具有：包括14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度和24.43
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度、19.86
±
0.20度、24.43
±
0.20度和24.58
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括8.99
±
0.20度、13.20
±
0.20度、13.64
±
0.20度、14.83
±
0.20度、14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度、19.86
±
0.20度、24.43
±
0.20度、24.58
±
0.20度和25.40
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0106]
(b)形式iv具有基本上如图4a所示的xrpd图；
[0107]
(c)形式iv的特征在于在约216.3℃下发生吸热，如通过dsc确定的；以及
[0108]
(d)形式iv具有基本上如图4b所示的dsc图。
[0109]
形式v
[0110]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式v。
[0111]
在一些实施例中，形式v基本上如图5a所示的xrpd图。表5中示出了使用xrpd可以观察到的形式v的2θ角和相对峰强度。
[0112]
表5
[0113]
角度/2θ强度％6.491007.772210.444811.4925
12.022612.622512.742413.13814.063114.272115.252715.561916.044417.011917.962018.314418.82619.392119.622320.164420.852321.681822.365723.153523.638023.992724.622825.212125.551626.262326.81827.321627.842028.281528.9724
[0114]
在一些实施例中，多晶型形式v具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度基本上如图5a所示或如表5中提供。应当理解，相对强度可以根据许多因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式v的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式v的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式v的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，
包含多晶型形式v的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式v的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0115]
在一些实施例中，多晶型形式v具有xrpd图，其包括6.49
±
0.20度、22.36
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式v具有xrpd图，其包括6.49
±
0.20度、10.44
±
0.20度、16.04
±
0.20度、22.36
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式v具有xrpd图，其包括6.49
±
0.20度、10.44
±
0.20度、13.10
±
0.20度、14.06
±
0.20度、16.04
±
0.20度、18.31
±
0.20度、20.16
±
0.20度、22.36
±
0.20度、23.15
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0116]
在一些实施例中，形式v具有基本上如图5b所示的dsc图。在一些实施例中，形式v的特征在于在约180.3℃下发生吸热，在约182.6℃下发生吸热和/或在约213.6℃下发生吸热，如通过dsc所确定的。
[0117]
在形式v的一些实施例中，以下(a)至(d)中的至少一个、至少两个、至少三个或全部适用：
[0118]
(a)形式v具有：包括6.49
±
0.20度、22.36
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括6.49
±
0.20度、10.44
±
0.20度、16.04
±
0.20度、22.36
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括6.49
±
0.20度、10.44
±
0.20度、13.10
±
0.20度、14.06
±
0.20度、16.04
±
0.20度、18.31
±
0.20度、20.16
±
0.20度、22.36
±
0.20度、23.15
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0119]
(b)形式v具有基本上如图5a所示的xrpd图；
[0120]
(c)形式v的特征在于在约180.3℃下发生吸热，在约182.6℃下发生吸热，和/或在约213.6℃下发生吸热，如通过dsc所确定的；以及
[0121]
(d)形式v具有基本上如图5b所示的dsc图。
[0122]
形式vi
[0123]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式vi。
[0124]
在一些实施例中，形式vi具有基本上如图6a所示的xrpd图。表6中示出了使用xrpd可以观察到的形式vi的2θ角和相对峰强度。
[0125]
表6
[0126]
角度/2θ强度％6.20986.51789.926410.576011.316212.247512.666413.187613.557614.267415.1282
16.296617.396118.556019.205920.366721.897822.557424.25100
[0127]
