一种奥沙普秦固体分散体及其制剂和制备方法

1.本发明涉及一种固体分散体及其制剂和制备方法，奥沙普秦的固体分散体及其制剂和制备方法。


背景技术：

2.奥沙普秦是一种新型非甾体类抗炎药(nsaids)，英文名为oxaprozin，化学名称为4,5-二苯基-2-噁唑丙酸，结构式如下：
[0003][0004]
奥沙普秦为白色或类白色结晶性粉末，熔点为161～165℃，无臭或稍有特异臭，味微苦，在二甲基酰胺、二氧六环中易溶，能溶于氯仿、冰醋酸，在无水乙醇中略溶，在乙醚、苯中微溶，在水中几乎不溶。
[0005]
适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、颈肩腕综合征、肩周炎、痛风及外伤和手术后的消炎镇痛。奥沙普秦的镇痛作用相比于布洛芬更强，是阿司匹林和保泰芬效果的2～9倍。奥沙普秦在人体肠胃环境内释放速度过快，会导致浓度过高，对胃黏膜的刺激性很大，同时血药浓度过高会引发一系列不良反应。
[0006]
为了改善奥沙普秦溶解度差的问题，研究者采用了诸多方法。如申请号cn201510552923.2的专利公开了一种奥沙普秦栓剂的制备方法，在体内吸收效果良好、起效迅速、释放快，但是直肠给药灵活性低，并不适用于所有的场景。申请号cn201210318118.x的专利公开了一种奥沙普秦纳米球及其制备方法，显著地提高了奥沙普秦的溶出效果，提高药物的生物利用度。
[0007]
上述方案虽然在奥沙普秦的溶出效率方面有一定的优化，但是效果仍有待提高。
[0008]
尤特奇eudragit是合成药用辅料丙烯酸树脂的商品名，包括甲基丙烯酸共聚物和甲丙烯酸酯共聚物。目前，eudragit已经被广泛应用于胃溶包衣，肠溶包衣，缓控释包衣，保护隔离材料，缓释骨架材料等。eudragit rl100和rs100为其中的两种型号，均不溶于水，但分别具有高渗透性和低渗透性。现有技术中尚未尝试将尤特奇eudragit作为缓释骨架材料用于提升奥沙普秦的溶出效果。


