一种盐酸甲氧明的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸甲氧明的制备方法。


背景技术：

2.盐酸甲氧明（methoxamine hydrochloride）是一种α-受体激动剂，对血管具有明显的收缩作用，能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。临床上主要用于外科手术，治疗在全身麻醉时发生的各种低血压，以维持和灰复血压，尤其适用于脊椎麻醉所造成的血压降低，周围循环功能不全时低压状态的急救。除此之外，还可以用于大出血外伤及外科手术所引起的低血压、心肌梗塞所致休克、室上性心动过速，以及脊椎麻醉前的预防低血压症，也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。
3.中国专利cn101417956a公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，合成路线如路线1所示，具体以1,4-对二苯酚为起始物料，经过傅-克酰基化反应，反应产物在氯化氢气体氛围下与亚硝酸甲酯进行肟化，然后钯碳氢化还原肟基，最后硼氢化钠还原得到目标产物。该方法需要在氯化氢氛围下进行，对生产环境及设备有严重的污染，容易产生基因毒性杂质，有潜在的致癌性，并且使用的钯碳氢化反应催化剂昂贵，有一定的爆炸风险，不适合工业化大生产。
[0004][0005]
路线1
[0006]
中国专利cn102993032a公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，合成路线如路线2所示，具体以dl-丙氨酸做起始物料，依次经过基团保护反应、氯化反应、傅-克酰基化反应、去保护反应以及还原反应得到盐酸甲氧明。该方法供经过五步反应，操作复杂，并且，该方法通过草酰氯合成酰氯，容易引起基因毒性杂质，对产品质量构成威胁，增加了精制纯化难度和生产成本。
[0007][0008]
路线2
[0009]
由此看来，目前盐酸甲氧明的制备方法存在的问题为成本较高，反应操作步骤复杂，不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0010]
有鉴于此，本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法。本发明提供的制备方法步骤简单，适合工业化生产，并且制备得到的盐酸甲氧明纯度高，杂质少，收率达60%以上。
[0011]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0012]
本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；
[0014]
将所述具有式ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；
[0015]
将所述具有式ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；
[0016]
式ⅱ；
[0017]
式ⅲ；
[0018]
式ⅲ中，r`为h，r``为h或bn。
[0019]
优选的，所述1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯摩尔和催化剂的摩尔比为1:1~1.5:1.1~1.3；所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述傅-克酰基化反应的反应温度为0~40℃；所述催化剂为三氯化铝或氯化锌。
[0020]
优选的，傅-克酰基化反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将傅-克酰基化反应所得产物料液加入冷冻的盐酸溶液中，进行淬灭反应；将所述淬灭反应产物料液利用二氯甲烷萃取，得到萃取液；将所述萃取液经过洗涤、浓缩和干燥后进行打浆，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；所述打浆用溶剂为正己烷或石油醚。
[0021]
优选的，所述氨解反应所用的氨解试剂包括氨气、氨水、氨的甲醇溶液、苄氨、二苄
氨、双叔丁氧羰基胺或乌洛托品。
[0022]
优选的，当所述氨解反应所用的氨解试剂为双叔丁氧羰基胺时，所述氨解反应包括以下步骤：将碱、醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺混合进行氨解反应，得到具有式ⅳ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式ⅳ所示结构的化合物在盐酸条件下进行脱保护基和成盐，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物；
[0023]
式ⅳ；
[0024]
式
ⅲ‑
1；
[0025]
所述碱为naoh、koh、na2co3或氨基钠；所述具有式ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺的摩尔比为1：1~3。
[0026]
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为乌洛托品时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品混合，进行氨解反应，得到具有式
ⅴ
所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式
ⅴ
所示结构的化合物在盐酸条件下进行水解和成盐，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物；
[0027]
式
ⅴ
；
[0028]
所述具有式ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品的摩尔比为1：1~3。
[0029]