在一些实施例中，多晶型形式vi具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度基本上如图6a所示或如表6中提供。应当理解，相对强度可以根据许多因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vi的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vi的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vi的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vi的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vi的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0128]
在一些实施例中，多晶型形式vi具有xrpd图，其包括6.20
±
0.20度、15.12
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式vi具有xrpd图，其包括6.20
±
0.20度、6.51
±
0.20度、15.12
±
0.20度、21.89
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式vi具有xrpd图，其包括6.20
±
0.20度、6.51
±
0.20度、12.24
±
0.20度、13.18
±
0.20度、13.55
±
0.20度、14.26
±
0.20度、15.12
±
0.20度、21.89
±
0.20度、22.55
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0129]
在一些实施例中，形式vi具有基本上如图6b所示的dsc图。在一些实施例中，形式vi的特征在于在约177.3℃下发生吸热，在约180.1℃下发生吸热和/或在约208.9℃下发生吸热，如通过dsc所确定的。
[0130]
在形式vi的一些实施例中，以下(a)至(d)中的至少一个、至少两个、至少三个或全部适用：
[0131]
(a)形式vi具有：包括6.20
±
0.20度、15.12
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括6.20
±
0.20度、6.51
±
0.20度、15.12
±
0.20度、21.89
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括6.20
±
0.20度、6.51
±
0.20度、12.24
±
0.20度、13.18
±
0.20度、13.55
±
0.20度、14.26
±
0.20度、15.12
±
0.20度、21.89
±
0.20度、22.55
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0132]
(b)形式vi具有基本上如图6a所示的xrpd图；
[0133]
(c)形式vi的特征在于在约177.3℃下发生吸热，在约180.1℃下发生吸热，和/或在约208.9℃下发生吸热，如通过dsc所确定的；以及
[0134]
(d)形式vi具有基本上如图6b所示的dsc图。
[0135]
形式vii
[0136]
在一些实施例中，本文提供了化合物i的多晶型形式vii。
[0137]
在一些实施例中，形式vii具有基本上如图7a所示的xrpd图。表7中示出了使用xrpd可以观察到的形式vii的2θ角和相对峰强度。
[0138]
表7
[0139][0140][0141]
在一些实施例中，多晶型形式vii具有xrpd图，其显示2θ角处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰，所述峰在xrpd图中的最大强度基本上如图7a所示或如表7中提供。应当理解，相对强度可以根据许多因素而变化，包含样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分析程序与设置。相对峰强度和峰分配可以在实验误差内变化。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vii的峰分配可以变化
±
0.6度、
±
0.4度、
±
0.2度或
±
0.1度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vii的峰分配可以变化
±
0.6度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vii的峰分配可以变化
±
0.4度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰
分配，包含多晶型形式vii的峰分配可以变化
±
0.2度2θ。在一些实施例中，本文列出的峰分配，包含多晶型形式vii的峰分配可以变化
±
0.1度2θ。
[0142]
在一些实施例中，多晶型形式vii具有xrpd图，其包括11.74
±
0.20度、19.88
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式vii具有xrpd图，其包括11.74
±
0.20度、13.94
±
0.20度、19.88
±
0.20度、22.67
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。在一些实施例中，多晶型形式vii具有xrpd图，其包括11.74
±
0.20度、11.85
±
0.20度、13.08
±
0.20度、13.36
±
0.20度、13.94
±
0.20度、17.44
±
0.20度、19.88
±
0.20度、22.67
±
0.20度、23.63
±
0.20度和24.08
±
0.20度的2θ角处的峰。
[0143]
在一些实施例中，形式vii具有基本上如图7b所示的dsc图。在一些实施例中，形式vii的特征在于在约180.2℃下发生吸热，在约182.4℃下发生吸热，在约205.5℃下发生吸热和/或在约211.7℃下发生吸热，如通过dsc所确定的。
[0144]
在形式vii的一些实施例中，以下(a)至(d)中的至少一个、至少两个、至少三个或全部适用：
[0145]
(a)形式vii具有：包括11.74
±
0.20度、19.88
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；包括11.74
±
0.20度、13.94
±
0.20度、19.88
±
0.20度、22.67
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；或包括11.74
±
0.20度、11.85
±
0.20度、13.08
±
