一种双糖取代花色苷的制备方法

1.本发明涉及有机合成技术领域，更具体地说，涉及一种双糖取代花色苷的制备方法。


背景技术：

2.自然界中的双糖取代花色苷是由花青素糖基化修饰而形成的较稳定糖苷结构，其中最常见的是3-o-葡萄糖苷，双葡萄糖基修饰通常以3,5-和3,7-二-o-葡萄糖苷取代形式存在，且双糖取代花色苷在光和热等条件影响下更稳定，有利于其色素效果的维持。但目前获得双糖取代花色苷的方法多从天然产物中分离，纯度未能保证，这大大限制了对其进一步的开发和应用。
3.应用有机合成手段设计合理的制备路线对于双葡萄糖取代双糖取代花色苷的后续研究起到至关重要的作用。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种双糖取代花色苷的制备方法，可以实现大规模工业化生产双糖取代花色苷。
5.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
6.一种双糖取代花色苷的制备方法，包括：
7.(1)将2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂进行反应，得到式a所示的化合物；
[0008][0009]
式a中，r1为羟基保护基；
[0010]
(2)在催化剂的存在条件下，将式a所示的化合物和糖基卤化物进行反应，得到式b所示的化合物；
[0011][0012]
式b中，r1为羟基保护基；
[0013]
pg1羟基保护基；
[0014]
(3)将式b所示的化合物与式c所示的化合物反应，得到双糖取代花色苷；
[0015][0016]
式c中，r2为h、och3或opg，
[0017]
r3为h、och3或opg，
[0018]
r4为h、och3或opg，
[0019]
pg为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种，pg’为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种。
[0020]
本发明对羧基保护基没有特殊限制，采用常见的羧基保护基即可，羧基保护基优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种。
[0021]
在本发明中，所述式a所示的化合物的制备方法，包括：
[0022]
(a)将2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂反应，得到式a-1所示的化合物；
[0023][0024]
式a-1中，r
11
为羟基保护基，优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种，再优选为苄基、乙酰基、甲氧基甲基醚中的一种或多种，更优选为甲氧基甲基醚；
[0025]
所述保护基试剂优选为(氯甲基)甲基醚；
[0026]
所述2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂的摩尔比优选为1：2.5；
[0027]
2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂反应的温度优选为室温，时间为5-6h；
[0028]
在本发明的一个实施例中，式a-1所示的化合物的制备方法包括：
[0029]
将znbr2和二甲氧基甲烷混合，然后与accl混合得到混合溶液，将混合溶液在室温下反应2h，然后转移到2,4,6-三羟基苯甲醛和dipea在dcm中的溶液中反应3h；所述二甲氧基甲烷和accl的摩尔比优选为1：1；所述2,4,6-三羟基苯甲醛和dipea的摩尔比优选为1：2。
[0030]
(b)将式a-1所示的化合物与保护基试剂反应，得到式a-2所示的化合物；
[0031][0032]
式a-2中，r
11
为羟基保护基，优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种，再优选为苄基、乙酰基、甲氧基甲基醚中的一种或多种，更优选为
甲氧基甲基醚；
[0033]r12
为羟基保护基，优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种，再优选为苄基、乙酰基、甲氧基甲基醚中的一种或多种，更优选为苄基；
[0034]
式a-1所示的化合物与保护基试剂的摩尔比优选为1：2；
[0035]
式a-1所示的化合物与保护基试剂反应的温度优选为室温，时间为3-6h；
[0036]
在本发明的一个实施例中，式a-2所示的化合物的制备方法包括：
[0037]
将式a-1所示的化合物、溶剂、k2co3和苄基溴混合反应3h，得到式a-2所示的化合物，溶剂为dmf。
[0038]
(c)将式a-2所示的化合物与脱保护基试剂反应，得到式a-3所示的化合物；
[0039][0040]
式a-3中，r
12
羟基保护基，优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种，再优选为苄基、乙酰基、甲氧基甲基醚中的一种或多种，更优选为苄基；
