一种对硝基苄醇制备方法与流程

1.本技术属于医药化工技术领域，更具体地说，是涉及一种对硝基苄醇制备方法。


背景技术：

2.对硝基苄醇是一种重要的医药中间体，可以形成苄酯保护基，广泛应用于原料药的合成,对硝基苄醇衍生物能够抑制胰蛋白酶的活性，治疗肿瘤。目前报道的对硝基苄醇的制备方法主要包括两条：(1)以对硝基甲苯为原料，以溴素为溴源，先制备对硝基苄溴，然后对硝基苄溴在碱性条件下水解制备对硝基苄醇。(2)以对硝基甲苯为原料，先经氯气氯代生成对硝基苄氯，对硝基苄氯与乙酸钠反应得到乙酸对硝基苄酯，乙酸对硝基苄酯在碱性条件下水解得到对硝基苄醇。第一种方法所使用的溴素，价格昂贵，安全性低，水解过程为两相反应，低温反应慢，高温条件下所得产品颜色深，产品收率和纯度都偏低。第二种方法反应路线长，反应温度高，并且使用氯气给操作带来困难，不利于工业化生产，并且水解反应同样存在两相反应，反应速度慢的问题。因此需要开发一种操作简单，反应条件温和，反应速率快的新型对硝基苄醇制备工艺具有重要的应用前景。