0.20度、13.36
±
0.20度、13.94
±
0.20度、17.44
±
0.20度、19.88
±
0.20度、22.67
±
0.20度、23.63
±
0.20度和24.08
±
0.20度的2θ角处的峰的xrpd图；
[0146]
(b)形式vii具有基本上如图7a所示的xrpd图；
[0147]
(c)形式vii的特征在于在约180.2℃下发生吸热，在约182.4℃下发生吸热，在约205.5℃下发生吸热和/或在约211.7℃下发生吸热，如通过dsc所确定的；以及
[0148]
(d)形式vii具有基本上如图7b所示的dsc图。
[0149]
组合物
[0150]
另一方面，本文提供了包括本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)的组合物。在一些实施例中，所述组合物包括形式i。在一些实施例中，所述组合物包括形式ii。在一些实施例中，所述组合物包括形式iii。在一些实施例中，所述组合物包括形式iv。在一些实施例中，所述组合物包括形式v。在一些实施例中，所述组合物包括形式vi。在一些实施例中，所述组合物包括形式vii。在一些实施例中，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
[0151]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式i的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0152]
在包括化合物i的形式i的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99％或至少99.9重量％是形式i。在包括化合物i的形式i的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重
量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式i存在。
[0153]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式ii的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0154]
在包括化合物i的形式ii的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％是形式ii。在包括化合物i的形式ii的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式ii存在。
[0155]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式iii的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0156]
在包括化合物i的形式iii的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％是形式iii。在包括化合物i的形式iii的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式iii存在。
[0157]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式iv的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0158]
在包括化合物i的形式iv的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90
重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％是形式iv。在包括化合物i的形式iv的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式iv存在。
[0159]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式v的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0160]
在包括化合物i的形式v的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99％或至少99.9重量％是形式v。在包括化合物i的形式v的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式v存在。
[0161]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式vi的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0162]
在包括化合物i的形式vi的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％是形式vi。在包括化合物i的形式vi的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式vi存在。
[0163]
在一些实施例中，提供了包括化合物i的形式vii的组合物。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的其它多晶型形式。在一些实施例中，所述组合物基本上不含化合物i的无定形或非结晶形式。
[0164]
在包括化合物i的形式vii的组合物的一些实施例中，总组合物的至少约0.1重
量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％是形式vii。在包括化合物i的形式vii的组合物的一些实施例中，化合物i的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％以形式vii存在。
[0165]