[0041]
脱保护基试剂优选为hcl溶液，浓度优选为2摩尔每升(n)；
[0042]
式a-2所示的化合物与脱保护基试剂反应的温度优选为室温，时间为3-5h；
[0043]
(d)将式a-3所示的化合物与保护基试剂反应，得到式a-4所示的化合物；
[0044][0045]
式a-4中，r1为羟基保护基，优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种，再优选为苄基、乙酰基、甲氧基甲基醚中的一种或多种，更优选为乙酰基；
[0046]r11
为羟基保护基，优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种，再优选为苄基、乙酰基、甲氧基甲基醚中的一种或多种，更优选为甲氧基甲基醚；
[0047]
式a-3所示的化合物与保护基试剂的摩尔比为1:(1～2)，优选为1：1.5；
[0048]
式a-3所示的化合物与保护基试剂反应的温度优选为室温，时间为3-5h；
[0049]
(e)将式a-4所示的化合物与脱保护基试剂反应，得到式a所示的化合物；
[0050]
式a-4所示的化合物与脱保护基试剂的摩尔比为1:(0.01～0.1)，优选为1：0.069；
[0051]
式a-4所示的化合物与脱保护基试剂反应的温度优选为室温，时间为2-3h。
[0052]
在本发明中，所述式a所示的化合物和糖基卤化物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1：1；反应的温度为0～25℃，优选为20～25℃，时间为40～60min，优选为40min。
[0053]
在本发明中，所述式a所示的化合物和糖基卤化物的反应在溶剂的存在条件下进行，溶剂为本领域常见的有机溶剂，优选为喹啉。
[0054]
在本发明中，所述式b所示的化合物与式c所示的化合物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1：1；反应的温度为-20～10℃，优选为-20～4℃，时间为60～80h，优选为72h。
[0055]
在本发明中，所述催化剂为重金属氧化物、重金属盐或路易斯酸；所述催化剂和糖基卤化物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1～1.2)。
[0056]
在本发明中，所述糖基卤化物为卤代葡萄糖、卤代双糖、卤代多糖中的一种或多种；
[0057]
所述重金属氧化物为氧化银；
[0058]
所述重金属盐为碳酸银、硝酸银、高氯酸银、碘化汞、氯化汞、溴化汞、氰化汞中的一种或多种。
[0059]
在本发明的一个实施例中，所述卤代葡萄糖为2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖基溴，催化剂为氧化银。
[0060]
在本发明中，所述式b所示的化合物与式c所示的化合物的反应在溶剂的存在条件下进行，溶剂为本领域常见的有机溶剂，优选为乙酸乙酯。
[0061]
在本发明中，式b所示的化合物与式c所示的化合物反应结束后，优选对体系进行减压蒸馏，用溶剂溶解残余物，加入碱性溶液，反应3-5h后，调节ph，产物经过分离纯化后，得到双糖取代花色苷；ph优选调节为2.6。
[0062]
在本发明的一个实施例中，r2为opg，r4为h，所述双糖取代花色苷为矢车菊素-3,5-o-二葡萄糖苷。
[0063]
本发明提供了一种双糖取代花色苷的制备方法，包括：
[0064]
①
将2,4,6-三羟基苯甲醛与苯甲酰氯进行反应，得到式d所示化合物；
[0065][0066]
式d中，r5为苯甲酰基；
[0067]
②
在催化剂的存在条件下，将式d所示化合物和糖基卤化物进行反应，得到式e所示的化合物；
[0068][0069]
式e中，r5为苯甲酰基；
[0070]
pg2为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种；
[0071]
③
将式d所示的化合物与式c所示的化合物反应，得到双糖取代花色苷；
[0072][0073]
式c中，r2为h、och3或opg，
[0074]
r3为h、och3或opg，
[0075]
r4为h、och3或opg，
[0076]
pg为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种，pg’为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种。
[0077]
本发明对羧基保护基没有特殊限制，采用常见的羧基保护基即可，羧基保护基优选为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种或多种。
[0078]
在本发明中，所述2,4,6-三羟基苯甲醛与苯甲酰氯的摩尔比为(2～4):1，优选为2：1；反应的温度为-10～5℃，时间为40～60min。
[0079]