技术实现要素：

[0009]
发明目的：本发明旨在提供一种能稳定释放，且制备简单，安全有效的奥沙普秦固体分散体；本发明的第二目的在于提供一种所述奥沙普秦固体分散体的制备方法，制备过程中仅使用少量低毒的有机试剂，可以实现减少给药过程的不良影响，特别是对胃肠道的
不良影响；本发明的第三目的在于提供一种以奥沙普秦固体分散体作为活性成分的制剂。
[0010]
技术方案：本发明所述的奥沙普秦固体分散体，其中奥沙普秦与载体材料的质量比为1:2.5～4，所述载体材料含有缓释骨架材料。
[0011]
优选地，所述载体材料还含有速率调节剂。
[0012]
优选地，所述的缓释骨架材料为eudragit rl100或eudragit rs100。
[0013]
优选地，所述缓释骨架材料和速率调节剂的质量比为0.875～1:0.125～0。
[0014]
优选地，所述速率调剂为聚乙烯吡咯烷酮k30或聚乙二醇6000。
[0015]
优选地，所述固体分散体改善了药物的溶出并在ph＝6.8的磷酸缓冲盐中8h左右维持稳定的80％溶出度。
[0016]
优选地，所述的奥沙普秦固体分散体可灌装于胶囊中制成胶囊剂或压制成片剂。
[0017]
本发明还提供了上述奥沙普秦固体分散体的制备方法，采用溶剂蒸发法将奥沙普秦分别与缓释骨架材料或/和速率调节剂分散在有机溶剂中来制备固体分散体，具体步骤包括：
[0018]
将所述原料药、缓释骨架材料、速率调节剂按照质量比分别溶解或分散在有机溶剂中，超声后混合，超声均匀处理混合物；使用旋转蒸发仪出去大部分的有机溶剂后，置于真空干燥箱中至溶剂挥发完全得到样品。
[0019]
优选地，所得样品经过研磨过筛处理。
[0020]
优选地，所述有机溶剂选用无水乙醇。
[0021]
优选地，超声时间为60～90min。
[0022]
优选地，旋转蒸发温度为40～45℃，转速为60～80rpm/min。
[0023]
优选地，真空干燥温度为40～45℃，时间为24～36h。
[0024]
优选地，样品研磨后过60目筛。
[0025]
本发明所述的奥沙普秦固体分散体可作为奥沙普秦制剂的活性成分，灌装于胶囊中制成胶囊剂或压制成片剂。
[0026]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)该奥沙普秦固体分散体能实现稳定释放，采用体外释放度试验测定了奥沙普秦和本发明中的奥沙普秦固体分散体的药物释放，结果表明奥沙普秦固体分散体在ph＝6.8的磷酸缓冲溶液中6h内未发生突释，10h释放达80.5％，释药基本完全并具备明显的缓释特征；(2)制备方法简单安全易操作，适用于工业化生产。
附图说明
[0027]
图1为原料药的释放速率曲线；
[0028]
图2为不同载药量的固体分散体释放速率曲线；
[0029]
图3为载药量1：3下，添加不同比例的peg6000的固体分散体的释放速率曲线；
[0030]
图4为载药量1：4下，加入不同聚合物的固体分散体的释放速率曲线；
[0031]
图5为不同配比的固体分散体的dsc相图；
[0032]
图6为不同配比的固体分散体的xrd衍射图。
具体实施方式
[0033]
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
[0034]
本发明的奥沙普秦固体分散体的体外释放度研究方法如下：
[0035]
称取等效50mg的奥沙普秦分散体称置于释放杯中，按照中国药典释放度测定方法中第二法装置，以ph＝6.8的磷酸缓冲溶液为介质，转速为75rpm/min，依法操作，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h释放时间取样3ml，并迅速补充37℃相同溶剂3ml，过0.45微米膜，通过紫外可见光光度计分析浓度，计算不同时间的药物溶解量。
[0036]
实施例1
[0037]
称取501.25mg奥沙普秦和1503.88mg eudragit rl100，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rl100溶解于40ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：3。
[0038]
实施例2
[0039]
称取600.78mg奥沙普秦和1500.70mg eudragit rl100，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rl100溶解于40ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为2：5。
[0040]
实施例3
[0041]
称取601.04mg奥沙普秦和1502.61mgeudragit rs100，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100溶解于40ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为2：5。
[0042]
实施例4
[0043]
称取501.06mg奥沙普秦和1503.45mg eudragit rs100，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100溶解于40ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：3。
[0044]
实施例5
[0045]
称取400.4mg奥沙普秦和1600.09mg eudragit rs100，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100溶解于40ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：4。
[0046]
实施例6
[0047]
称取400.47mg奥沙普秦，1051.51g eudragit rs100，152.52g聚乙二醇6000，将奥
沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100和聚乙二醇6000溶解于60ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：3(缓释骨架材料和速率调节剂质量比为7：1)。
[0048]
实施例7
[0049]
称取499.52mg奥沙普秦，1350.01mg eudragit rs100，151.67mg聚乙二醇6000，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100和聚乙二醇6000溶解于60ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：3(缓释骨架材料和速率调节剂质量比为9：1)。
[0050]
实施例8
[0051]
称取400.23mg奥沙普秦，1400.21mg eudragit rs100，200.74mg聚乙二醇6000，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100和聚乙二醇6000溶解于60ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：4(缓释骨架材料和速率调节剂质量比为7：1)。
[0052]
实施例9
[0053]
称取400.77mg奥沙普秦，1441.15mg eudragit rs100，161.20mg聚乙二醇6000，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100和聚乙二醇6000溶解于60ml有机溶剂中，本实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：4(缓释骨架材料和速率调节剂质量比为9：1)。
[0054]
实施例10
[0055]
称取398.96mg奥沙普秦，1439.51mg eudragit rs100，160.09mg聚乙烯吡咯烷酮k30，将奥沙普秦溶解于40ml有机溶剂中，eudragit rs100和聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于60ml有机溶剂中，实施例中的有机溶剂为无水乙醇；将奥沙普秦溶液和载体溶液分别超声60min后混合，再超声60min处理；使用真空旋转蒸发法除去大部分的有机溶剂；置于真空干燥箱内干燥24～36h；收集得到固体物，经研磨后过60目筛子，即得奥沙普秦固体分散体，其中活性成分与载体材料质量比为1：4(缓释骨架材料和速率调节剂质量比为9：1)。
[0056]
实施例11
[0057]
奥沙普秦固体分散体的体外溶出实验
[0058]
取实施例1～10的等效50mg奥沙普秦的固体分散体样品，按照上述药物体外释放度测定方法考察制备样品的体外释放度。结果见表1和图2～4。
[0059]
表1固体分散体体外模拟肠道环境ph6.8释放度结果
[0060][0061]
由表1和图1～4可知，相比于原料药，本发明制备的奥沙普秦固体分散体具有明显的缓释特征。其中，实施例9和10制备的奥沙普秦固体分散体在ph＝6.8的磷酸缓冲溶液中前6小时无突释现象，在10h释放达80％，释药基本完全，并且最具有明显的缓释特征。
[0062]
实施例12
[0063]
奥沙普秦固体分散体的dsc相图分析谱图：
[0064]
取实施例1～10固体分散体样品，进行dsc谱图分析，结果如图5所示。没有观察到熔融峰，表明奥沙普秦固体分散体是无定型的。
[0065]
实施例13
[0066]
奥沙普秦固体分散体x射线衍射分析：
[0067]
取实施例1～10固体分散体样品，进行x射线衍射分析。扫描范围为5-60
°
，速度为15
°
/min，结果如图6所示。奥沙普秦固体分散体x射线衍射特征峰消失，变为馒头峰，表明奥沙普秦变为无定型负载于载体中。