在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括本文所描述的一种或多种多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式i和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式ii和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式iii和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式iv和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式v和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式vi和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施例中，提供了一种片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括基本上纯的化合物i的多晶型形式vii和一种或多种药学上可接受的载体。
[0166]
制备方法
[0167]
形式i
[0168]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式i的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液浆化，其中所述溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇或异丙醇)、乙酸酯(例如，乙酸异丙酯或乙酸乙酯)、水或其混合物。在一些实施例中，溶剂包括醇。在一些实施例中，溶剂包括甲醇。在一些实施例中，溶剂包括乙酸酯。在一些实施例中，溶剂包括乙酸乙酯。在一些实施例中，溶剂包括异丙醇和水的混合物。在一些实施例中，浆化在约25℃的温度下进行。
[0169]
形式ii
[0170]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式ii的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液浆化，其中所述溶剂包括丙酮或乙腈。在一些实施例中，溶剂包括丙酮。在一些实施例中，溶剂包括乙腈。在一些实施例中，浆化是在升高的温度下进行的。在一些实施例中，升高的温度为约80℃、约75℃、约70℃、约65℃、约60℃、约55℃、约50℃、约45℃或约40℃。
[0171]
形式iii
[0172]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式iii的方法，所述方法包括使包
括所述化合物和溶剂的溶液蒸气扩散，其中所述溶剂包括四氢呋喃(thf)和二乙醚的混合物。
[0173]
形式iv
[0174]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式iv的方法，所述方法包括缓慢冷却包括所述化合物和溶剂的溶液，其中所述溶剂包括甲醇和水的混合物。
[0175]
形式v
[0176]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式v的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液蒸气扩散，其中所述溶剂包括thf和己烷的混合物。
[0177]
形式vi
[0178]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式vi的方法，所述方法包括缓慢蒸发包括所述化合物和溶剂的溶液，其中所述溶剂包括丙酮和乙腈的混合物。
[0179]
形式vii
[0180]
在一些实施例中，提供了一种制备化合物i的形式vii的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液结晶，其中所述溶剂包括氯仿。
[0181]
使用方法
[0182]
另一方面，本文提供了一种治疗有需要的患者(例如，人类患者)的肝脏病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)。在一些实施例中，肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施例中，所述肝脏病症是nafld或nash。在一些实施例中，所述肝脏病症是nafld。在一些实施例中，肝脏病症是nash。在一些实施例中，患者已经进行了肝脏活检。在一些实施例中，所述方法进一步包括获得肝活检的结果。
[0183]
在一些实施例中，提供了一种阻止或减缓有需要的患者(例如，人类患者)的nafld向nash进展的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)。
[0184]
化合物i优先地分布于肝脏，这将使化合物在不受理论的束缚的情况下到达其在肝脏中的fxr靶点，而具有较少的脱靶不良反应。例如，化合物i在肝脏中的浓度是在血浆、肾脏、肺、心脏和皮肤中的浓度的约20倍。这种特征可能对脆弱群体特别有益，如儿童、老年人和患有合并症的人。
[0185]
此外，瘙痒是若干种fxr激动剂的一种有充分记录的不良反应，并且可以导致患者不适，患者生活质量下降，并且增加停止治疗的可能性。瘙痒对于适应症来说尤其沉重，如本文所描述的那些，包含nash，对于其可能是慢性药物施用。化合物i的组织特异性，特别是对肝脏而非皮肤组织的偏好是一个惊人的且不可预测的观察结果，这使得所述化合物更有可能不会引起皮肤瘙痒，这一理论迄今已被人体试验证实。
[0186]
在一些实施例中，提供了一种用fxr激动剂治疗有需要的患者(例如，人类患者)的肝脏病症的方法，所述fxr激动剂优先分布在肝组织中而不是肾、肺、心脏和皮肤组织中的一种或多种，所述方法包括施用治疗有效量的fxr激动剂，其中所述fxr激动剂是本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)。
[0187]
在一些实施例中，本文提供了一种用fxr激动剂治疗有需要的患者的肝脏病症的方法，如本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)，其中所述fxr激动剂不激活tgr5信号传导。在一些实施例中，fxr调节的基因的水平增加。在一些实施例中，小异源二聚体配偶体(shp)、胆汁盐输出泵(bsep)和成纤维细胞生长因子19(fgf-19)的水平增加。在一些实施例中，肝脏病症是nash。
[0188]
在一些实施例中，本文提供了一种减少肝脏损伤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用fxr激动剂，如本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)。在一些实施例中，纤维化减少。在一些实施例中，纤维化的一种或多种标志物的表达水平降低。在一些实施例中，ccr2、col1a1、col1a2、col1a3、cxcr3、dcn、hgf、il1a、inhbe、lox、loxl1、loxl2、loxl3、mmp2、pdgfb、plau、serpine1、perpinh1、snai、tgfb1、tgfb3、thbs1、thbs2、timp2和/或timp3的表达水平降低。在一些实施例中，胶原蛋白的水平降低。在一些实施例中，胶原蛋白片段的水平降低。在一些实施例中，纤维化标志物的表达水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，纤维化标志物的表达水平降低约2倍、约3倍、约4倍或约5倍。