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为氨的甲醇溶液时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将氨的甲醇溶液和所述具有式ⅱ所示结构的化合物混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：将所述氨解产物溶解于醇类溶剂中，采用浓盐酸调节ph值至1~2，然后依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物。
[0030]
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为二苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节ph值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物；
[0031]
式
ⅲ‑
2；
[0032]
所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比为1：1.0~1.5。
[0033]
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为苄氨时，所述氨解反应包括以下步
骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节ph值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物；
[0034]
式
ⅲ‑
3；
[0035]
所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1：1.0~1.5。
[0036]
优选的，所述成盐反应完成后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：利用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂对成盐反应所得产物进行打浆纯化，得到单一构型的盐酸甲氧明。
[0037]
本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；式ⅲ中，r`为h，r``为h或bn。本发明提供的制备方法与现有技术相比，反应步骤少，产物收率高，总收率可以达到60%以上，并且该制备方法的反应副产物少，杂质谱简单，产品纯化操作简单。进一步的，本发明利用的原料与产物的理化性质差异大，仅通过碱洗、打浆等操作即可完成纯化操作，同时本发明提供的制备方法的反应条件温和，无需使用高温高压或昂贵的催化剂，适合工业化生产。
具体实施方式
[0038]
本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
[0039]
将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；
[0040]
将所述具有式ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；
[0041]
将所述具有式ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；
[0042]
式ⅱ；
[0043]
式ⅲ；
[0044]
式ⅲ中，r`为h，r``为h或bn。
[0045]
在本发明中，若无特殊说明，所需材料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0046]
本发明采用的合成路线如式a所示，下面结合式a进行详细说明。
[0047][0048]
式a
[0049]
本发明将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式ⅱ所示结构的化合物。在本发明中，所述1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯摩尔和催化剂的摩尔比优选为1:1~1.5:1.1~1.3，进一步优选为1:1.25:1.2；所述氯代烷烃溶剂优选为二氯甲烷或二氯乙烷，进一步优选为二氯甲烷，所述氯代烷烃溶剂与1,4-二甲氧基苯的体积比优选为4~6:1，进一步优选为5:1；所述傅-克酰基化反应的反应温度优选为0~40℃，进一步优选为25~35℃；所述傅-克酰基化反应的反应时间优选为5~10 h，进一步优选为7h；所述催化剂优选为三氯化铝或氯化锌，进一步优选为三氯化铝。本发明通过一步式傅-克酰基化反应制备得到具有式ⅱ所示结构的化合物，无需溴代反应，降低生产成本的同时，减少了环境污染，反应条件温和，易于放大生产。
[0050]
在本发明中，傅-克酰基化反应后，还优选包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将傅-克酰基化反应所得产物料液加入盐酸溶液中，进行淬灭反应；将所得成盐反应产物料液利用二氯甲烷萃取，得到萃取液；将所述萃取液经过洗涤、浓缩和干燥后进行打浆，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；所述打浆用溶剂优选为正己烷或石油醚，进一步优选为正己烷。本发明通过萃取和打浆对具有式ⅱ所示结构的化合物进行纯化，纯化过程操作简单。
[0051]
得到具有式ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；式ⅲ中，r`为h，r``为h或bn。在本发明中，所述氨解反应所用的氨解试剂优选包括氨气、氨水、氨的甲醇溶液、苄氨、二苄氨、双叔丁氧羰基胺或乌洛托品。
[0052]
在本发明中，当所述氨解反应所用的氨解试剂为双叔丁氧羰基胺时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将碱、醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺混合进行氨解反应，得到具有式ⅳ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式ⅳ所示结构的化合物在盐酸条件下进行成盐，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物；
[0053]
式ⅳ；
[0054]
式
ⅲ‑
1。
[0055]