技术实现要素：

3.本发明就是为了解决上述背景技术的不足，提供一种新型对硝基苄醇制备方法。本发明中，在溴代反应中，避免利用溴素制备中间体对硝基苄溴，操作安全，步骤简单；在水解反应中加入双亲性活性炭，使反应在水油界面进行，降低了反应温度，提高了反应效率，并且加入的两亲性活性炭可以通过简单的过滤进行分离、回收再利用，大大提高了产品收率和纯度。
4.为此，本发明提供了一种对硝基苄醇制备方法，
5.具体包括以下步骤：
6.(1)溴化反应：在有机溶剂中，以对硝基甲苯为原料，溴化氢为溴源，加入自由基引发剂，滴加双氧水，升温反应得到中间体对硝基苄溴；
7.(2)水解反应：将步骤(1)制得对硝基苄溴投加到水和有机溶剂的混合溶剂中，加入两亲性活性炭，升温发生水解反应，得到对硝基苄醇。
8.优选的，步骤(1)中，自由基引发剂为偶氮二异丁腈、硫酸亚铁、抗坏血酸中的一种或几种。
9.优选的，步骤(1)中，溴化反应温度为35-80℃。
10.优选的，步骤(1)中，溴化反应温度为60-70℃。
11.优选的，步骤(1)中，溴化氢通过溴化钠和硫酸在溴化反应过程中制得。
12.优选的，溴化钠与对硝基甲苯的摩尔量比为1-1.4：1，硫酸的浓度为20％-50％，硫酸与溴化钠摩尔量的比为0.5-1：1。
13.优选的，步骤(1)中，双氧水的质量分数为20％-50％，双氧水与溴化钠摩尔量的比为1-1.4：1，控制双氧水的滴加时间为0.5-5h。
14.优选的，步骤(1)中，溴化反应体系泛白，停止反应，溴化反应时间为3-8h。
15.优选的，步骤(2)中，加入的两亲性活性炭的质量为对硝基苄溴质量的1％-10％。
16.优选的，步骤(2)中，加入的两亲性活性炭的质量为对硝基苄溴质量的3％-5％。
17.优选的，步骤(2)中，水解反应的温度为50-95℃
18.优选的，步骤(2)中，水解反应的温度为50-95℃。
19.优选的，步骤(1)中，有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
20.优选的，步骤(2)中，水解反应加入的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯的一种或几种。
21.优选的，步骤(2)中，有机溶剂与水的质量比为0.5-2：1。
22.优选的，步骤(2)中，反应期间取样中控，检测到对硝基苄溴含量≤2％时，停止反应，水解反应时间为3-10h。
23.优选的，步骤(2)中，水解反应生成的溴化氢、有机溶剂和两亲性活性炭回收以供循环使用，其中有机溶剂和两亲性活性炭可以套用2-5次，有利于提高对硝基苄醇的纯度。
24.优选的，步骤(2)中，将水和有机溶剂的混合溶液重结晶，也有利于提高对硝基苄醇的纯度。
25.本发明的有益效果是：
26.本发明的对硝基苄醇制备方法中，溴化反应中避免直接使用溴素制备中间体对硝基苄溴，操作安全，步骤简单。水解反应中利用双亲性活性炭促进水解，使水解反应在水油界面进行，降低了反应温度，提高了反应效率，提高了产品收率和纯度。另外，添加的双亲性活性炭可以通过简单的过滤进行分离、回收再利用，反应过程中生成的溴化氢可以回收循环套用，节约生产成本，适用于工业生产。
具体实施方式
27.为了使本技术所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
28.实施例1
29.一种对硝基苄醇的制备方法，具体步骤如下：
30.(1)溴化反应：反应瓶中加入68.6g对硝基甲苯，加入56.6g溴化钠，53.9g50％的硫酸，加入140g二氯乙烷，加入1g偶氮二异丁腈，搅拌升温至65℃；滴加69.3g质量分数为27.5％的双氧水，3h滴加完成，控制温度为65℃，保温4h，体系泛白。保温结束后，分层，有机层降温至0℃以下析晶，抽滤得103.6g对硝基苄溴，纯度为98.00％，收率为94.01％。
31.(2)水解反应：将步骤(1)制得的103.6g对硝基苄溴投入反应釜中，加入200g水和200g甲苯，加入5.1g两亲性活性炭，搅拌升温，控制温度为75℃，保温6h后，进行中控检测，对硝基苄溴含量≤2％，停止反应。蒸出溴化氢用水吸收，检测含量，回收套用。反应结束后，趁热过滤出两亲性活性炭，洗涤烘干，液体层降温至0℃以下析晶，抽滤，烘干得到对硝基苄醇61.2g，纯度为99.36％，收率为85.05％。
32.实施例2
33.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，加入54.5g溴化钠，其他步骤相同，得到
101.7g对硝基苄溴，纯度为98.21％，收率为92.47％。
34.实施例3
35.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，加入72.0g溴化钠，其他步骤相同，得到104.8g对硝基苄溴，纯度为97.90％，收率为95.00％。
36.实施例4
37.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，控制温度为35℃，其他步骤相同，得到102.8g对硝基苄溴，纯度为98.11％，收率为93.38％。
38.实施例5
39.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，控制温度为60℃，其他步骤相同，得到103.4g对硝基苄溴，纯度为98.29％，收率为94.11％。
40.实施例6
41.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，控制温度为70℃，其他步骤相同，得到104.0g对硝基苄溴，纯度为97.71％，收率为94.08％。
42.实施例7
43.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，控制温度为80℃，其他步骤相同，得到102.0g对硝基苄溴，纯度为98.19％，收率为92.47％。
44.实施例8
45.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，加入75.4g浓度为50％硫酸，其他步骤相同，得到103.8g对硝基苄溴，纯度为98.10％，收率为94.29％。
46.实施例9
47.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，加入107.8g浓度为50％硫酸，其他步骤相同，得到104.2g对硝基苄溴，纯度为98.29％，收率为94.84％。
48.实施例10
49.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，加入63g双氧水，其他步骤相同，得到102.8g对硝基苄溴，纯度为98.01％，收率为93.28％。
50.实施例11
51.与实施例1不同的是，步骤(1)溴化反应中，加入88.2g双氧水，其他步骤相同，得到103.9g对硝基苄溴，纯度为98.31％，收率为94.57％。
52.实施例12