[0189]
在一些实施例中，本文提供了一种减少肝脏损伤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用fxr激动剂，如本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)。在一些实施例中，炎症减少。在一些实施例中，一种或多种炎症标志物减少。在一些实施例中，adgre1、ccr2、ccr5、il1a和/或tlr4的表达水平降低。在一些实施例中，炎症标志物的表达水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，纤维化标志物的表达水平降低约2倍、约3倍、约4倍或约5倍。
[0190]
在一些实施例中，施用不会导致患者瘙痒的严重程度大于2级。在一些实施例中，施用不会导致患者瘙痒的严重程度大于1级。在一些实施例中，施用不会导致患者瘙痒。不良反应的分级是已知的。根据第5版的《不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events)》(2017年11月27日发布)，1级瘙痒症的特征在于“轻度或局限性；指示局部干预。”2级瘙痒的特征在于“广泛和间歇性；抓挠引起的皮肤变化(例如，水肿、丘疹、痤疮、苔癣化(lichenification)、渗出/结痂)；指示口服干预；限制工具性adl。”3级瘙痒的特征在于“广泛和持续；限制自我护理adl或睡眠；指示全身皮质类固醇或免疫抑制疗法。”日常生活活动(adl)分为两类：“工具性adl是指做饭、买杂货或衣服、打电话、理财等，”并且“自我护理adl指洗澡、穿衣服和脱衣服、自己吃饭、上厕所、服药，并且不是卧床不起。”[0191]
因此，在一些实施例中，本文提供了一种用不会导致患者的可检测到的瘙痒的fxr激动剂治疗有需要的患者(例如，人类患者)的肝脏病症的方法，所述方法包括向所述有需要的患者施用治疗有效量的fxr激动剂，其中所述fxr激动剂是本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)。
[0192]
在一些实施例中，所述患者是人。肥胖症与nafld和nash高度相关，但苗条的人也可以受到nafld或nash的影响。因此，在一些实施例中，所述患者是肥胖的。在一些实施例中，所述患者不肥胖。肥胖症也可以与其它疾病相关或导致其它疾病，如糖尿病或心血管病症。因此，在一些实施例中，患者还患有糖尿病和/或心血管病症。不受理论的束缚，据信如肥胖症、糖尿病和心血管病症等合并症可以使nafld和nash更难治疗。相反，目前唯一公认
的解决nafld和nash的方法是减肥，这可能对苗条的患者几乎没有影响。
[0193]
nafld和nash的风险随着年龄的增长而增加，但儿童也可能患有nafld或nash，文献报道的儿童年龄仅为2岁(schwimmer等人,《儿科(pediatrics)》,2006,118:1388-1393)。在一些实施例中，患者为2岁至17岁，如2岁至10岁、2岁至6岁、2岁至4岁、4岁至15岁、4岁至8岁、6岁至15岁、6岁至10岁、8岁至17岁、8岁至15岁、8岁至12岁、10岁至17岁或13岁至17岁。在一些实施例中，患者为18岁至64岁，如18岁至55岁、18岁至40岁、18岁至30岁、18岁至26岁、18岁至21岁、21岁至64岁、21岁至55岁、21岁至40岁、21岁至30岁、21岁至26岁、26岁至64岁、26岁至55岁、26岁至40岁、26岁至30岁、30岁至64岁、30岁至55岁、30岁至40岁、40岁至64岁、40岁至55岁或55岁至64岁。在一些实施例中，患者为65岁或以上，如70岁或以上、80岁或以上或90岁或以上。
[0194]
nafld和nash是肝移植的常见原因，但已经接受过一次肝移植的患者通常会再次出现nafld和/或nash。因此，在一些实施例中，患者已经进行了肝移植。
[0195]
在一些实施例中，患者的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶(ggt)、丙氨酸氨基转移酶(alt)和/或天冬氨酸氨基转移酶(ast)水平升高。在一些实施例中，ggt、alt和/或ast水平在用本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)治疗之前升高。在一些实施例中，患者的alt水平是正常水平的上限的约2倍至4倍。在一些实施例中，患者的ast水平是正常水平的上限的约2倍至4倍。在一些实施例中，患者的ggt水平是正常水平的上限的约1.5倍至3倍。在一些实施例中，患者的碱性磷酸酶水平是正常水平的上限的约1.5倍至3倍。确定这些分子的水平的方法是众所周知的。血液中alt的正常水平范围为约7单位/升至56单位/升。血液中ast的正常水平范围为约10单位/升至40单位/升。血液中ggt的正常水平范围为约9单位/升至48单位/升。血液中碱性磷酸酶的正常水平范围为约53单位/升至128单位/升(对于20岁至50岁的男性)和约42单位/升至98单位/升(对于20岁至50岁的女性)。
[0196]
因此，在一些实施例中，本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)降低具有升高的ast、alt和/或ggt水平的个体中的ast、alt和/或ggt水平。在一些实施例中，alt水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，alt水平降低约2倍至约5倍。在一些实施例中，ast水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，ast水平降低约1.5倍至约3倍。在一些实施例中，ggt水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，ggt水平降低约1.5倍至约3倍。
[0197]
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)导致nafld活性评分(nas)降低。例如，在一些实施例中，脂肪变性、炎症和/或膨胀在治疗时减少。在一些实施例中，本文所公开的化合物减少肝纤维化。在一些实施例中，所述化合物减少血清甘油三酯。在一些实施例中，所述化合物减少肝脏甘油三酯。
