一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法与流程

1.本发明涉及医药化学化工技术领域，具体的，涉及一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法。


背景技术：

2.10-甲氧基亚氨基芪，又名10-甲氧基-5h-二苯并[b,f]氮杂卓，分子式为c
15h13
no，为淡黄至类白色晶体，可用于制备药物奥卡西平。其结构式如下：
[0003][0004]
目前，现有的10-甲氧基亚氨基芪的合成工艺(中国发明专利cn106467491a、cn114957122a)主要是以10,11-二溴亚氨基二苄为反应原料，在氢氧化钾或甲醇钾的甲醇溶液作用下，制备10-甲氧基亚氨基芪，但由于10-甲氧基亚氨基芪是制备药物奥卡西平的中间体，且随着国家对原料药要求的提高，对制备药物的关键中间体的质量要求也越来越高。基于此，研究人员热衷于开发出一种收率高、纯度高的10-甲氧基亚氨基芪的合成方法。


技术实现要素：

[0005]
本发明提出一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，解决了相关技术中的10-甲氧基亚氨基芪的合成工艺存在收率低和纯度低的问题。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，包括以下步骤：以10,11-二溴亚氨基二苄作为反应原料在无机碱和溶剂的作用下，进行反应，生成10-甲氧基亚氨基芪；
[0008]
所述溶剂为甲醇和正己烷的混合溶液。
[0009]
作为进一步的技术方案，所述甲醇和正己烷的混合溶液中正己烷的体积分数为15％～25％。
[0010]
作为进一步的技术方案，所述甲醇和正己烷的混合溶液中正己烷的体积分数为20％。
[0011]
作为进一步的技术方案，所述无机碱为强碱。
[0012]
作为进一步的技术方案，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0013]
作为进一步的技术方案，所述10,11-二溴亚氨基二苄与无机碱的质量比为1:1.5～2.5。
[0014]
作为进一步的技术方案，所述10,11-二溴亚氨基二苄与溶剂的质量体积比为1g:5～15ml。
[0015]
作为进一步的技术方案，所述反应温度为85～95℃，时间为8～10h。
[0016]
作为进一步的技术方案，反应结束后，还包括水洗、结晶，干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0017]
作为进一步的技术方案，所述结晶温度为3～10℃。
[0018]
本发明的工作原理及有益效果为：
[0019]
1、本发明以甲醇和正己烷的混合溶液作为溶剂，通过添加正己烷来改善溶剂的极性强弱，进而保证了无机碱的强度，从而提高了10-甲氧基亚氨基芪的收率和纯度。
[0020]
2、本发明将甲醇和正己烷的混合溶液中正己烷的体积分数限定为15％～25％，进一步提高了10-甲氧基亚氨基芪的收率和纯度。
具体实施方式
[0021]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
[0022]
以下实施例及对比例中10,11-二溴亚氨基二苄均由cn100999497a中公开的方法制备得到，纯度为98.5％。
[0023]
实施例1
[0024]
将甲醇800ml与氢氧化钾200g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至50℃，加入正己烷200ml搅拌均匀，再加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至90℃反应9h，减压蒸出甲醇和正己烷，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在5℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0025]
实施例2
[0026]
将甲醇400ml与氢氧化钾150g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至50℃，加入正己烷100ml搅拌均匀，再加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至85℃反应10h，减压蒸出甲醇和正己烷，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在3℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0027]
实施例3
[0028]
将甲醇1200ml与氢氧化钠250g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至50℃，加入正己烷300ml搅拌均匀，再加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至95℃反应8h，减压蒸出甲醇和正己烷，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在10℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0029]
实施例4
[0030]
将甲醇850ml与氢氧化钾200g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至50℃，加入正己烷150ml搅拌均匀，再加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至90℃反应9h，减压蒸出甲醇和正己烷，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在5℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0031]
实施例5
[0032]
将甲醇750ml与氢氧化钾200g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至
50℃，加入正己烷250ml搅拌均匀，再加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至90℃反应9h，减压蒸出甲醇和正己烷，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在5℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0033]
对比例1
[0034]
将甲醇1000ml与氢氧化钾200g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至50℃，加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至90℃反应9h，减压蒸出甲醇，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在5℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0035]
对比例2
[0036]
将甲醇800ml与氢氧化钾200g混合，升温到70℃回流至氢氧化钾完全溶解，降温至50℃，加入甲苯200ml搅拌均匀，再加入10,11-二溴亚氨基二苄100g，升温至90℃反应9h，减压蒸出甲醇和甲苯，加水搅拌，过滤后干燥，再加入甲醇溶解后，在5℃下结晶，过滤后干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。
[0037]
将实施例1～5及对比例1～2得到的10-甲氧基亚氨基芪，采用hplc法进行纯度的检测，根据以下公式计算收率：
[0038]
收率(％)＝实际得到的10-甲氧基亚氨基芪质量
×
纯度
÷
理论产量
×
100
[0039]
结果记录在表1。
[0040]
表1 10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率
[0041][0042][0043]
由表1可以看出，本发明提供的10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，得到的10-甲氧基亚氨基芪的纯度高达99.0％以上，收率高达93.7％以上，具有高纯度高收率。
[0044]
实施例1与对比例1相比，实施例1使用的溶剂为甲醇和正己烷的混合溶液，对比例1中使用的溶剂为甲醇，实施例1得到的10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率均比对比例1高，说明使用甲醇和正己烷的混合溶液作为反应溶剂，可以大幅度提高10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率。
[0045]
实施例1与对比例2相比，实施例1使用的溶剂为甲醇和正己烷的混合溶液，对比例2使用的溶剂为甲醇和甲苯的混合溶液，对比例2得到的10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率均不如实施例1，说明使用甲醇和正己烷的混合溶液作为溶剂比使用甲醇和甲苯的混合溶液作为溶剂，对提高合成的10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率的效果好。
[0046]
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以10,11-二溴亚氨基二苄作为反应原料在无机碱和溶剂的作用下，进行反应，生成10-甲氧基亚氨基芪；所述溶剂为甲醇和正己烷的混合溶液。2.根据权利要求1所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述甲醇和正己烷的混合溶液中正己烷的体积分数为15％～25％。3.根据权利要求1所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述无机碱为强碱。4.根据权利要求3所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。5.根据权利要求1所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述10,11-二溴亚氨基二苄与无机碱的质量比为1:1.5～2.5。6.根据权利要求1所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述10,11-二溴亚氨基二苄与溶剂的质量体积比为1g:5～15ml。7.根据权利要求1～6任意一项所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述反应温度为85～95℃，时间为8～10h。8.根据权利要求1～6任意一项所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，反应结束后，还包括水洗、结晶，干燥，得到10-甲氧基亚氨基芪。9.根据权利要求8所述的一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述结晶温度为3～10℃。

技术总结
本发明涉及医药化学化工技术领域，提出了一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，包括以下步骤：以10,11-二溴亚氨基二苄作为反应原料在无机碱和溶剂的作用下，进行反应，生成10-甲氧基亚氨基芪；所述溶剂为甲醇和正己烷的混合溶液。通过上述技术方案，解决了现有技术中的10-甲氧基亚氨基芪的合成工艺存在收率低和纯度低的问题。低的问题。


技术研发人员：罗世宏 张一鹏 王国光 滑向飞
受保护的技术使用者：河北八亿时空药业有限公司
技术研发日：2023.05.26
技术公布日：2023/8/14