所述式d所示化合物和糖基卤化物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1：1；反应的温度为0～25℃，时间为40～60min；
[0080]
所述式d所示的化合物与式c所示的化合物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1：1；反应的温度为-20～10℃，时间为60～80h。
[0081]
在本发明中，所述催化剂为重金属氧化物、重金属盐或路易斯酸，优选为重金属盐。
[0082]
在本发明中，所述糖基卤化物为卤代葡萄糖、卤代双糖、卤代多糖中的一种或多种；
[0083]
所述重金属氧化物为氧化银；
[0084]
所述重金属盐为碳酸银、硝酸银、高氯酸银、碘化汞、氯化汞、溴化汞、氰化汞中的一种或多种。
[0085]
在本发明的一个实施例中，糖基卤化物为2,3,4,6-四邻乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖基溴，催化剂为氧化银。
[0086]
在本发明中，所述2,4,6-三羟基苯甲醛与苯甲酰氯在碱性条件下进行反应；
[0087]
所述式d所示化合物和糖基卤化物的反应在有机溶剂的存在条件下进行；
[0088]
所述式d所示的化合物与式c所示的化合物的反应在有机溶剂的存在条件下进行。
[0089]
在本发明中，式d所示的化合物与式c所示的化合物反应结束后，优选对体系进行减压蒸馏，用溶剂溶解残余物，加入碱性溶液，反应3-5h后，调节ph，产物经过分离纯化后，得到双糖取代花色苷；ph优选调节为2.6。
[0090]
在本发明的一个实施例中，r2为opg，r4为h，所述双糖取代花色苷为矢车菊素-3,7-o-二葡萄糖苷。
[0091]
本发明通过羟基保护基选择性的制备出邻、对位葡萄糖取代的2,4,6-三羟基苯甲
醛，并以该中间体通过羟醛缩合等反应手段获得3,5-和3,7-双葡萄糖取代的双糖取代花色苷。本发明提供的方法步骤简单，可作性强，可以实现双糖取代花色苷的大规模工业化生产。
具体实施方式
[0092]
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0093]
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的原料均为市售商品。
[0094]
实施例1
[0095]
本实施例的矢车菊素-3,5-o-二葡萄糖苷，合成反应路线如下所示；
[0096][0097]
步骤1：式(2)化合物的合成
[0098]
将znbr2(3.00毫克，0.0131毫摩尔)在二甲氧基甲烷(0.59毫升，6.7毫摩尔)中搅拌，然后向搅拌的溶液中加入accl(0.47毫升，6.7毫摩尔)。将溶液在室温下再搅拌2小时，并转移到2,4,6-三羟基苯甲醛(0.50g，2.7mmol)和dipea(0.93ml，5.4mmol)在dcm(30ml)中的冰冷溶液中。将混合物搅拌3小时，用饱和nh4cl(30ml)稀释，再搅拌15分钟。将两相分离，水相用dcm(2
×
30ml)萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空蒸发。
粗产物通过快速柱色谱(etoac-己烷1:3)纯化，得到式(2)化合物(215mg，79.74％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ12.22(s,1h),10.10(d,j＝0.6hz,1h),6.17(dd,j＝14.5,2.1hz,2h),5.14(d,j＝35.7hz,4h),3.43(d,j＝21.3hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ192.19,165.60(d,j＝13.9hz),161.29,106.95,96.63,95.39
–
93.22(m),56.61(d,j＝10.1hz)。
[0099]
步骤2：式(3)化合物的合成
[0100]
向式2化合物(2.10克，8.67毫摩尔)和苄基溴(2.97克，17.3毫摩尔)在dmf(30毫升)中的溶液中加入k2co3(2.40克，17.3毫摩尔)。将混合物搅拌3小时。用饱和nacl水溶液(60ml)猝灭反应，并用etoac(2x 60ml)萃取水相，合并的提取物用无水na2so4干燥并真空蒸发，得到式2-1所示化合物粗品。向浓缩物中加入2m hcl(3ml)和meoh(36ml)并回流2.5小时。用饱和nacl水溶液(60ml)猝灭反应，并用etoac(2x 60ml)萃取水相。合并的提取物用无水na2so4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速柱色谱(etoac-己烷1:2)纯化，得到式(3)化合物(1.09g，74.5％)淡黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h),10.99(s,1h),10.02(d,j＝0.5hz,1h),7.67
–