[0198]
在一些实施例中，患者在施用本文所公开的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)之前有发生不良反应的风险。在一些实施例中，不良反应是影响肾脏、肺、心脏和/或皮肤的不良反应。在一些实施例中，不良反应是瘙痒。
[0199]
在一些实施例中，患者已经进行了一次或多次先前疗法。在一些实施例中，肝脏病症在疗法期间进展。在一些实施例中，患者已经用除化合物i之外的另一种fxr激动剂进行
了一次或多次先前疗法。在一些实施例中，患者在一次或多次先前疗法中的至少一次期间遭受瘙痒。
[0200]
在一些实施例中，治疗有效量低于在患者中诱导不良反应的水平，如低于诱导瘙痒的水平，如2级或3级瘙痒。
[0201]
制造药物的方法
[0202]
在一些实施例中，提供了本文所描述的多晶型形式(例如，形式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或其混合物)在制备用于本文所公开的方法的药物中的用途
[0203]
试剂盒
[0204]
还提供了包括本文提供的多晶型形式或组合物中的任一种的制品和试剂盒。制品可以包括带有标签的容器。合适的容器包含但不限于瓶子、小瓶和试管。容器可以由如玻璃或塑料等各种材料形成。容器可以容纳本文提供的药物组合物。容器上的标签可以指示药物组合物用于治疗本文描述的病状，并且还可以指示体内或体外的用法说明。
[0205]
在一个方面，本文提供了包括本文描述的多晶型形式或组合物和使用说明的试剂盒。试剂盒可以另外含有可以用于施用多晶型形式或组合物的任何材料或设备，如小瓶、注射器或iv袋。试剂盒也可以含有无菌包装。
[0206]
实例
[0207]
以下实例被提供用于进一步帮助理解本技术中公开的实施例，并且预先假设对实例所涉及的本领域普通技术人员众所周知的常规方法的理解。下文描述的特定材料和条件旨在举例说明本文中公开的实施例的特定方面，并且不应被解释为限制其合理范围。
[0208]
本文可以使用以下缩写：
[0209][0210][0211]
使用下文描述的程序通过各种分析技术，包含xrpd、dsc和tga来表征化合物i的多晶型形式。
[0212]
xrpd
[0213]
使用配备有2θ范围为120
°
的cps(弯曲位置敏感)检测器的inel xrg-3000衍射仪进行x射线粉末衍射(xrpd)分析。使用cu-kα辐射以0.03
°
2θ的分辨率收集实时数据。将管电压和电流分别设置为40kv和30ma。单色仪狭缝设置为5mm
×
160μm。图显示2.5
°
至40
°
的2θ。
制备样品，将其装入薄壁玻璃毛细管中进行分析。将毛细管安装在测角仪头上，所述测角仪头是机动化的，以允许在数据采集期间毛细管旋转。对样品进行5分钟的分析。使用硅参考标准进行仪器校准。
[0214]
dsc
[0215]
使用ta仪器差示扫描量热仪2920或q2000进行dsc分析。将每个样品放入铝dsc盘中，并且准确记录其重量。将盘盖上盖子并卷边。样品池在25℃下平衡，并且在氮气吹扫下以10摄氏度/分钟的速率加热，达到250℃的最终温度。使用铟金属作为校准标准。报告的温度处于转变最大值。
[0216]
tga
[0217]
使用ta仪器2950热重分析仪进行tg分析。将每个样品放置在铝样品盘中，插入tg炉中，并且精确称重。炉首先在25℃下平衡，并且然后在氮气下以10摄氏度/分钟的速度加热，达到350℃的最终温度。镍和alumel
tm
用作校准标准。
[0218]
msa
[0219]
使用vti sga-100蒸汽吸附分析仪进行msa分析。在氮气吹扫下，在5％至95％相对湿度(rh)的范围内以10％ rh的间隔收集吸附和解吸数据。分析前未对样品进行干燥。用于分析的平衡标准在5分钟内的重量变化小于0.0100％，如果不满足重量标准，则最大平衡时间为3小时。数据没有针对样品的初始水分含量进行校正。使用nacl和pvp作为校准标准。
[0220]
实例1.形式i的制备
[0221]
化合物i的多晶型形式i是通过在室温下将在乙酸乙酯或甲醇中的化合物i或在约58℃下在ipa:水1:1的混合物中浆化而获得的。另外，通过缓慢冷却化合物i在乙腈中的溶液获得形式i。当在约94％的rh下应激10天时，形式i保持稳定，为固体形式。
[0222]
形式i通过xrpd、dsc、tga和msa进行分析。图1a示出了形式i的xrpd图。图1b示出了形式i的dsc图。如dsc图所示，在约215.5℃下观察到发生吸热。图1c示出了形式i的tga图。如tga图所示，在低于约213.0℃时未观察到重量损失。图1d示出了形式i的msa图。水分吸附数据显示，在约5％ rh下平衡时损失约0.1wt％，并且在约5％与约95％ rh之间增加约0.4wt％。在约95％ rh与约5％ rh之间发生约0.4wt％的损失，在吸附和解吸步骤之间有较小的滞后。总体而言，数据表明形式i具有低吸湿性。
[0223]
实例2.形式ii的制备
[0224]
通过在室温下在丙酮或乙腈中以及在升高的温度下在乙酸乙酯或乙腈中使化合物i浆化而获得多晶型形式ii。另外，形式ii是通过在各种溶剂或溶剂混合物中缓慢冷却或缓慢蒸发溶液而获得的。
[0225]
形式ii通过xrpd、dsc、tga和msa进行分析。图2a示出了形式ii的xrpd图。图2b示出了形式ii的dsc图。如dsc图所示，在约206.7℃(峰值最大值)下观察到发生吸热。图2c示出了形式ii的tga图。如tga图所示，在低于约202.3℃时未观察到重量损失。图1d示出了形式i的msa图。水分吸附数据显示，在约5％ rh下平衡时损失约0.6wt％，在约5％与约95％ rh之间的重量变化可忽略不计，并且在约95％ rh与约5％ rh之间的重量变化可忽略不计。总体而言，数据表明形式ii具有低吸湿性。
[0226]
实例3.形式iii的制备
[0227]
通过将化合物i的溶液在thf/二乙醚溶剂系统中蒸气扩散而获得多晶型形式iii。
形式iii通过xrpd和dsc进行分析。图3a示出了形式iii的xrpd图。图3b示出了形式iii的dsc图。
[0228]
实例4.形式iv的制备
[0229]
通过缓慢冷却化合物i在甲醇和水的混合物中的溶液获得多晶型形式iv。形式iv通过xrpd和dsc进行分析。图4a示出了形式iv的xrpd图。图4b示出了形式iv的dsc图。
[0230]
实例5.形式v的制备
[0231]
通过将化合物i的溶液在thf/己烷溶剂系统中蒸气扩散而获得多晶型形式v。形式v通过xrpd和dsc进行分析。图5a示出了形式v的xrpd图。图5b示出了形式v的dsc图。