53.与实施例1不同的是，步骤(2)水解反应中，加入1.0g两亲性活性炭，其他步骤相同，得到103.9g对硝基苄溴，纯度为98.09％，收率为94.29％。
54.实施例13
55.与实施例1不同的是，步骤(2)水解反应中，加入3.0g两亲性活性炭，其他步骤相同，得到102.9g对硝基苄溴，纯度为98.49％，收率为93.85％。
56.实施例14
57.与实施例1不同的是，步骤(2)水解反应中，加入10.2g两亲性活性炭，其他步骤相同，得到104.0g对硝基苄溴，纯度为97.91％，收率为94.27％。
58.实施例15
59.与实施例1不同的是，步骤(2)水解反应中，控制温度为50℃，其他步骤相同，得到
103.5g对硝基苄溴，纯度为98.30％，收率为94.21％。
60.实施例16
61.与实施例1不同的是，步骤(2)水解反应中，控制温度为95℃，其他步骤相同，得到103.8g对硝基苄溴，纯度为98.21％，收率为94.38％。
62.对实施例1-实施例16实验数据参数与结果汇总如下，见表1：
63.表1中溴化钠为溴化钠和对硝基甲苯投加量的摩尔比值，硫酸为硫酸与溴化钠投加的摩尔比值，双氧水为双氧水与溴化钠投加的摩尔比值。表1中，两亲性活性炭为两亲性活性炭与对硝基苄溴的质量占比值。
[0064][0065]
通过表1可知，溴化反应中，反应温度为35-80℃；溴化钠与对硝基甲苯的摩尔量比为1-1.4：1；硫酸与溴化钠摩尔量的比为0.5-1：1；双氧水与溴化钠摩尔量的比为1-1.4：1均可获得高收率和高纯度的对硝基苄溴，从而实现本发明的高收率和高纯度的对硝基苄醇制备方法。
[0066]
水解反应中，加入的两亲性活性炭的质量为对硝基苄溴质量的1％-10％；水解反应的温度为50-95℃均可以实现本发明的高收率和高纯度的对硝基苄醇制备方法。
[0067]
实施例17一种对硝基苄醇的制备方法，具体步骤如下：
[0068]
套用实施例1中步骤(2)水解反应回收的溴化氢，若溴化氢含量如不足，可补加新
的溴化氢，套用实施例1中步骤(2)水解反应回收的二氯乙烷和两亲性活性炭，按如下步骤进行：
[0069]
(1)溴化反应：反应瓶中加入61.7g对硝基甲苯，加入实施例1中步骤(2)水解反应回收的溴化氢(如含量不足，可补加新的溴化氢)，补加62g 50％溴化氢，套用实施例1中步骤(2)水解反应回收的二氯乙烷，加入1g偶氮二异丁腈，搅拌升温至65℃；滴加69.3g质量分数为27.5％的双氧水，3h滴加完成，控制温度为65℃，保温5h，体系泛白。保温结束后，分层，有机层降温至0℃以下析晶，抽滤得103.1g对硝基苄溴。
[0070]
(2)水解反应：将步骤(1)制得的103.1g对硝基苄溴投入反应釜中，加入200g水和200g甲苯，加入实施例1中步骤(2)回收两亲性活性炭，搅拌升温，控制温度为75℃，保温10h后，进行中控检测，苄溴含量≤2％，停止反应。蒸出溴化氢用水吸收，检测含量，回收套用。反应结束后，趁热过滤出两亲性活性炭，洗涤烘干，液体层降温至0℃以下析晶，抽滤，烘干得到对硝基苄醇精品61.2g，纯度为99.36％，收率为85.50％。实施例1和实施例2总收率为85.28％。
[0071]
值得说明：步骤(1)中，有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；步骤(2)中，水解反应加入的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯其中任何一种均可以实现本发明的对硝基苄醇的制备方法。
[0072]
综上所述，本发明的对硝基苄醇制备方法中，溴化反应中避免直接使用溴素制备中间体对硝基苄溴，操作安全，步骤简单。水解反应中利用双亲性活性炭促进水解，使水解反应在水油界面进行，降低了反应温度，提高了反应效率，提高了产品收率和纯度。另外，添加的双亲性活性炭可以通过简单的过滤进行分离、回收再利用，反应过程中生成的溴化氢可以回收循环套用，节约生产成本，适用于工业生产。
[0073]
以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：
1.一种对硝基苄醇制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)溴化反应：在有机溶剂中，以对硝基甲苯为原料，溴化氢为溴源，加入自由基引发剂，滴加双氧水，升温反应得到中间体对硝基苄溴；(2)水解反应：将步骤(1)制得对硝基苄溴投加到水和有机溶剂的混合溶剂中，加入两亲性活性炭，升温发生水解反应，得到对硝基苄醇。2.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(1)中，自由基引发剂为偶氮二异丁腈、硫酸亚铁、抗坏血酸中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(1)中，溴代反应温度为35-80℃。4.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(1)中，溴化氢通过溴化钠和硫酸在溴化反应过程中制得。5.根据权利要求4所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：溴化钠与对硝基甲苯的摩尔量比为1-1.4：1，硫酸与溴化钠摩尔量的比为0.5-1：1。6.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(1)中，双氧水与溴化钠摩尔量的比为1-1.4：1。7.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(2)中，加入的两亲性活性炭的质量为对硝基苄溴质量的1％-10％。8.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(2)中，水解反应的温度为50-95℃。9.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(1)中，溴化反应加入的有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；步骤(2)中，水解反应加入的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯的一种或几种。10.根据权利要求1所述的对硝基苄醇制备方法，其特征在于：步骤(2)中，水解反应生成的溴化氢、有机溶剂和两亲性活性炭回收以供循环使用。

技术总结
本发明公开了一种对硝基苄醇制备方法，其解决了现有制备方法不合理，存在原料价格昂贵、安全性低、操作复杂、收率和纯度低、不适合工业化生产的技术问题，本发明先以对硝基甲苯为原料，溴化氢为溴源，加入自由基引发剂，滴加双氧水，发生溴化反应生成中间体对硝基苄溴，然后加入两亲性活性炭，发生水解反应，生成对硝基苄醇。本发明可广泛应用于医药化工技术领域。域。


技术研发人员：周倜 董翠翠 赵振华 张新一 孟阳 岳峰 唐凯 步长江 焦研 周红财 赵亮
受保护的技术使用者：山东省溯源绿色化工研究院
技术研发日：2023.06.01
技术公布日：2023/8/14