技术特征：
1.一种奥沙普秦缓释固体分散体，其特征在于，该固体分散体中奥沙普秦与载体材料的质量比为1:2.5～4，所述载体材料含有缓释骨架材料。2.根据权利要求1所述的奥沙普秦缓释固体分散体，其特征在于，所述载体材料还含有速率调节剂。3.根据权利要求2所述的奥沙普秦缓释固体分散体，其特征在于，所述缓释骨架材料为eudragit rl100或eudragit rs100，所述速率调剂为聚乙烯吡咯烷酮k30或聚乙二醇6000。4.根据权利要求2所述的奥沙普秦缓释固体分散体，其特征在于，所述缓释骨架材料和速率调节剂的质量比为0.875～1:0.125～0。5.一种权利要求1-4任一所述奥沙普秦缓释固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将奥沙普秦溶解，超声均匀处理得到溶液a；将载体材料溶解，超声均匀处理得到溶液b；将溶液a和b混合，超声均匀处理得到溶液c，除去c溶液中的有机溶剂得到样品。6.根据权利要求5所述的奥沙普秦缓释固体分散体的制备方法，其特征在于，所述样品经过研磨过筛处理。7.根据权利要求5所述的奥沙普秦缓释固体分散体的制备方法，其特征在于，所述超声时间为60～90min。8.根据权利要求5所述的奥沙普秦缓释固体分散体的制备方法，其特征在于，所述除去c溶液中有机溶剂的方式为旋转蒸发和真空干燥。9.根据权利要求8所述的奥沙普秦缓释固体分散体的制备方法，其特征在于，所述旋转蒸发温度为40～45℃，转速为80～100rpm/min；真空干燥温度为40～45℃，时间为24～36h。10.一种奥沙普秦制剂，其特征在于，以权利要求1-4任一所述奥沙普秦固体分散体作为其活性成分。

技术总结
本发明公开了一种奥沙普秦固体分散体及其制剂和制备方法，该固体分散体中奥沙普秦与载体材料的质量比为1:2.5～4，所述载体材料含有缓释骨架材料；其制备方法为将奥沙普秦与缓释载体用溶剂蒸发法分散于载体材料中，采用固体分散技术，使用载体材料使得药物处于高度分散状态，以解决奥沙普秦的难溶问题，同时选择优选的实施方案能够减少药物突释，提高用药安全性，减少服药频率，增强患者顺应性，降低毒副作用。作用。作用。


技术研发人员：吉远辉 蒋营营
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：2023.06.19
技术公布日：2023/8/14