7.31(m,5h),6.09(d,j＝2.0hz,1h),5.89(dd,j＝1.9,0.6hz,1h),5.18(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ191.27,167.79,165.61,163.37,136.69,130.30
–
126.58(m),105.30,95.64,93.02,70.28。
[0101]
步骤3：式(4)化合物的合成
[0102]
向式(3)化合物(976毫克，4毫摩尔)和ac2o(612毫克，6毫摩尔)在etoac(11毫升)中的溶液中加入dmap(97.6毫克，0.8毫摩尔)。将混合物搅拌6小时，然后用etoac(22毫升)稀释。用饱和nacl水溶液(40ml)猝灭反应，然后用etoac(2x 20ml)萃取水相。合并的提取物用无水na2so4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速柱色谱(etoac-己烷1:3)纯化，得到3-(苄氧基)-4-甲酰基-5-羟基苯基乙酸酯(式3-1所示化合物，967mg，84.6％)，为淡黄色固体。然后将其与10％pd/c(250mg，0.24mmol)和h2在室温下搅拌3小时，并用硅藻土过滤，得到式(4)化合物(649mg，98％)，为淡黄色固体。式(4)化合物的核磁为：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.16(s,1h),6.18(s,2h),2.24(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6):δ193.80,168.82,163.45,158.76,108.56,101.12,21.37。
[0103]
步骤4：式(5)化合物的合成
[0104]
在常温下，向式(4)化合物(58毫克，0.29毫摩尔)和2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖基溴(123毫克，0.29毫摩尔)，纯喹啉(1.1毫升)溶液中加入氧化银(70毫克，0.3毫摩尔)。将混合物搅拌40分钟，然后用dcm(10ml)稀释。向滤液中加入盐酸(0.1m，10ml)并分离相。水相用dcm(2x 10ml)萃取。合并的提取物用无水na2so4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速柱色谱(etoac-己烷1:2)纯化，得到式(5)化合物(40mg，26.2％)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ12.29(s,1h),9.93(s,1h),6.06(s,2h),5.36
–
5.28(m,2h),5.25
–
5.08(m,2h),4.31
–
4.18(m,1h),4.12(q,j＝7.2hz,1h),3.91(ddd,j＝10.1,5.4,2.7hz,1h),2.10(s,3h),2.07
–
2.02(m,12h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ190.78,171.50
–
166.99(m),164.28(d,j＝123.3hz),159.76,105.39,97.19(d,j＝52.5hz),93.37,71.24(d,j＝24.7hz),69.75,67.33,60.89,59.51,21.61
–
18.07(m),13.16。
[0105]
步骤5：式(7)化合物，即矢车菊素-3,5-o-二葡萄糖苷的合成
[0106]
将0.624g(1.18mmol)式(5)化合物和0.694g(1.18mmol)式(6)化合物溶解于15ml
无水乙酸乙酯中，置于-20℃下搅拌分散，再通入氯化氢气体直至饱和状态，然后将温度升为4℃，搅拌反应72h。反应结束后，减压蒸馏，残余物用0.1％hcl的10ml酸性甲醇溶解，再加入560mg(10ml)氢氧化钾水溶液，在室温下搅拌反应3h，反应结束后，用2mol/l hcl调节ph值为2.6，减压蒸馏，残余物用0.1％hcl的水溶解，通过amberlite xad-7及c18高压柱分离纯化从而得到为红黑色固体的式(7)化合物，即矢车菊素-3,5-o-二葡萄糖苷0.1g，产率为13.1％。矢车菊素-3,5-o-二葡萄糖苷氢谱具体数据如下：1hnmr(400mhz,cd3od):δ9.20
–
9.07(m,1h),8.36(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),8.06(d,j＝2.3hz,1h),7.12
–
6.98(m,3h),5.29(d,j＝7.8hz,1h),5.15(d,j＝7.7hz,1h),3.95(ddd,j＝12.1,6.8,2.3hz,2h),3.82
–
3.35(m,10h)。矢车菊素-3,5-o-二葡萄糖苷碳谱具体数据如下：
13
c nmr(100mhz,cd3od):δ168.13,163.70,156.37