在本发明中，所述碱优选为naoh、koh、na2co3或氨基钠，进一步优选为naoh；所述具有式ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺的摩尔比优选为1：1~3，进一步优选为1:2；所述碱的用量优选为1：1~3，进一步优选为1: 1.25；所述氨解反应的温度优选为20~60 ℃，进
一步优选为50 ℃，时间优选为4~24 h，进一步优选为12 h；所述水解反应的温度优选为0~30 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述水解反应的盐酸的用量（或体系的ph值）为ph= 1~6，进一步优选为ph = 4；在盐酸条件下，式ⅳ中的boc保护基脱除，并与盐酸成盐。
[0056]
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为乌洛托品时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品混合，进行氨解反应，得到具有式
ⅴ
所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式
ⅴ
所示结构的化合物在盐酸条件下成盐，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物；
[0057]
式
ⅴ
。
[0058]
所述具有式ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品的摩尔比优选为1：1~3，进一步优选为1:2；所述氨解反应的温度优选为25~100 ℃，进一步优选为80 ℃，时间优选为4~24 h，进一步优选为12 h；所述水解反应的温度优选为0~30 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述水解反应的盐酸的用量（或体系的ph值）为ph= 1~6，进一步优选为ph= 1。在盐酸条件下，具有式
ⅴ
所示结构的化合物进行水解并与盐酸成盐。
[0059]
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为氨的甲醇溶液时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将氨的甲醇溶液和所述具有式ⅱ所示结构的化合物混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：将所述氨解产物溶解于醇类溶剂中，采用盐酸调节ph值至1~2，然后依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物。
[0060]
在本发明中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物和氨的甲醇溶液的摩尔体积比优选为1mol：1.0~2.0l，进一步优选为1mol：1.5l，所述氨的甲醇溶液的浓度优选为2~7 mol/l，进一步优选为7 mol/l。所述氨解反应的温度优选为10~50 ℃，进一步优选为25 ℃，时间优选为10~30 h，进一步优选为24 h；所述水解反应的温度优选为0~20 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述干燥的温度优选为30~60 ℃，时间优选为50 ℃。
[0061]
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为二苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨混合进行氨解反应，得到混合液；所述水解反应包括：将所述混合液采用盐酸调节ph值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物；
[0062]
式
ⅲ‑
2。
[0063]
在本发明中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1：1.0~1.5，进一步优选为1:1.25；所述打浆用溶剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤用溶剂优选为乙酸乙酯。所述氨解反应的温度优选为20~50 ℃，进一步优选为25 ℃；所述水解反应的温度优
选为0~20 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述干燥的温度优选为50 ℃，时间优选为12 h。
[0064]
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为苄氨时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节ph值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物；
[0065]
式
ⅲ‑
3。
[0066]
在本发明中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1:1.0~1.5，进一步优选为1:1.25；所述打浆用溶剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤用溶剂优选为乙酸乙酯。所述氨解反应的温度优选为20~50 ℃，进一步优选为25 ℃；所述水解反应的温度优选为0~20 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述干燥的温度优选为50 ℃，时间优选为12 h。
[0067]
在本发明中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，进一步优选为异丙醇。
[0068]
得到具有式ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明。在本发明中，所述盐酸甲氧明为具有式ⅰ所述结构的化合物；
[0069]
式ⅰ。
[0070]
在本发明中，所述还原反应所用的还原剂优选为nabh4、kbh4、pd/c、氢氧化钯/碳或兰尼镍。
[0071]
当所述具有式ⅲ所示结构的化合物为式
ⅲ‑