[0232]
实例6.形式vi的制备
[0233]
通过在丙酮/乙腈溶剂系统中缓慢蒸发化合物i的溶液获得多晶型形式vi。形式vi通过xrpd和dsc进行分析。图6a示出了形式vi的xrpd图。图6b示出了形式vi的dsc图。
[0234]
实例7.形式vii的制备
[0235]
由化合物i在氯仿中的溶液通过自发结晶获得多晶型形式vii。形式vii通过xrpd和dsc进行分析。图7a示出了形式vii的xrpd图。图7b示出了形式vii的dsc图。
[0236]
实例8.浆料相互转化
[0237]
浆料相互转化实验在范围为室温至约81℃的温度下进行。用于研究的溶剂系统是硝基甲烷、乙腈和thf/庚烷1:2(v/v)混合物。所有实验都产生了形式ii，表明这种形态在环境温度和至多约81℃的升高温度下是最稳定的形式。结果在表8中汇总。
[0238]
表8
[0239][0240]
所有文档，包含本文引用的专利、专利申请和出版物，包含其中引用的所有文档、表格和附图，出于所有目的特此通过引用整体明确地并入本文。
[0241]
虽然对本文描述的多晶型形式、用途和方法的前述书面描述使得本领域的普通技术人员能够制备和使用本文描述的多晶型形式、用途和方法，但本领域的普通技术人员将理解并认识到本文的具体实施例、方法和实例的变化、组合和等同物的存在。

技术特征：
1.一种具有下式的化合物的多晶型物：2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包括14.40
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰。3.根据权利要求1或2所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括14.40
±
0.20度、15.51
±
0.20度、19.20
±
0.20度、20.48
±
0.20度和24.74
±
0.20度的2θ角处的峰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1a所示的xrpd图。5.根据权利要求1至4中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有差示扫描量热法(dsc)图，所述dsc图包括在约215.5℃下发生吸热。6.根据权利要求1至5中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1b所示的dsc图。7.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰。8.根据权利要求1或7所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括14.50
±
0.20度、15.56
±
0.20度、20.00
±
0.20度、21.09
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰。9.根据权利要求1、7和8中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2a所示的xrpd图。10.根据权利要求1和7至9中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有dsc图，所述dsc图包括在约206.7℃下发生吸热。11.根据权利要求1和7至10中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2b所示的dsc图。12.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括7.40
±
0.20度、14.27
±
0.20度和23.04
±
0.20度的2θ角处的峰。13.根据权利要求1或12所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括7.40
±
0.20度、12.16
±
0.20度、14.27
±
0.20度、23.04
±
0.20度和25.69
±
0.20度的2θ角处的峰。14.根据权利要求1、12和13中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图3a所示的xrpd图。15.根据权利要求1和12至14中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有dsc图，所述dsc图包括在约215.0℃下发生吸热。16.根据权利要求1和12至15中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图3b
所示的dsc图。17.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度和24.43
±
0.20度的2θ角处的峰。18.根据权利要求1或17所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括14.93
±
0.20度、18.97
±
0.20度、19.86
±
0.20度、24.43
±
0.20度和24.58
±
0.20度的2θ角处的峰。19.根据权利要求1、17和18中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图4a所示的xrpd图。20.根据权利要求1和17至19中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有dsc图，所述dsc图包括在约216.3℃下发生吸热。21.根据权利要求1和17至20中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图4b所示的dsc图。22.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括6.49
±
0.20度、22.36
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。23.根据权利要求1或22所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括6.49
±
0.20度、10.44
±
0.20度、16.04
±
0.20度、22.36