–
154.25(m),145.79(d,j＝139.9hz),134.70,127.76,119.73,116.64(d,j＝150.5hz),112.02,104.39,102.63,101.37,95.94,78.39
–
76.05(m),73.17(d,j＝36.6hz),69.84(d,j＝30.1hz),61.09(d,j＝32.4hz)。
[0107]
实施例2
[0108]
本实施例的矢车菊素-3,7-o-二葡萄糖苷，合成反应路线如下所示；
[0109][0110]
步骤1：式(2)化合物的合成
[0111]
向0℃下的2,4,6-三羟基苯甲醛(1.00g，6.49mmol)在氢氧化钾水溶液(0.2m，40ml)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.38ml，3.24mmol)并搅拌40分钟。用饱和nahco3水溶液(40ml)猝灭反应并再搅拌30分钟。然后将溶液加热至室温，并用etoac(2x 100ml)萃取水相。合并的提取物用无水na2so4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速柱色谱(etoac-己烷1:3)纯化，得到式(2)化合物(450mg，26.87％)，为白色固体。式(2)化合物氢谱具体数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.88(s,1h),10.18(s,1h),8.21(ddd,j＝12.1,8.4,1.4hz,4h),7.77
–
7.64(m,2h),7.62
–
7.51(m,4h),6.91
–
6.85(m,2h)。式(2)化合物碳谱具体数据如下：
13
c nmr(100mhz,dmso-d6):δ188.64,166.76
–
163.32(m),153.69,134.45,131.85
–
128.27(m),108.58,103.42,100.75。
[0112]
步骤2：式(3)化合物的合成
[0113]
向式(2)化合物(250毫克，0.96毫摩尔)和2,3,4,6-四邻乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖基溴(400毫克，0.97毫摩尔)在纯喹啉(3.5毫升)中的溶液中加入氧化银(227毫克，0.98毫
摩尔)。将混合物搅拌40分钟，然后用dcm(20ml)稀释并通过硅藻土床过滤。向滤液中加入盐酸(0.1m，20ml)并分离相。水相用dcm(2x 20ml)萃取。合并的提取物用无水na2so4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速柱色谱(etoac-己烷1:2)纯化，得到式(3)化合物(235毫克，41.75％)，为黄色固体。
[0114]
步骤3：式(5)化合物，即矢车菊素-3,7-o-二葡萄糖苷的合成
[0115]
将0.844g(1.43mmol)式(3)化合物和0.970g(1.43mmol)式(4)化合物溶解于20ml无水乙酸乙酯中，置于-20℃下搅拌分散，再通入氯化氢气体直至饱和状态，然后将温度升为4℃，搅拌反应72h。反应结束后，减压蒸馏，残余物用0.1％hcl的15ml酸性甲醇溶解，再加入678mg(15ml)氢氧化钾水溶液，在室温下搅拌反应3h，反应结束后，用2mol/l hcl调节ph值为2.6，减压蒸馏，残余物用0.1％hcl的水溶解，通过amberlite xad-7及c18高压柱分离纯化从而得到为红黑色固体的式(5)化合物，即矢车菊素-3,7-o-二葡萄糖苷0.203g，产率为22.0％。矢车菊素-3,7-o-二葡萄糖苷氢谱具体数据如下：1h nmr(400mhz,cd3od):δ8.94(s,1h),8.31(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),8.03(d,j＝2.3hz,1h),7.25(d,j＝1.9hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h),5.37(d,j＝7.7hz,1h),5.22(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),3.97(ddd,j＝22.5,12.1,2.3hz,2h),3.85
–
3.37(m,11h)。矢车菊素-3,7-o-二葡萄糖苷碳谱具体数据如下：
13
c nmr(100mhz,cd3od):δ167.39,165.65,158.42,156.81(d,j＝56.3hz),147.29(d,j＝79.1hz),135.17,129.57,121.05,118.21(d,j＝140.6hz),113.84,103.78(d,j＝55.6hz),101.77,95.96,79.87
–
76.80(m),74.70(d,j＝16.2hz),71.22(d,j＝22.3hz),62.51(d,j＝27.0hz).