1所示结构的化合物时，所述还原剂优选为nabh4，所述还原剂的用量1:0.6摩尔当量，所述还原反应的温度20~30 ℃，时间1.5 h。在本发明中，所述式
ⅲ‑
1所示结构的化合物与醇类溶剂的用量优选为1:5。
[0072]
当所述具有式ⅲ所示结构的化合物为式
ⅲ‑
2或
ⅲ‑
3所示结构的化合物时，所述还原剂优选为pd/c，所述还原剂的用量优选为5%，所述还原反应的温度优选为室温，进一步优选为20~30 ℃，时间优选为12h；所述还原反应优选在氢气条件下进行。在本发明中，所述式
ⅲ‑
2或
ⅲ‑
3所示结构的化合物与醇类溶剂的用量优选为1：5，所述氢气氛围的压强优选为1 atm，温度优选为室温，进一步优选为20~30 ℃。
[0073]
在本发明中，所述成盐反应优选为：采用盐酸将还原反应所得产物料液的ph值调节至1~2，然后依次过滤和减压浓缩，得到成盐反应产物，即盐酸甲氧明，此时所得盐酸甲氧明5%为苏式构型，95%为赤式构型；本发明优选将盐酸滴加到还原反应所得产物料液中，所述滴加优选在冰浴条件下进行。
[0074]
在本发明中，所述成盐反应完成后还优选包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：利用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂对成盐反应所得产物进行打浆纯化，得到单一构型的盐
mhz,cd3od) δ 7.40 (d,j = 3.3 hz,1h)，7.27 (dd,j = 3.2,9.1 hz,1h)，7.20 (d,j = 9.1 hz,1h)，5.04 (q,j = 7.2 hz,1h)，3.98 (s,3h)，3.82 (s,3h)，1.51 (d,j = 7.3 hz,3h) ppm。
[0084]
实施例3：双叔丁氧羰基胺作为氨解试剂制备具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物
[0085][0086]
500毫升三口瓶中加入250毫升乙醇、具有式ⅱ所示结构的化合物（50 g）、双叔丁氧羰基胺（59.4 g）和25毫升8% naoh溶液，加热回流反应10 h。tlc点板显示具有式ⅱ所示结构的化合物反应完全后，加入100毫升水搅拌，然后用250 ml乙酸乙酯萃取2次。无水硫酸钠干燥后，浓缩得到白色固体，所述白色固体为具有式ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式ⅳ所示结构的化合物加入150毫升甲醇溶解，然后加入50毫升浓盐酸，在室温下反应4 h，减压浓缩除去可挥发溶剂得到固体产物，加入150毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物（45.7 g，产率85%），hplc纯度为99.7%。
[0087]
实施例4：乌洛托品作为氨解试剂制备制备具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物
[0088][0089]
500毫升三口瓶中加入300毫升异丙醇、具有式ⅱ所示结构的化合物（50 g）和乌洛托品（36.8 g），加热回流反应10 h后，tlc点板显示原料化合物2反应完全后，得到具有式
ⅴ
所示结构的化合物；将所述具有式
ⅴ
所示结构的化合物加入100毫升浓盐酸，加热回流反应4 h，减压浓缩除去可挥发溶剂得到固体产物；将所述固体产物加入200毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物（49.4 g，产率92%），hplc纯度为99.2%。
[0090]
实施例5：二苄氨作为氨解试剂制备具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物
[0091][0092]
500毫升单口瓶中加入300毫升异丙醇、具有式ⅱ所示结构的化合物（50 g）和二苄氨（53.9 g），在20~30℃下搅拌反应24 h后，在冰浴下滴加浓盐酸将ph调节至1~2，得到混合液；将所述混合液浓缩干后加入200毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物（79.2 g，产率85%），hplc纯度为99.5%。
[0093]
实施例6：苄氨作为氨解试剂制备具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物
[0094][0095]
500毫升单口瓶中加入300毫升异丙醇、具有式ⅱ所示结构的化合物（50 g）和苄氨（29.3 g），在20~30℃下搅拌反应24 h后，在冰浴下滴加浓盐酸将ph调节至1~2，得到混合液；将所述混合液浓缩干后加入200毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物（66.8 g，产率91%），hplc纯度为99.2%。
[0096]
实施例7：由具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物制备盐酸甲氧明
[0097][0098]
将具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物（30 g）与150毫升甲醇混合，得到混合液1；将所述混合液在冰浴条件下加入硼氢化钠（2.77 g），自然升至室温并继续反应1.5 h，得到中产物1；在冰浴条件下，向所述中产物1中滴加浓盐酸至ph值为1~2，得到混合液2；将所述混合液2依次经过过滤、减压浓缩得到白色固体；向所述白色固体中加入10毫升乙醇和100毫升乙酸乙酯，加热至60℃下搅拌打浆12h，冷却至室温后，过滤干燥，得到白色粉末状晶体盐酸甲氧明（25.4 g，产率84%），hplc纯度为99.9%。经核磁共振氢谱鉴定，图谱解析结果如下：1h-nmr (500 mhz,cd3od) δ 7.13 (d,j = 3.1 hz,1h)，6.93 (d,j = 8.9 hz,1h)，6.87 (dd,j = 8.9，3.1 hz,1h)，5.24 (q,j = 3.0 hz,1h)，4.61 (br s,1h)，3.83 (s,3h)，3.79 (s,3h)，3.68-3.62 (m,1h)，1.07 (d,j = 6.8 hz,3h) ppm.