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。24.根据权利要求1、22和23中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图5a所示的xrpd图。25.根据权利要求1和22至24中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有dsc图，所述dsc图包括在约180.3℃下发生吸热、在约182.6℃下发生吸热和/或在约213.6℃下发生吸热。26.根据权利要求1和22至25中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图5b所示的dsc图。27.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括6.20
±
0.20度、15.12
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰。28.根据权利要求1或27所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括6.20
±
0.20度、6.51
±
0.20度、15.12
±
0.20度、21.89
±
0.20度和24.25
±
0.20度的2θ角处的峰。29.根据权利要求1、27和28中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图6a所示的xrpd图。30.根据权利要求1和27至29中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有dsc图，所述dsc图包括在约177.3℃下发生吸热、在约180.1℃下发生吸热和/或在约208.9℃下发生吸热。31.根据权利要求1和27至30中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图6b所示的dsc图。32.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括11.74
±
0.20度、19.88
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。33.根据权利要求1或32所述的多晶型物，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包括
11.74
±
0.20度、13.94
±
0.20度、19.88
±
0.20度、22.67
±
0.20度和23.63
±
0.20度的2θ角处的峰。34.根据权利要求1、32和33中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图7a所示的xrpd图。35.根据权利要求1和32至34中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有dsc图，所述dsc图包括在约180.2℃下发生吸热、在约182.4℃下发生吸热、在约205.5℃下发生吸热和/或在约211.7℃下发生吸热。36.根据权利要求1和32至35中任一项所述的多晶型物，其特征在于具有基本上如图7b所示的dsc图。37.一种制备根据权利要求2至6中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液浆化，其中所述溶剂包括甲醇、乙酸乙酯或异丙醇和水的混合物。38.一种制备根据权利要求2至6中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括缓慢冷却包括所述化合物和溶剂的溶液，其中所述溶剂包括乙腈。39.一种制备根据权利要求7至11中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液浆化，其中所述溶剂包括丙酮或乙腈。40.一种制备根据权利要求7至11中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括使包括所述化合物或其多晶型物和溶剂的溶液浆化，其中所述溶剂包括硝基甲烷、乙腈或四氢呋喃(thf)和庚烷的混合物。41.一种制备根据权利要求12至16中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液蒸气扩散，其中所述溶剂包括四氢呋喃(thf)和二乙醚的混合物。42.一种制备根据权利要求17至21中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括缓慢冷却包括所述化合物和溶剂的溶液，其中所述溶剂包括甲醇和水的混合物。43.一种制备根据权利要求22至26中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液蒸气扩散，其中所述溶剂包括thf和己烷的混合物。44.一种制备根据权利要求27至31中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括缓慢蒸发包括所述化合物和溶剂的溶液，其中所述溶剂包括丙酮和乙腈的混合物。45.一种制备根据权利要求32至36中任一项所述的多晶型物的方法，所述方法包括使包括所述化合物和溶剂的溶液结晶，其中所述溶剂包括氯仿。46.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至36中任一项所述的多晶型物以及药学上可接受的载体。47.一种治疗有需要的受试者的肝脏病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至36中任一项所述的多晶型物。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述肝脏病症是肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。49.一种根据权利要求1至36中任一项所述的多晶型物的用途，其用于制备用于治疗肝脏病症的药物。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述肝脏病症是肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

技术总结
本文提供了6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的多晶型物、其组合物、其制备方法以及其使用方法。备方法以及其使用方法。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：伊莱利利公司
技术研发日：2021.10.14
技术公布日：2023/8/14