[0116]
对比例1
[0117]
参考实施例1中的步骤，将化合物换成2,4,6-三羟基苯乙酮，进行后续反应，然而，原料为2,4,6-三羟基苯甲醛时并没有监测到有相应产物生成。
[0118]
对比例2
[0119]
参考实施例1中的步骤，将式(2)化合物在被mom或苄基保护邻、对位酚羟基后，尝试直接偶联吡喃葡萄糖基溴或葡萄糖三氯酰亚胺酯，没有产生预期的产物。
[0120]
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

技术特征：
1.一种双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，包括：(1)将2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂进行反应，得到式a所示的化合物；式a中，r1为羟基保护基；(2)在催化剂的存在条件下，将式a所示的化合物和糖基卤化物进行反应，得到式b所示的化合物；式b中，r1为羟基保护基；pg1羟基保护基；(3)将式b所示的化合物与式c所示的化合物反应，得到双糖取代花色苷；式c中，r2为h、och3或opg，r3为h、och3或opg，r4为h、och3或opg，pg为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种，pg’为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种。2.根据权利要求1所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述式a所示的化合物的制备方法，包括：(a)将2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂反应，得到式a-1所示的化合物；
式a-1中，r
11
为羟基保护基；(b)将式a-1所示的化合物与保护基试剂反应，得到式a-2所示的化合物；式a-2中，r
11
为羟基保护基；r
12
为羟基保护基；(c)将式a-2所示的化合物与脱保护基试剂反应，得到式a-3所示的化合物；式a-3中，r
12
羟基保护基；(d)将式a-3所示的化合物与保护基试剂反应，得到式a-4所示的化合物；式a-4中，r1为羟基保护基；r
11
为羟基保护基；(e)将式a-4所示的化合物与脱保护基试剂反应，得到式a所示的化合物。3.根据权利要求1所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述式a所示的化合物和糖基卤化物的摩尔比为1:(1～2)；反应的温度为0～25℃，时间为40～60min；所述式b所示的化合物与式c所示的化合物的摩尔比为1:(1～2)；反应的温度为-20～10℃，时间为60～80h。4.根据权利要求1所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述催化剂为重金属氧化物、重金属盐或路易斯酸。5.根据权利要求4所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述糖基卤化物为卤代葡萄糖、卤代双糖、卤代多糖中的一种或多种；所述重金属氧化物为氧化银；所述重金属盐为碳酸银、硝酸银、高氯酸银、碘化汞、氯化汞、溴化汞、氰化汞中的一种或多种。
6.一种双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，包括：
①
将2,4,6-三羟基苯甲醛与苯甲酰氯进行反应，得到式d所示化合物；式d中，r5为苯甲酰基；
②
在催化剂的存在条件下，将式d所示化合物和糖基卤化物进行反应，得到式e所示的化合物；式e中，r5为苯甲酰基；pg2为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种；
③
将式d所示的化合物与式c所示的化合物反应，得到双糖取代花色苷；式c中，r2为h、och3或opg，r3为h、och3或opg，r4为h、och3或opg，pg为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种，pg’为苯甲酰基、酰基、对硝基苯甲酸酯、烯丙基、醚基、苄基中的一种。7.根据权利要求6所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述2,4,6-三羟基苯甲醛与苯甲酰氯的摩尔比为(2～4):1；反应的温度为-10～5℃，时间为40～60min。8.根据权利要求6所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述式d所示化合物和糖基卤化物的摩尔比为1:(1～2)；反应的温度为0～25℃，时间为40～60min；所述式d所示的化合物与式c所示的化合物的摩尔比为1:(1～2)；反应的温度为-20～10℃，时间为60～80h。9.根据权利要求6所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述催化剂为重金属氧化物、重金属盐或路易斯酸。
10.根据权利要求9所述的双糖取代花色苷的制备方法，其特征在于，所述糖基卤化物为卤代葡萄糖、卤代双糖、卤代多糖中的一种或多种；所述重金属氧化物为氧化银；所述重金属盐为碳酸银、硝酸银、高氯酸银、碘化汞、氯化汞、溴化汞、氰化汞中的一种或多种。

技术总结
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种双糖取代花色苷的制备方法。本发明的双糖取代花色苷的制备方法，包括：将2,4,6-三羟基苯甲醛与保护基试剂进行反应，得到式a所示的化合物；在催化剂的存在条件下，将式a所示的化合物和糖基卤化物进行反应，得到式b所示的化合物；将式b所示的化合物与式c所示的化合物反应，得到双糖取代花色苷。与现有技术相比，该方法步骤简单，可作性强，可以实现双糖取代花色苷的大规模工业化生产。苷的大规模工业化生产。


技术研发人员：白卫滨 胡俊 孙建霞 李粤
受保护的技术使用者：暨南大学
技术研发日：2022.12.01
技术公布日：2023/8/14