[0099]
实施例8：由具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物制备盐酸甲氧明
[0100][0101]
将具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物（45 g）与270毫升甲醇混匀，加入5%pd/c（2.3 g），在1 atm氢气氛围下反应12h，tlc检测显示所述具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物反应完全后，滴加浓盐酸至ph值为1~2，得到混合液；将所述混合液依次经过过滤、减压浓缩后得到白色固体；向所述白色固体中加入10毫升乙醇和100毫升乙酸乙酯，加热至60℃下搅拌打浆12h，冷却至室温后，过滤干燥，得到白色粉末状晶体盐酸甲氧明（23.6 g，产率90%），hplc纯度为99.8%。
[0102]
实施例9：由具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物制备盐酸甲氧明
[0103][0104]
将具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物（40 g）和300毫升甲醇混匀，加入5%pd/c（2 g），
在1 atm氢气氛围下反应12h。tlc检测显示所述具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物反应完全后，滴加浓盐酸至ph值为1~2，得到混合液；将所述混合液依次经过过滤、减压浓缩后得到白色固体；向所述白色固体中加入10毫升乙醇和100毫升乙酸乙酯，加热至60℃下搅拌打浆12h，冷却至室温后，过滤干燥，得到白色粉末状晶体盐酸甲氧明（27.4 g，产率93%），hplc纯度为99.9%。
[0105]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种盐酸甲氧明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；式ⅱ；式ⅲ；式ⅲ中，r`为h，r``为h或bn。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯摩尔和催化剂的摩尔比为1:1~1.5:1.1~1.3；所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述傅-克酰基化反应的反应温度为0~40℃；所述催化剂为三氯化铝或氯化锌。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，傅-克酰基化反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将傅-克酰基化反应所得产物料液加入盐酸溶液中，进行淬灭反应；将所得成盐反应产物料液利用二氯甲烷萃取，得到萃取液；将所述萃取液经过洗涤、浓缩和干燥后进行打浆，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；所述打浆用溶剂为正己烷或石油醚。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨解反应所用的氨解试剂包括氨气、氨水、氨的甲醇溶液、苄氨、二苄氨、双叔丁氧羰基胺或乌洛托品。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用的氨解试剂为双叔丁氧羰基胺时，所述氨解反应包括以下步骤：将碱、醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺混合进行氨解反应，得到具有式ⅳ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式ⅳ所示结构的化合物在盐酸条件下进行水解，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物；式ⅳ；式
ⅲ‑
1；
所述碱为naoh、koh、na2co3或氨基钠；所述具有式ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺的摩尔比为1：1~3。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为乌洛托品时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品混合，进行氨解反应，得到具有式
ⅴ
所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式
ⅴ
所示结构的化合物在盐酸条件下进行水解、成盐，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物；式
ⅴ
；所述具有式ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品的摩尔比为1：1~3。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为氨的甲醇溶液时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将氨的甲醇溶液和所述具有式ⅱ所示结构的化合物混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：将所述氨解产物溶解于醇类溶剂中，采用盐酸调节ph值至1~2，然后依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
1所示结构的化合物。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为二苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节ph值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
2所示结构的化合物；式
ⅲ‑
2；所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比为1：1.0~1.5。9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式ⅱ所示结构的化合物和苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节ph值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式
ⅲ‑
3所示结构的化合物；式
ⅲ‑
3；所述具有式ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1：1.0~1.5。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应完成后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：利用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂对成盐反应所得产物进行打浆纯化，得到单一构型的盐酸甲氧明。

技术总结
本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种盐酸甲氧明的制备方法。本发明将将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。本发明制备得到的盐酸甲氧明纯度高，杂质少，收率达60%以上，且本发明利用的原料与产物的理化性质差异大，仅通过碱洗、打浆等操作即可完成纯化操作，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：王小刚 袁民政 苏小雨 彭木荣 徐祝平
受保护的技术使用者：广东嘉博制药有限公司
技术研发日：2023.07.11
技术公布日：2023/8/14